氨茶碱的毒性作用：一个尚未引起重视的医疗过失死因
作者：张益鹄 张黎 何军
单位：张益鹄(同济医科大学法医学系，武汉430030)；张黎(中国人民解放军总后勤部武汉军工医院病理科，430030)；何军(中国人民解放军总后勤部武汉军工医院病理科，430030)
关键词：医疗纠纷；氨茶碱；药物中毒
法律与医学杂志000206 【中图分类号】D919.4；R595.4
【文献标识码】A
【文章编号】1007-9297(2000)02-0064-02
氨茶碱的毒性反应，严重者可致患者迅速死亡，而常引起医疗纠纷。尸体解剖鉴定时如缺乏对氨茶碱毒性反应的认识，容易将其鉴定为自然疾病引起的猝死，从而忽视医疗处置过失的责任。为了引起同道的重视，现将我们鉴定的案例报告如下，并结 合有关文献简要讨论，供大家参考。
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案例报告
例1.某男，1岁4个月。某女，4个月。均因痉挛性支气管炎在当地农村卫生所 治疗。医生各处以氨茶碱一支注射。而药房误将一支2ml含氨茶碱0.5g(25%)的注射液当作0. 5%发出。男孩静脉推注10ml氨茶碱+40ml 25% GS后，3～4min即出现颜面潮红、烦燥、出汗等 中毒症状，未引起注意。在注射到25min时突然死亡。女孩肌注2ml 25%氨茶碱后，于次日上午也中毒死亡。
例2.某男，30岁，农民。反复哮喘发作病史20多年，感冒时易发作，平时参加重体力劳动如常人。某日因喘气、呼吸困难、头昏3天而自己走到一个体诊所求医。据病历载，当时呈重病容、面色青紫、呼吸困难，查体37℃、P120/分、律齐、Bp110/70mmHg。听诊双肺哮 喘音，呼吸音弱，诊断为肺气肿、哮喘和慢性支气管炎。青霉素皮试阴性后，即静脉推注5% GS 20ml+0.25g氨茶碱2ml。接着静脉输抗菌素约8min，突感心里不适，口唇青紫加重，双手发抖，医生当即静脉推注副肾抢救无效，患者口吐白沫死亡。静脉注射前患者曾喷肾上腺素溶液数次无效。家属对医生处治有疑问而申请尸检。尸检病理诊断：1.支气管哮喘、肺 气肿、慢性支气管炎并两侧胸膜广泛粘连闭塞，肺内小支气管壁和腔内粘液分泌物中多嗜酸性白细胞；2.心脏轻度肥大，重330g，心室壁显著增厚，左1.5cm、右0.9cm；3.肝、脾、 肾、胰、胃肠、甲状腺等淤血。
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例3.某男，53岁，农民。哮喘病史20年。某日上午因哮喘急性发作，在本村卫生室肌注二针"解痉剂"(氨茶碱)，浓度及剂量不详，在注射第二针时突然呼吸困难，经注射呼吸三联针抢救无效，迅速死亡。家属怀疑用药有误，申请尸检。尸检病理诊断：1.两肺气肿，肺 内小支气管壁内较多嗜酸性白细胞浸润；2.脾淤血性肿大，重350g；3.肝淤血、水肿、肝细 胞点状坏死；4.心、肾、肾上腺淤血等。
例4.某男，23岁，工人。哮喘病史20年。某日晚以哮喘发作1天在某市立医院就诊，据病历载：一般情况可，生命体征稳定。听诊两肺布满干罗音，诊断支气管哮喘，即给以0.25g氨茶碱、地塞米松10mg+50%GS 40ml静脉推注。其间曾咽喷"哮喘灵"数次，静注约8～9min尚未注完时，患者突然喘气加重，全身紫绀，很快神志不清，口吐白沫。Bp 60/40mmHg、P 30/分、呼吸浅表，给以呼吸兴奋剂等抢救无效死亡。家属为查明死因而申请尸检。尸检病理诊断：1.双肺气肿、肺内小支气管痉挛、管壁及管腔粘液性分泌物内多嗜酸性白细胞、 两侧胸膜轻度粘连；2.左心室前壁外膜密集点状出血、心肌间质淤血；3.脑淤血、水肿；4 .肝、脾、肾、肾上腺、胃肠淤血；5.胰死后自溶。剩余的25ml静注液经市药检所化验，氨茶 碱、葡萄糖及地塞米松磷酸钠定性阳性。
