B7的表达与肝脏疾病
作者：任星峰 骆抗先
单位：任星峰 广州军区武汉总医院传染科 湖北省武汉市 430070; 骆抗先 南方医院传染科 广州市 510515
关键词：肝炎；病毒性肝肿瘤癌；肝细胞肝移植
世界华人消化杂志990517 Subject headings hepatitis; viral liver neoplasms carcinoma; hepatocellular liver transplantation
中国图书馆分类号 R 735.7
目前认为T淋巴细胞的激活需要两个信号系统，第一信号系统由T淋巴细胞表面受体(TCR)与抗原肽-MHC复合物“双重识别”所提供，第二信号系统(共刺激信号)由共刺激分子通过与T淋巴细胞上相应受体结合而传递[1,2]. B7是产生这种共刺激信号(costimulatory signals)最引人注目的重要因子[3]. 缺乏这种共刺激信号，可导至暴露于抗原的T淋巴细胞处于一种克隆失活状态[4,5]. 本文就B7家族在肝脏炎症时肝组织中的表达情况及B7家族在新型乙肝疫苗研制、肝肿瘤转基因治疗、肝移植等方面的研究概况作一综述.
, 百拇医药
1 B7家族及相应的T细胞受体
B7是一种Mr 50 000～70 000的跨膜蛋白，属于免疫球蛋白超家系，至少可分为B7-1，B7-2二类. B7-1是CD28的主要配体，B7-2是CTLA4(T淋巴细胞表面激活因子)的主要配体. CD28与CTLA4有31%的氨基酸同源. CD28主要表达于95%静止CD4+T淋巴细胞和50%的CD8+外周血T细胞上，CTLA4表达于静止T细胞上. CTLA4结合B7能力较CD28强20倍，且能促进CD28结合B7的作用，两者共同作用，结合B7的能力最大，对T淋巴细胞共刺激作用最强.
2 B7在肝脏炎症时的表达
目前研究较多的是B7在原发性胆汁性肝硬变(PBC)肝组织中的表达情况. Dienes et al[6]发现PBC胆管上皮细胞大部分有B7表达，相比较而言，原发性非化脓性胆小管炎(PSC)表达少，且水平低. Kaji et al[7]比较观察了63例PBC及75例慢性丙型肝炎患者肝穿组织切片发现，汇管区B7-2阳性细胞检出率在PBC为41%，远比慢性丙型肝炎(17%)高. B7-2阳性细胞分布在汇管区，多围绕在破坏的胆小管周围，部分位于胆小管上皮细胞层. 随着Scheuer分级的进展，B7-2阳性细胞在PBC肝组织中检出率下降，而慢性丙型肝炎并不存在这种现象. 这些提示尽管PBC和慢性丙型肝炎均存在有胆小管的免疫损害，但抗原提呈和B7表达并不尽相同. 最近日本学者Mochizuki et al[8]采用免疫组化的方法研究了61例HCV感染者肝组织中B7表达情况，B7主要在细胞质中表达，仅部分细胞膜表达，且B7阳性细胞多在汇管区周围检出，周边伴有淋巴细胞浸润. B7之表达强度与汇管区、肝小叶内炎症活动程度以及血清ALT上升水平成正比. 4例HBV感染者肝组织B7阳性表达模式与HCV感染者相似；而正常肝组织中无B7阳性表达. B7阳性细胞均靠近HCV核心抗原和HLA-I阳性的细胞. 作者由此认为肝细胞B7表达是由于HCV感染所致，并可能激发CTL增生、活化，同时导致肝细胞损伤.
