不典型骨髓增生异常综合征的诊断
作者：余润泉
单位：余润泉(第二军医大学附属长征医院 上海 200030)
关键词：
内科急危重症杂志000118
骨髓增生异常综合征(MDS)是一种造血干细胞克隆增殖性疾病， 当其尚未向白血病转化前， 基本病理特点是无效造血。 造血组织处于高增殖、 高凋亡状态， 反映在细胞形态学上的变化是提示DNA复制紊乱的病态造血。 众所周知， 典型的MDS表现为不明原因的外周血细胞减少， 骨髓有核细胞增生正常或增加， 有二系或三系血细胞的病态造血， 但临床上常可遇见一些轮廓模糊的不典型病例(不典型MDS可为MDS的某种亚型， 也可能是MDS在发展过程中的一个特定阶段)。 此类不典型MDS虽然表现可以多种多样， 但万变不离其宗， 它必然仍为一种克隆增殖性疾病， 而无效造血仍为其主要特点。
, 百拇医药
常见的不典型表现有以下几种：
低增生性MDS
若MDS患者骨髓造血组织容积明显减少(60岁以下<30%， 60岁以上<20%)， 称为低增生性MDS， 又称低细胞性MDS。 其发生率占MDS的8%～19%， Tuzuner等(1995)报道可达28%及38%。 低增生性MDS可发生于MDS的任何亚型， 但诊断困难的是MDS难治性贫血(RA)亚型， 其他各亚型由于分别有环形铁粒幼细胞、 原始细胞、 单核细胞的显著增多， 特征比较明确。 低增生性MDS-RA由于骨髓有核细胞数量高度减少， 病态造血的形态变化在骨髓涂片上有时不易充分显露， 而再生障碍性贫血(AA)患者也可有轻微的病态造血， 故二者常不易区分。 至于低增生性阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)症虽然也可发生混淆， 但由于PNH的检查手段较多(如血浆血红蛋白浓度、 血清结合珠蛋白含量、 骨髓小粒内可染铁含量、 糖水试验、 酸溶血试验、 蛇毒溶血试验、 红细胞乙酰胆碱酯酶、 尿液细胞内含铁血黄素等)， 特别是近年来利用单克隆抗体检测红细胞、 淋巴细胞、 粒细胞上CD55， CD59抗原的表达， PNH的诊断应该困难不大。
, 百拇医药
以下各点将有助于低增生性MDS-RA与AA的鉴别：
血像、 骨髓像 AA的病态造血程度较轻， 且多限于红系。 如骨髓中三系均有明显的病态造血或病态造血的细胞占该系的20%， 或能查见粒细胞假性Pelger-Huct畸形、 环形核的粒细胞、 幼粒细胞颗粒极度减少或缺如、 微巨核细胞等， 则支持MDS而不支持AA。 再者， 仔细观察外周血像十分有意义(Elghelary等, 1996)。 如能发现外周血中有>15 μ直径的巨大(卵园)红细胞或幼红细胞、 幼粒细胞或巨大血小板， 支持MDS而不符合AA。
骨髓活检 应注意观察以下几点：
1. 巨核细胞的数量、 分布及形态： 如巨核细胞数量增多， 特别是有巨核细胞成簇分布或有形态明显畸变者， 提示MDS而不支持AA。
2. 幼稚前体细胞异常定位(ALIP)： 有真性ALIP者， 特别是每份标本能找到三个真性ALIP者， 不仅可肯定MDS， 而且表明已为MDS-RAEB或即将发展为MDS-RAEB； 如结合单抗(QBEND10)显示CD34+细胞明显增多或有成簇现象， 其意义同ALIP， 但更为敏感。 正常人CD34+细胞平均值： 0.2个/HP(Horny等, 1995)。
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3. 骨髓支架组织： 如有骨髓支架紊乱， 支持MDS， 慢性AA无骨髓支架紊乱。
4. 网硬蛋白： 骨髓有网硬蛋白增生者提示MDS， 不支持AA。
细胞遗传学检查 是检测克隆性增殖的重要手段， 但阳性率一般仅30%～50%(如利用荧光原位杂交， 阳性率可达70%～80%)。 凡出现克隆性染色体变化者， 应视为MDS。 MDS常见的染色体变化为+8， -7， 7q-， -5， 5q-， 11q-， 17q-， 20q-， -Y等， 或出现复合异常。 但对6号染色体三体目前尚有不同看法， 有作者认为克隆性6号三体仅为构成骨髓低增生的基础， 6号三体患者的临床病理表现更象AA而不符合MDS(Moormeier等, 1991， Varma等, 1995)。