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讨论
氨茶碱(Aminophyline)是茶碱与已二胺的复合盐，具有解痉、止喘、强心、利尿及兴奋中枢的药理作用，自1936年开始运用于临床以来，迄今仍是临床治疗支气管哮喘急性发作的常用首先药物[1]。由于其治疗作用血浓度范围窄，10～20g/ml为合适治疗浓度，超过20g/ml时则中毒反应逐渐增多，而且对氨茶碱作用的个体差异也较大[2]，因此因氨茶碱不良反应致死的病例国内外已有较多报告[3-6]，但法医学文献上尚未见专题报道。
氨茶碱毒性反应致死一般有三种情况：
1.药物过量中毒：多见于小儿，如误服或用药过量。本文例1二名小儿所用剂量因浓度过高，分别为治疗量的50倍和20倍。氨茶碱中毒致死剂量尚不明确，而且个体差异亦大。Soiffe r分析33例5个月～6岁的中毒儿童，直肠内给药10～40mg/kg，口服83～90mg/kg，静注6～7mg/kg，肌注17～28mg/kg可致中毒，甚至死亡[3]。
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2.治疗量所致中毒：多见于成人，绝大多数为静脉注射时发生。可发生在注射过程中，或 注射后2～5min，少数也可在注射后10min发生。突然发生高度呼吸困难或呼吸心跳骤停、痉挛或休克死亡。本文例2、3、4所用氨茶碱均为治疗量，例2中毒发生在静脉注射后2分钟左右，例4发生在注射过程中。少数中毒反应也可发生在肌注时，如例3。
3.过敏反应：多为皮肤湿疹、红斑样药疹、荨麻疹或伴哮喘，严重者也可因过敏性休克而 死亡。但单纯因过敏反应而死亡者罕见。本文除例1为药物过量外，例2、3、4均有20余年哮喘反复发作病史，多次用过氨茶碱，显然不好用过敏性休克解释死因。
关于静脉注射治疗剂量(一般0.25g)的氨茶碱为何能引起重度中毒反应甚至死亡的机制和原因尚不清楚。一般认为静注速度过快是主要原因。如此可使氨茶碱在心脏和其它重要器官内局部浓度过高，而引起心律失常、心室纤颤、呼吸抑制等而致死。动物实验证实，在静注同样浓度氨茶碱条件下，注射速度愈快，实验小鼠的死亡率愈高[7]。因此美国药典规定氨茶碱仅供静脉点滴。中国药典1995年版也规定静脉注射时先加50%GS 20～40ml稀释到30～50ml，注射时间要在15～20min以上，例2和例4静注时间均在8min左右，也说明静注过快是引起治疗量重度中毒和死亡的主要原因。有人认为药物浓度也是一个因素，因此提出注射时要充分稀释。例4用40ml GS稀释仍发生死亡，看来浓度较高不是导致中毒反应死亡的主要原因。
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严格掌握静注的适应症也是预防中毒反应的要点之一。心脏器质性疾病(冠心病、肺心病等)、严重呕吐、缺氧、甲亢、低血压、血容量不足等患者都被认为应忌用氨茶碱静注。例2心脏虽然仅轻度肥大、重量增加，但心室壁显著增厚，右心室壁达0.9cm，说明其已有肺心病的改变；例2和例4肺气肿并两肺与胸壁粘连，例2两侧胸膜腔完全闭塞；加上肺内小支气管痉挛或/和粘液分泌物增多，其缺氧状态肯定明显。这些心、肺疾病使对氨茶碱的敏感性增 高，对毒性反应的耐受性减低。分析该2例心肺疾病促进了死亡的发生。
文献介绍，氨茶碱不能与麻黄碱、肾上腺素、咖啡因、可拉明等同时使用，因为它们之间有协同作用，可加重氨茶碱的毒性。例2和例4在静注氨茶碱前分别喷用过数次肾上腺素溶液和"哮喘灵"(肾上腺素)喷剂，也可能此是该二例静注氨茶碱迅速死亡的原因之一。