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3 B7与新型乙肝疫苗研究策略
乙型病毒性肝炎(HBV)疫苗接种已获得了重大的免疫效果，但现用疫苗抗体应答迟缓，且仍有超过10%的受者无应答. 不少学者正在进行新一代疫苗的研究. He et al[9,10]比较观察了同时带有B7和HBsAg基因的重组腺病毒载体Ad1310和单一带有HBsAg基因的重组腺病毒载体Ad1312分别感染BALB/ c小鼠细胞后的免疫应答情况，尽管注射Ad1310的小鼠HBsAg表达水平较Ad1312低，但前者抗HBsAg水平明显高于后者. 免疫2 wk后，注射Ad1310的小鼠脾组织中T淋巴细胞活性和HBsAg特异性T淋巴细胞数量分别是注射Ad1312的3.6倍和30倍. 这种结果表明用同时携带B7和HBsAg基因的重组腺病毒载体感染小鼠细胞，较单一带有HBsAg基因的重组腺病毒载体能引起更强的抗体产生和特异性CTL免疫应答. 作者接着又将携有HBsAg和B7-1基因的逆转录病毒(re-Rv)和腺病毒(re-Ad)载体分别感染人细胞(A549)后，二者均能合成等量HBsAg，且细胞膜上有B7-1分子表达. 这些为新型乙肝疫苗的研究和临床清除HBV感染提供了新思路. 鲁凤民et al[11]将B7-2真核表达质粒与戊型肝炎病毒DNA疫苗混合注射到BALB/ c小鼠骨骼肌内，并未产生增强体液免疫应答的效果. 作者解释为：B7-2细胞是在无抗原递呈作用肌细胞表达的，而B7-2只有存在于递呈抗原的细胞表面时才有共刺激作用，故B7-2基因与核酸疫苗混合肌内注射后不能增加核酸疫苗的免疫应答水平，在新型乙肝核酸疫苗的研制和使用过程中这种现象亦值得参考和借鉴.
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4 B7与肝肿瘤
已证实大多数肿瘤细胞表面缺乏B7表达，不能引起T淋巴细胞的活化，从而逃避了机体免疫清除作用[12]. 导入B7基因的肿瘤细胞可激活体内的CTL并发挥强大的抗肿瘤作用[13]. Tatsumi et al[14]对7例人肝细胞癌(HCC)的癌细胞系的研究发现，RT-PCR法显示所有这些癌细胞系在mRNA水平上均有B7-1，B7-2阳性表达，但流式细胞仪分析表明，虽然癌细胞表面HLA-Ⅰ表达水平很高，但B7-1，B7-2表达水平却很低. 通过IFN-α和IFN-β处理后，其表达水平可升高且存在着量效依赖关系，但其总表达水平仍偏低. 作者同时将包含有表达人类B7-1的互补DNA(cDNA)转染Hep3B，能建立强表达B7-1的Hep3B细胞系，后者能活化与之一起培养的T淋巴细胞，产生抗亲代Hep3B的免疫效应. 袁爱力et al[15]采用脂质体介导法将B7基因共转染至HepG2肝癌细胞中，激活的淋巴细胞对其杀伤活性显著增强，提示人类HCC的B7基因的导入治疗可能有效. 黄洪莲et al[16]将携带mB7-1的重组腺病毒载体直接注射于肝癌荷瘤鼠瘤体内，可导至肿瘤的部分缩小. 黄晋生et al[17]发现接种了转染人B7-1包装细胞PA317后，H22肝癌荷瘤鼠的肝癌生长速度明显受到抑制，荷瘤鼠存活时间显著延长. Rubin et al[18] 在研究原发于直肠、结肠的肝转移癌的免疫治疗时发现，经选择合适的HLA-B7表达阴性患者，在超声波指导下用含有表达HLA-B7基因和β2微球蛋白的脂质体直接注射于肝组织病变部位，结果57%的患者肝穿刺组织用免疫组织化学方法检测出HLA-B7，93%的患者PCR法可检出HLA-B7DNA，33%可检出HLA-B7mRNA. 整个治疗过程中均未发现严重的毒性反应. 这些为HCC或转移性肝癌的B7转基因治疗提供了临床依据.
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5 B7与肝移植
基于干扰B7与CD28的相互作用可抑制T淋巴细胞活化过程从而诱导T淋巴细胞对同种异型抗原的无反应状态，有人将CD28作为临床新的抑制剂作用的靶目标，将某些药物特异性阻断CD28，诱导免疫耐受效应，减低宿主对移植物的排斥反应[19]. Mark et al[20]在大鼠同种异体原位肝移植中发现未经CTLA4Ig阻断CD28的受体大鼠，或在肝移植后10 d内死于急性肝衰竭；或成活后发展成慢性肝衰竭，150 d内死亡. 而用CTLA4Ig阻断CD28的受体大鼠，成活时间明显延长(大于100 d)，且始终肝功能正常. 但亦有不同的报告，Kawahara et al[21]在小鼠同种异体脾内肝移植实验中发现，用抗CD28的单克隆抗体阻断B7与CD28结合的试验组与未阻断对照组均在7 d内死亡，并提示Fas/ FasL亦可能在CD28非依赖性同种异体肝移植的细胞排斥反应中发挥极重要的作用.