国内有作者强调姐妹染色单体分染延迟是支持MDS的有效依据， 但该项检查是一种细胞生物学指标， 而非细胞遗传学指标。
, http://www.100md.com
造血祖细胞集落培养 MDS患者集落形成减少， 集簇相对增多， 集落与集簇的比例明显减低； AA患者的集落、 集簇形成均减少， 比例无异常。
核磁共振显象 脂肪组织在T1加权时为明亮的高信号， 在T2加权时为暗淡的低信号而在STIR(short time-inversion recovery)序列时信号消失。 如T1加权时在高信号的背景中存在斑点或结节状不均匀影象， 而在STIR序列时不消失， 提示有集簇的细胞成分存在， 应考虑为MDS(Moulopoulos等, 1997)， 但必须结合输血史及治疗情况以排除AA反复大量输血后含铁血黄素沉着及AA有效治疗后正常造血组织的再生(Negendank等, 1991)。
细胞凋亡指标 MDS在转化为白血病前骨髓是一种高增殖、 高凋亡状态， 若以原位末端标记(ISEL)进行检测， 凋亡指数必然明显增高(正常≤10%)， AA患者的细胞凋亡指数虽然也可增高， 但若结合细胞增殖指标[如增殖细胞核抗原(PCNA)、 Ki-67抗原的表达]， 则二者泾渭分明， MDS为高增殖、 高凋亡指标， 而AA为低增殖、 正常或高凋亡指标。
, 百拇医药
分子生物学检测 若能检出原癌基因或抑癌基因突变者， 为MDS的有力佐证， 但目前阳性检出率很低， N-ras为10%～15%， fmc(M-CSF受体)≤5%， P53为5%～10%， 通过X-关连DNA多态性分析或降钙素A基因5′端DNA甲基化分析能证明有克隆性增殖者也为MDS的可靠依据， 而后者的阳性检出率远较原癌基因突变为高(Anttila等， 1995)。
纤维增生型MDS
34%～50%的MDS患者骨髓伴有轻至中度纤维组织增生， 少数病例网硬蛋白可显著增生而称为纤维增生型MDS(MDS-MF)。 此型可发生于任何MDS亚型， 但以RAEB、 CMML及治疗相关性MDS居多。 与原发性骨髓纤维化的区别在于前者有明显的病态造血， 异型红细胞症不明显， 无显著脾肿大(Koeffler, 1996)。 但临床上确有极个别病例既有明显的病态造血表现， 又同时有泪滴状红细胞及显著脾肿大。 此类病例可能为MDS及骨髓增生性疾病(MPD)的叠加， 故称之为MDS-MF综合征。
, 百拇医药
混合性MDS-MPD综合征
MDS与MPD均属造血干细胞克隆增殖性疾病， 但前者以病态造血及无效造血为特征， 后者则为增殖失控的有效造血。 临床上少数病例可表现为两者的重叠， 称为混合性MDS-MPD综合征或中间型MDS-MPD， 在一组616例MDS中， 有22例属MDS-MPD综合征， 约占3.6%， 可见于MDS的所有亚型(Neuwirtora, 1997)。 此类病例多有不同程度的贫血， 除具备明显的病态造血外， 同时兼有血小板或白细胞明显增高(及外周血出现幼粒细胞)， 个别有成熟红细胞增多， 骨髓内环形铁粒幼细胞和网硬蛋白纤维增生十分常见， 可有肝脾肿大。 细胞遗传学所见与MDS相同， 部分有克隆性20q-(占13.6%)， 无t(9∶22)及bcr/abl融合基因。 患者的造血祖细胞培养除集落减少、 集簇相对增多及落簇比例失调外， 在不加条件培养液及刺激因子的对照培养中可看少量自主性集落、 集簇生长(Del-Canizo等, 1998)。
, 百拇医药 但应注意不少MPD患者在从慢性期转为急性期的过程中可出现不同程度的病态造血表现。
纯红再障型MDS