因氨茶碱毒性作用的死者，其死亡急骤，故尸检时除其原有的疾病(如肺气肿、哮喘、肺心病、慢性支气管炎等)外，仅能检见急性死亡的一般征象，各器官普遍淤血。即使如此，也不能轻视系统尸检的意义。通过尸检有利于排除或与其它可能引起猝死的器官病变相鉴别。心血氨茶碱浓度的定量检测，也有助于判断是否确系氨茶碱中毒的鉴定，但要注意个体差异性。静注导致氨茶碱严重毒性反应而死亡，从而引起医疗纠纷并非少见，其发生往往与医生缺乏这方面的医学知识和经验有关，属于医疗过程中能够预料和可以避免的并发症，虽然其发生也许存在某些过敏或类过敏反应的因素，但其本质是医疗过失或医疗事故，而真正氨茶碱过敏反应性休克死亡是罕见的。以往我们由于对此缺乏认识，也曾错误将其鉴定为疾病死亡。据我们所知，大多数法医病理工作者还没有清楚认识静注氨茶碱的严重危害为医疗过失的一种死因。请同行提高对其危害的认识，减少鉴定失误。
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参考文献
[1]温显杭.氨茶碱的严重不良反应及防治(附一例报告).医院药学杂 志，1982，2(5)：19
[2]冯友根.氨茶碱的不良反应及其防治.临床药学，1987，7(6)：247
[3]吴炳楷.小儿氨茶碱中毒15例临床综合分析.广东医学，1981，5：28
[4]姚庆镛.氨茶碱过量中毒病例报告.中华儿科杂志，1958，9(3)：298
[5]蒋子京.静注氨茶碱致猝死1例报告.中国乡村医生杂志，1988，(11)：23
[6]邹玲，李淑兰.静脉注射氨茶碱致呼吸骤停二例.中华护理杂志，1989，(11) ：680
[7]岑士平.小鼠静脉注射氨茶碱速度与死亡率的关系.现代应用药学，1993，10 (1)：57
[8]中华人民共和国卫生部药典委员会.中华人民共和国药典二部.北京：人民卫 生出版社，1995：476～477
收稿：2000-03-12, 百拇医药
单位：张益鹄(同济医科大学法医学系，武汉430030)；张黎(中国人民解放军总后勤部武汉军工医院病理科，430030)；何军(中国人民解放军总后勤部武汉军工医院病理科，430030)
关键词：医疗纠纷；氨茶碱；药物中毒
法律与医学杂志000206 【中图分类号】D919.4；R595.4
【文献标识码】A
【文章编号】1007-9297(2000)02-0064-02
氨茶碱的毒性反应，严重者可致患者迅速死亡，而常引起医疗纠纷。尸体解剖鉴定时如缺乏对氨茶碱毒性反应的认识，容易将其鉴定为自然疾病引起的猝死，从而忽视医疗处置过失的责任。为了引起同道的重视，现将我们鉴定的案例报告如下，并结 合有关文献简要讨论，供大家参考。
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案例报告
例1.某男，1岁4个月。某女，4个月。均因痉挛性支气管炎在当地农村卫生所 治疗。医生各处以氨茶碱一支注射。而药房误将一支2ml含氨茶碱0.5g(25%)的注射液当作0. 5%发出。男孩静脉推注10ml氨茶碱+40ml 25% GS后，3～4min即出现颜面潮红、烦燥、出汗等 中毒症状，未引起注意。在注射到25min时突然死亡。女孩肌注2ml 25%氨茶碱后，于次日上午也中毒死亡。