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通讯作者：任星峰
6 参考文献
[1] Schwartz RH. Constimulation of T lymphocytes:the role of CD28,CTLA4 and B7/ BB1 in interleukin-2 production and immunotherapy. Cell, 1992;71:1065-1079
[2] Linsley PS, Ledbetter JA. The role of the CD28 receptor during T cell responses to antigen. Annual Review of Immunology, 1993;11:191-212
[3] June CH, Bluestone JA, Nadler LM, Thompson CB. The B7and CD28 receptor families. Immunology Today, 1994;15:321-331
, http://www.100md.com
[4] Gimmi CD, Freeman GJ, Gribben JG, Cray G, Nadler LM. Human T-cell clonal anergy is induced by antigen presentation in the absence of B7 costimulation. Proceeding of the National Academy of the Sciences of the United States of America,1993;90:6586-6590
[5] Harding FA, Mcarthur JG, Gross JA, Raulet DH, Allison JP. CD28 mediated signaling costimulates murine T cells and prevents induction of anergy in T cell clones. Nature,1992;356:607-609
, 百拇医药
[6] Dienes HP, Lehse AW, Gerken G, Schirmacher P, Gallati H, Lohr HF, Meyer-zum-Buschenfelde-KH. Bile duct epithelia as target cell in primary biliary cirrhosis and primary scierosing cholangitis. Virchows Archiv,1997;431:119-124
[7] Kaji K, Tsuneyama K, Nakanuma Y, Harada K, Sasaki M, Kaneko S, Kobayashi K. B7-2 positive cells around interlobular bile ducts in primary biliary cirrhosis and chronic hepatitis C. Journal Gastroenterology and Hepatology, 1997;12:507-512
, http://www.100md.com
[8] Mochizuki K, Hayashi N, Kasahara K, Hiramatsu N, Kanto T, Mita E, Tatsumi T, Kuzushita N, Kasahara A, Fusamoto H, Yokochi T, Kamada T. B7/ BBl expression and hepatitis activity in liver tissue of patients with chronic hepatitis C. Hepatology, 1997;25:713-718
[9] He XS, Chen HS, Chu K, Rivkina M, Robinsos WS. Con stimulatory protein B7-1 enhances the cytotoxic T cell response and antibody to hepatitis B surface antigen. Proceeding of the National Academy of the Sciences of the United States of America, 1996;93:7274-7278
, 百拇医药
[10] He XS, Rivkina M, Robinson WS. Construction of adenoviral and retroviral vectors coexpressing the genes encoding the hepatitis B surface antigen and B7-1 protein. Gene, 1996;175:121-125
[11] 鲁凤民，王文阁，朱永红，寇秀静，叶鸿瑁，庄辉. 共刺激信号B7-2对戊型肝炎病毒DNA疫苗免疫应答水平的影响，中国公共卫生学报，1997；16：74-75
[12] Chen L, McGowan P, Ashe S, Johnston J, Li Y, Hellstrom I, Hellstrom KE. Tumor immunogenicity determines the effects of T cell mediated tumor immunity. Journal of Experimental Medicine, 1994；172：523
, http://www.100md.com
[13] Townsend SE, Allison JP. Tumor rejection after direct costimularion of CD8+ T cells by B7 transfected melanoma cells. Science, 1993；259：368