在MDS发展的某一阶段， 个别病例可酷似纯红细胞性再生障碍， 称为纯红再障型MDS。 但此时若详细观察其血像、 骨髓像大多仍可发现支持MDS的蛛丝马迹， 随病情进展， 病态造血将逐渐明显。 若能结合骨髓活检、 细胞遗传学检查及造血祖细胞增养， 不难与真正的纯红再障区别。
单一系列血细胞减少的MDS
如难治性粒细胞减少、 难治性血小板减少。 FAB协作组已明确将其归入MDS-RA， 其诊断要点同RA， 甚至有作者提议将RA的A(anemia)改为cytopenia(细胞减少)。
至于个别伴有嗜碱性粒细胞、 肥大细胞、 嗜酸性粒细胞增多的MDS， 其诊断要点及预后也与一般的MDS相同。
, 百拇医药
个别MDS患者的外周血网织红细胞显著增多， 加上骨髓的红系增生， 易与溶血性贫血混淆， 此类患者的网织红细胞增多， 经研究证明为成熟延缓所造成(Carulli等, 1998)。 诊断可根据骨髓二或三系病态造血而叶酸、 维生素B12治疗不能纠正， 多种溶血试验阴性。 若能证明其造血为克隆性增殖， 则诊断更为可靠。
伴有小血管炎的MDS
见于少数MDS患者的病程中， 临床上可伴有过敏性紫癜、 炎症性关节炎、 多发性肌炎、 皮肌炎、 白塞病、 韦格纳肉芽肿病、 红斑狼疮、 复发性多软骨炎等表现， 机制可能有二， 一种可能是MDS累及淋巴细胞并发自身免疫反应； 另一种可能是旁癌综合征， 此类患者应有MDS的基本特点， 但后者有关自身免疫的血清学指标为阴性。
红系极度增生的MDS
MDS患者当红系极度增生时与M6的鉴别常很困难。 因骨髓中赖以区分二者的非红系细胞愈来愈少， 如红系占80%， 余下的20%中有5%为原始细胞则原始细胞为25%， 按标准为MDS， 若>6%即成>30%而为M6。 在这种情况下唯有多计数一些非红系有核细胞以求正确。 其次可于短期内重复穿刺或作骨髓活检以助诊断。
无病态造血的MDS
个别MDS患者仅有血细胞减少而无病态造血的形态学变化， 此类无病态造血的MDS(non-dysplasia MDS)的诊断唯有： ① 继续随访； ② 能设法证明其造血为克隆性。
(1999-11-26收稿), 百拇医药
单位：余润泉(第二军医大学附属长征医院 上海 200030)
关键词：
内科急危重症杂志000118
骨髓增生异常综合征(MDS)是一种造血干细胞克隆增殖性疾病， 当其尚未向白血病转化前， 基本病理特点是无效造血。 造血组织处于高增殖、 高凋亡状态， 反映在细胞形态学上的变化是提示DNA复制紊乱的病态造血。 众所周知， 典型的MDS表现为不明原因的外周血细胞减少， 骨髓有核细胞增生正常或增加， 有二系或三系血细胞的病态造血， 但临床上常可遇见一些轮廓模糊的不典型病例(不典型MDS可为MDS的某种亚型， 也可能是MDS在发展过程中的一个特定阶段)。 此类不典型MDS虽然表现可以多种多样， 但万变不离其宗， 它必然仍为一种克隆增殖性疾病， 而无效造血仍为其主要特点。
, 百拇医药
常见的不典型表现有以下几种：
低增生性MDS
若MDS患者骨髓造血组织容积明显减少(60岁以下<30%， 60岁以上<20%)， 称为低增生性MDS， 又称低细胞性MDS。 其发生率占MDS的8%～19%， Tuzuner等(1995)报道可达28%及38%。 低增生性MDS可发生于MDS的任何亚型， 但诊断困难的是MDS难治性贫血(RA)亚型， 其他各亚型由于分别有环形铁粒幼细胞、 原始细胞、 单核细胞的显著增多， 特征比较明确。 低增生性MDS-RA由于骨髓有核细胞数量高度减少， 病态造血的形态变化在骨髓涂片上有时不易充分显露， 而再生障碍性贫血(AA)患者也可有轻微的病态造血， 故二者常不易区分。 至于低增生性阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)症虽然也可发生混淆， 但由于PNH的检查手段较多(如血浆血红蛋白浓度、 血清结合珠蛋白含量、 骨髓小粒内可染铁含量、 糖水试验、 酸溶血试验、 蛇毒溶血试验、 红细胞乙酰胆碱酯酶、 尿液细胞内含铁血黄素等)， 特别是近年来利用单克隆抗体检测红细胞、 淋巴细胞、 粒细胞上CD55， CD59抗原的表达， PNH的诊断应该困难不大。