例2.某男，30岁，农民。反复哮喘发作病史20多年，感冒时易发作，平时参加重体力劳动如常人。某日因喘气、呼吸困难、头昏3天而自己走到一个体诊所求医。据病历载，当时呈重病容、面色青紫、呼吸困难，查体37℃、P120/分、律齐、Bp110/70mmHg。听诊双肺哮 喘音，呼吸音弱，诊断为肺气肿、哮喘和慢性支气管炎。青霉素皮试阴性后，即静脉推注5% GS 20ml+0.25g氨茶碱2ml。接着静脉输抗菌素约8min，突感心里不适，口唇青紫加重，双手发抖，医生当即静脉推注副肾抢救无效，患者口吐白沫死亡。静脉注射前患者曾喷肾上腺素溶液数次无效。家属对医生处治有疑问而申请尸检。尸检病理诊断：1.支气管哮喘、肺 气肿、慢性支气管炎并两侧胸膜广泛粘连闭塞，肺内小支气管壁和腔内粘液分泌物中多嗜酸性白细胞；2.心脏轻度肥大，重330g，心室壁显著增厚，左1.5cm、右0.9cm；3.肝、脾、 肾、胰、胃肠、甲状腺等淤血。
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例3.某男，53岁，农民。哮喘病史20年。某日上午因哮喘急性发作，在本村卫生室肌注二针"解痉剂"(氨茶碱)，浓度及剂量不详，在注射第二针时突然呼吸困难，经注射呼吸三联针抢救无效，迅速死亡。家属怀疑用药有误，申请尸检。尸检病理诊断：1.两肺气肿，肺 内小支气管壁内较多嗜酸性白细胞浸润；2.脾淤血性肿大，重350g；3.肝淤血、水肿、肝细 胞点状坏死；4.心、肾、肾上腺淤血等。
例4.某男，23岁，工人。哮喘病史20年。某日晚以哮喘发作1天在某市立医院就诊，据病历载：一般情况可，生命体征稳定。听诊两肺布满干罗音，诊断支气管哮喘，即给以0.25g氨茶碱、地塞米松10mg+50%GS 40ml静脉推注。其间曾咽喷"哮喘灵"数次，静注约8～9min尚未注完时，患者突然喘气加重，全身紫绀，很快神志不清，口吐白沫。Bp 60/40mmHg、P 30/分、呼吸浅表，给以呼吸兴奋剂等抢救无效死亡。家属为查明死因而申请尸检。尸检病理诊断：1.双肺气肿、肺内小支气管痉挛、管壁及管腔粘液性分泌物内多嗜酸性白细胞、 两侧胸膜轻度粘连；2.左心室前壁外膜密集点状出血、心肌间质淤血；3.脑淤血、水肿；4 .肝、脾、肾、肾上腺、胃肠淤血；5.胰死后自溶。剩余的25ml静注液经市药检所化验，氨茶 碱、葡萄糖及地塞米松磷酸钠定性阳性。
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讨论
氨茶碱(Aminophyline)是茶碱与已二胺的复合盐，具有解痉、止喘、强心、利尿及兴奋中枢的药理作用，自1936年开始运用于临床以来，迄今仍是临床治疗支气管哮喘急性发作的常用首先药物[1]。由于其治疗作用血浓度范围窄，10～20g/ml为合适治疗浓度，超过20g/ml时则中毒反应逐渐增多，而且对氨茶碱作用的个体差异也较大[2]，因此因氨茶碱不良反应致死的病例国内外已有较多报告[3-6]，但法医学文献上尚未见专题报道。
氨茶碱毒性反应致死一般有三种情况：
1.药物过量中毒：多见于小儿，如误服或用药过量。本文例1二名小儿所用剂量因浓度过高，分别为治疗量的50倍和20倍。氨茶碱中毒致死剂量尚不明确，而且个体差异亦大。Soiffe r分析33例5个月～6岁的中毒儿童，直肠内给药10～40mg/kg，口服83～90mg/kg，静注6～7mg/kg，肌注17～28mg/kg可致中毒，甚至死亡[3]。
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2.治疗量所致中毒：多见于成人，绝大多数为静脉注射时发生。可发生在注射过程中，或 注射后2～5min，少数也可在注射后10min发生。突然发生高度呼吸困难或呼吸心跳骤停、痉挛或休克死亡。本文例2、3、4所用氨茶碱均为治疗量，例2中毒发生在静脉注射后2分钟左右，例4发生在注射过程中。少数中毒反应也可发生在肌注时，如例3。
3.过敏反应：多为皮肤湿疹、红斑样药疹、荨麻疹或伴哮喘，严重者也可因过敏性休克而 死亡。但单纯因过敏反应而死亡者罕见。本文除例1为药物过量外，例2、3、4均有20余年哮喘反复发作病史，多次用过氨茶碱，显然不好用过敏性休克解释死因。