[14] Tatsumi T, Takehara T, Katayama K, Mochizuki K, Yamamoto M, Kanto T, Sasaki Y, Kasahara A, Hayashi N. Expression of costimulatory molecules B7-1(CD80) and B7-2(CD86)on human hepatocellular carcinoma. Hepatology, 1997;25:1108-1114
[15] 袁爱力，张智翔，肖丽萍，侯淑琴. B7基因转染治疗原发性肝癌的实验研究. 中华内科杂志，1997；36：47-48
, http://www.100md.com
[16] 黄洪莲，王小宁，钱其军，沈峰，谢天培，施乐华，陈汉，吴孟超，郭亚军. 腺病毒介导的B7-1基因转移对小鼠肝癌成瘤性的影响. 中华微生物学杂志，1997；17：387-388
[17]黄晋生，杨金亮，严明山. 人B7-1(CD80)转染的PA317细胞对小鼠H22肝癌抑制作用的初步探讨. 癌症，1997；16：380-382
[18] Rubin J, Galanis E, Pitot HC, Richardson RL, Burch PA, Charboneau JW. Phase I study of immunotherapy of hepatic metastases of colorectal carcinoma by direct gene transfer of an allogeneic histocomtatibility antigen HLA-B7. Gene Therapy, 1997;4:419-425
, http://www.100md.com
[19] Harding FA, McArthur JG, Gross JA, Raulet DH, Allison JP. CD28 mediated signalling costimulates murine T cell and prevents induction of anergy in T cell clones. Nature，1992;356:607-609
[20] Mark W, Hechenleitner P, Hancock WW, Sayeghx MH, Margreiter R, Candinas D. CD28/ B7-an elementary costimulatory signal of T cell activatation after orthotopic transplantation Langenbecks Archive fur Chirurgie. Supplement Kongressband， 1997；114：229-302
[21] Kawahara T, Kasai S, Yagita H, Sawa M, Kato K, Azuma M, Nakajima A. Critical role of Fas/ FasL ligand interaction in CD28 independent pathway of allogeneic murine hepatocyte rejection. Hepatology,1997;26:944-948
收稿日期：1998-12-21 修回日期：1999-03-01, 百拇医药
单位：任星峰 广州军区武汉总医院传染科 湖北省武汉市 430070; 骆抗先 南方医院传染科 广州市 510515
关键词：肝炎；病毒性肝肿瘤癌；肝细胞肝移植
世界华人消化杂志990517 Subject headings hepatitis; viral liver neoplasms carcinoma; hepatocellular liver transplantation
中国图书馆分类号 R 735.7
目前认为T淋巴细胞的激活需要两个信号系统，第一信号系统由T淋巴细胞表面受体(TCR)与抗原肽-MHC复合物“双重识别”所提供，第二信号系统(共刺激信号)由共刺激分子通过与T淋巴细胞上相应受体结合而传递[1,2]. B7是产生这种共刺激信号(costimulatory signals)最引人注目的重要因子[3]. 缺乏这种共刺激信号，可导至暴露于抗原的T淋巴细胞处于一种克隆失活状态[4,5]. 本文就B7家族在肝脏炎症时肝组织中的表达情况及B7家族在新型乙肝疫苗研制、肝肿瘤转基因治疗、肝移植等方面的研究概况作一综述.
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1 B7家族及相应的T细胞受体
B7是一种Mr 50 000～70 000的跨膜蛋白，属于免疫球蛋白超家系，至少可分为B7-1，B7-2二类. B7-1是CD28的主要配体，B7-2是CTLA4(T淋巴细胞表面激活因子)的主要配体. CD28与CTLA4有31%的氨基酸同源. CD28主要表达于95%静止CD4+T淋巴细胞和50%的CD8+外周血T细胞上，CTLA4表达于静止T细胞上. CTLA4结合B7能力较CD28强20倍，且能促进CD28结合B7的作用，两者共同作用，结合B7的能力最大，对T淋巴细胞共刺激作用最强.
2 B7在肝脏炎症时的表达
目前研究较多的是B7在原发性胆汁性肝硬变(PBC)肝组织中的表达情况. Dienes et al[6]发现PBC胆管上皮细胞大部分有B7表达，相比较而言，原发性非化脓性胆小管炎(PSC)表达少，且水平低. Kaji et al[7]比较观察了63例PBC及75例慢性丙型肝炎患者肝穿组织切片发现，汇管区B7-2阳性细胞检出率在PBC为41%，远比慢性丙型肝炎(17%)高. B7-2阳性细胞分布在汇管区，多围绕在破坏的胆小管周围，部分位于胆小管上皮细胞层. 随着Scheuer分级的进展，B7-2阳性细胞在PBC肝组织中检出率下降，而慢性丙型肝炎并不存在这种现象. 这些提示尽管PBC和慢性丙型肝炎均存在有胆小管的免疫损害，但抗原提呈和B7表达并不尽相同. 最近日本学者Mochizuki et al[8]采用免疫组化的方法研究了61例HCV感染者肝组织中B7表达情况，B7主要在细胞质中表达，仅部分细胞膜表达，且B7阳性细胞多在汇管区周围检出，周边伴有淋巴细胞浸润. B7之表达强度与汇管区、肝小叶内炎症活动程度以及血清ALT上升水平成正比. 4例HBV感染者肝组织B7阳性表达模式与HCV感染者相似；而正常肝组织中无B7阳性表达. B7阳性细胞均靠近HCV核心抗原和HLA-I阳性的细胞. 作者由此认为肝细胞B7表达是由于HCV感染所致，并可能激发CTL增生、活化，同时导致肝细胞损伤.