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以下各点将有助于低增生性MDS-RA与AA的鉴别：
血像、 骨髓像 AA的病态造血程度较轻， 且多限于红系。 如骨髓中三系均有明显的病态造血或病态造血的细胞占该系的20%， 或能查见粒细胞假性Pelger-Huct畸形、 环形核的粒细胞、 幼粒细胞颗粒极度减少或缺如、 微巨核细胞等， 则支持MDS而不支持AA。 再者， 仔细观察外周血像十分有意义(Elghelary等, 1996)。 如能发现外周血中有>15 μ直径的巨大(卵园)红细胞或幼红细胞、 幼粒细胞或巨大血小板， 支持MDS而不符合AA。
骨髓活检 应注意观察以下几点：
1. 巨核细胞的数量、 分布及形态： 如巨核细胞数量增多， 特别是有巨核细胞成簇分布或有形态明显畸变者， 提示MDS而不支持AA。
2. 幼稚前体细胞异常定位(ALIP)： 有真性ALIP者， 特别是每份标本能找到三个真性ALIP者， 不仅可肯定MDS， 而且表明已为MDS-RAEB或即将发展为MDS-RAEB； 如结合单抗(QBEND10)显示CD34+细胞明显增多或有成簇现象， 其意义同ALIP， 但更为敏感。 正常人CD34+细胞平均值： 0.2个/HP(Horny等, 1995)。
, 百拇医药
3. 骨髓支架组织： 如有骨髓支架紊乱， 支持MDS， 慢性AA无骨髓支架紊乱。
4. 网硬蛋白： 骨髓有网硬蛋白增生者提示MDS， 不支持AA。
细胞遗传学检查 是检测克隆性增殖的重要手段， 但阳性率一般仅30%～50%(如利用荧光原位杂交， 阳性率可达70%～80%)。 凡出现克隆性染色体变化者， 应视为MDS。 MDS常见的染色体变化为+8， -7， 7q-， -5， 5q-， 11q-， 17q-， 20q-， -Y等， 或出现复合异常。 但对6号染色体三体目前尚有不同看法， 有作者认为克隆性6号三体仅为构成骨髓低增生的基础， 6号三体患者的临床病理表现更象AA而不符合MDS(Moormeier等, 1991， Varma等, 1995)。
国内有作者强调姐妹染色单体分染延迟是支持MDS的有效依据， 但该项检查是一种细胞生物学指标， 而非细胞遗传学指标。
, http://www.100md.com
造血祖细胞集落培养 MDS患者集落形成减少， 集簇相对增多， 集落与集簇的比例明显减低； AA患者的集落、 集簇形成均减少， 比例无异常。
核磁共振显象 脂肪组织在T1加权时为明亮的高信号， 在T2加权时为暗淡的低信号而在STIR(short time-inversion recovery)序列时信号消失。 如T1加权时在高信号的背景中存在斑点或结节状不均匀影象， 而在STIR序列时不消失， 提示有集簇的细胞成分存在， 应考虑为MDS(Moulopoulos等, 1997)， 但必须结合输血史及治疗情况以排除AA反复大量输血后含铁血黄素沉着及AA有效治疗后正常造血组织的再生(Negendank等, 1991)。
细胞凋亡指标 MDS在转化为白血病前骨髓是一种高增殖、 高凋亡状态， 若以原位末端标记(ISEL)进行检测， 凋亡指数必然明显增高(正常≤10%)， AA患者的细胞凋亡指数虽然也可增高， 但若结合细胞增殖指标[如增殖细胞核抗原(PCNA)、 Ki-67抗原的表达]， 则二者泾渭分明， MDS为高增殖、 高凋亡指标， 而AA为低增殖、 正常或高凋亡指标。
, 百拇医药
分子生物学检测 若能检出原癌基因或抑癌基因突变者， 为MDS的有力佐证， 但目前阳性检出率很低， N-ras为10%～15%， fmc(M-CSF受体)≤5%， P53为5%～10%， 通过X-关连DNA多态性分析或降钙素A基因5′端DNA甲基化分析能证明有克隆性增殖者也为MDS的可靠依据， 而后者的阳性检出率远较原癌基因突变为高(Anttila等， 1995)。