关于静脉注射治疗剂量(一般0.25g)的氨茶碱为何能引起重度中毒反应甚至死亡的机制和原因尚不清楚。一般认为静注速度过快是主要原因。如此可使氨茶碱在心脏和其它重要器官内局部浓度过高，而引起心律失常、心室纤颤、呼吸抑制等而致死。动物实验证实，在静注同样浓度氨茶碱条件下，注射速度愈快，实验小鼠的死亡率愈高[7]。因此美国药典规定氨茶碱仅供静脉点滴。中国药典1995年版也规定静脉注射时先加50%GS 20～40ml稀释到30～50ml，注射时间要在15～20min以上，例2和例4静注时间均在8min左右，也说明静注过快是引起治疗量重度中毒和死亡的主要原因。有人认为药物浓度也是一个因素，因此提出注射时要充分稀释。例4用40ml GS稀释仍发生死亡，看来浓度较高不是导致中毒反应死亡的主要原因。
, http://www.100md.com
严格掌握静注的适应症也是预防中毒反应的要点之一。心脏器质性疾病(冠心病、肺心病等)、严重呕吐、缺氧、甲亢、低血压、血容量不足等患者都被认为应忌用氨茶碱静注。例2心脏虽然仅轻度肥大、重量增加，但心室壁显著增厚，右心室壁达0.9cm，说明其已有肺心病的改变；例2和例4肺气肿并两肺与胸壁粘连，例2两侧胸膜腔完全闭塞；加上肺内小支气管痉挛或/和粘液分泌物增多，其缺氧状态肯定明显。这些心、肺疾病使对氨茶碱的敏感性增 高，对毒性反应的耐受性减低。分析该2例心肺疾病促进了死亡的发生。
文献介绍，氨茶碱不能与麻黄碱、肾上腺素、咖啡因、可拉明等同时使用，因为它们之间有协同作用，可加重氨茶碱的毒性。例2和例4在静注氨茶碱前分别喷用过数次肾上腺素溶液和"哮喘灵"(肾上腺素)喷剂，也可能此是该二例静注氨茶碱迅速死亡的原因之一。
因氨茶碱毒性作用的死者，其死亡急骤，故尸检时除其原有的疾病(如肺气肿、哮喘、肺心病、慢性支气管炎等)外，仅能检见急性死亡的一般征象，各器官普遍淤血。即使如此，也不能轻视系统尸检的意义。通过尸检有利于排除或与其它可能引起猝死的器官病变相鉴别。心血氨茶碱浓度的定量检测，也有助于判断是否确系氨茶碱中毒的鉴定，但要注意个体差异性。静注导致氨茶碱严重毒性反应而死亡，从而引起医疗纠纷并非少见，其发生往往与医生缺乏这方面的医学知识和经验有关，属于医疗过程中能够预料和可以避免的并发症，虽然其发生也许存在某些过敏或类过敏反应的因素，但其本质是医疗过失或医疗事故，而真正氨茶碱过敏反应性休克死亡是罕见的。以往我们由于对此缺乏认识，也曾错误将其鉴定为疾病死亡。据我们所知，大多数法医病理工作者还没有清楚认识静注氨茶碱的严重危害为医疗过失的一种死因。请同行提高对其危害的认识，减少鉴定失误。
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参考文献
[1]温显杭.氨茶碱的严重不良反应及防治(附一例报告).医院药学杂 志，1982，2(5)：19
[2]冯友根.氨茶碱的不良反应及其防治.临床药学，1987，7(6)：247
[3]吴炳楷.小儿氨茶碱中毒15例临床综合分析.广东医学，1981，5：28
[4]姚庆镛.氨茶碱过量中毒病例报告.中华儿科杂志，1958，9(3)：298
[5]蒋子京.静注氨茶碱致猝死1例报告.中国乡村医生杂志，1988，(11)：23
[6]邹玲，李淑兰.静脉注射氨茶碱致呼吸骤停二例.中华护理杂志，1989，(11) ：680
[7]岑士平.小鼠静脉注射氨茶碱速度与死亡率的关系.现代应用药学，1993，10 (1)：57
[8]中华人民共和国卫生部药典委员会.中华人民共和国药典二部.北京：人民卫 生出版社，1995：476～477
收稿：2000-03-12, 百拇医药