纤维增生型MDS
34%～50%的MDS患者骨髓伴有轻至中度纤维组织增生， 少数病例网硬蛋白可显著增生而称为纤维增生型MDS(MDS-MF)。 此型可发生于任何MDS亚型， 但以RAEB、 CMML及治疗相关性MDS居多。 与原发性骨髓纤维化的区别在于前者有明显的病态造血， 异型红细胞症不明显， 无显著脾肿大(Koeffler, 1996)。 但临床上确有极个别病例既有明显的病态造血表现， 又同时有泪滴状红细胞及显著脾肿大。 此类病例可能为MDS及骨髓增生性疾病(MPD)的叠加， 故称之为MDS-MF综合征。
, 百拇医药
混合性MDS-MPD综合征
MDS与MPD均属造血干细胞克隆增殖性疾病， 但前者以病态造血及无效造血为特征， 后者则为增殖失控的有效造血。 临床上少数病例可表现为两者的重叠， 称为混合性MDS-MPD综合征或中间型MDS-MPD， 在一组616例MDS中， 有22例属MDS-MPD综合征， 约占3.6%， 可见于MDS的所有亚型(Neuwirtora, 1997)。 此类病例多有不同程度的贫血， 除具备明显的病态造血外， 同时兼有血小板或白细胞明显增高(及外周血出现幼粒细胞)， 个别有成熟红细胞增多， 骨髓内环形铁粒幼细胞和网硬蛋白纤维增生十分常见， 可有肝脾肿大。 细胞遗传学所见与MDS相同， 部分有克隆性20q-(占13.6%)， 无t(9∶22)及bcr/abl融合基因。 患者的造血祖细胞培养除集落减少、 集簇相对增多及落簇比例失调外， 在不加条件培养液及刺激因子的对照培养中可看少量自主性集落、 集簇生长(Del-Canizo等, 1998)。
, 百拇医药 但应注意不少MPD患者在从慢性期转为急性期的过程中可出现不同程度的病态造血表现。
纯红再障型MDS
在MDS发展的某一阶段， 个别病例可酷似纯红细胞性再生障碍， 称为纯红再障型MDS。 但此时若详细观察其血像、 骨髓像大多仍可发现支持MDS的蛛丝马迹， 随病情进展， 病态造血将逐渐明显。 若能结合骨髓活检、 细胞遗传学检查及造血祖细胞增养， 不难与真正的纯红再障区别。
单一系列血细胞减少的MDS
如难治性粒细胞减少、 难治性血小板减少。 FAB协作组已明确将其归入MDS-RA， 其诊断要点同RA， 甚至有作者提议将RA的A(anemia)改为cytopenia(细胞减少)。
至于个别伴有嗜碱性粒细胞、 肥大细胞、 嗜酸性粒细胞增多的MDS， 其诊断要点及预后也与一般的MDS相同。
, 百拇医药
个别MDS患者的外周血网织红细胞显著增多， 加上骨髓的红系增生， 易与溶血性贫血混淆， 此类患者的网织红细胞增多， 经研究证明为成熟延缓所造成(Carulli等, 1998)。 诊断可根据骨髓二或三系病态造血而叶酸、 维生素B12治疗不能纠正， 多种溶血试验阴性。 若能证明其造血为克隆性增殖， 则诊断更为可靠。
伴有小血管炎的MDS
见于少数MDS患者的病程中， 临床上可伴有过敏性紫癜、 炎症性关节炎、 多发性肌炎、 皮肌炎、 白塞病、 韦格纳肉芽肿病、 红斑狼疮、 复发性多软骨炎等表现， 机制可能有二， 一种可能是MDS累及淋巴细胞并发自身免疫反应； 另一种可能是旁癌综合征， 此类患者应有MDS的基本特点， 但后者有关自身免疫的血清学指标为阴性。
红系极度增生的MDS
MDS患者当红系极度增生时与M6的鉴别常很困难。 因骨髓中赖以区分二者的非红系细胞愈来愈少， 如红系占80%， 余下的20%中有5%为原始细胞则原始细胞为25%， 按标准为MDS， 若>6%即成>30%而为M6。 在这种情况下唯有多计数一些非红系有核细胞以求正确。 其次可于短期内重复穿刺或作骨髓活检以助诊断。
无病态造血的MDS
个别MDS患者仅有血细胞减少而无病态造血的形态学变化， 此类无病态造血的MDS(non-dysplasia MDS)的诊断唯有： ① 继续随访； ② 能设法证明其造血为克隆性。
(1999-11-26收稿), 百拇医药