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3 B7与新型乙肝疫苗研究策略
乙型病毒性肝炎(HBV)疫苗接种已获得了重大的免疫效果，但现用疫苗抗体应答迟缓，且仍有超过10%的受者无应答. 不少学者正在进行新一代疫苗的研究. He et al[9,10]比较观察了同时带有B7和HBsAg基因的重组腺病毒载体Ad1310和单一带有HBsAg基因的重组腺病毒载体Ad1312分别感染BALB/ c小鼠细胞后的免疫应答情况，尽管注射Ad1310的小鼠HBsAg表达水平较Ad1312低，但前者抗HBsAg水平明显高于后者. 免疫2 wk后，注射Ad1310的小鼠脾组织中T淋巴细胞活性和HBsAg特异性T淋巴细胞数量分别是注射Ad1312的3.6倍和30倍. 这种结果表明用同时携带B7和HBsAg基因的重组腺病毒载体感染小鼠细胞，较单一带有HBsAg基因的重组腺病毒载体能引起更强的抗体产生和特异性CTL免疫应答. 作者接着又将携有HBsAg和B7-1基因的逆转录病毒(re-Rv)和腺病毒(re-Ad)载体分别感染人细胞(A549)后，二者均能合成等量HBsAg，且细胞膜上有B7-1分子表达. 这些为新型乙肝疫苗的研究和临床清除HBV感染提供了新思路. 鲁凤民et al[11]将B7-2真核表达质粒与戊型肝炎病毒DNA疫苗混合注射到BALB/ c小鼠骨骼肌内，并未产生增强体液免疫应答的效果. 作者解释为：B7-2细胞是在无抗原递呈作用肌细胞表达的，而B7-2只有存在于递呈抗原的细胞表面时才有共刺激作用，故B7-2基因与核酸疫苗混合肌内注射后不能增加核酸疫苗的免疫应答水平，在新型乙肝核酸疫苗的研制和使用过程中这种现象亦值得参考和借鉴.
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4 B7与肝肿瘤
已证实大多数肿瘤细胞表面缺乏B7表达，不能引起T淋巴细胞的活化，从而逃避了机体免疫清除作用[12]. 导入B7基因的肿瘤细胞可激活体内的CTL并发挥强大的抗肿瘤作用[13]. Tatsumi et al[14]对7例人肝细胞癌(HCC)的癌细胞系的研究发现，RT-PCR法显示所有这些癌细胞系在mRNA水平上均有B7-1，B7-2阳性表达，但流式细胞仪分析表明，虽然癌细胞表面HLA-Ⅰ表达水平很高，但B7-1，B7-2表达水平却很低. 通过IFN-α和IFN-β处理后，其表达水平可升高且存在着量效依赖关系，但其总表达水平仍偏低. 作者同时将包含有表达人类B7-1的互补DNA(cDNA)转染Hep3B，能建立强表达B7-1的Hep3B细胞系，后者能活化与之一起培养的T淋巴细胞，产生抗亲代Hep3B的免疫效应. 袁爱力et al[15]采用脂质体介导法将B7基因共转染至HepG2肝癌细胞中，激活的淋巴细胞对其杀伤活性显著增强，提示人类HCC的B7基因的导入治疗可能有效. 黄洪莲et al[16]将携带mB7-1的重组腺病毒载体直接注射于肝癌荷瘤鼠瘤体内，可导至肿瘤的部分缩小. 黄晋生et al[17]发现接种了转染人B7-1包装细胞PA317后，H22肝癌荷瘤鼠的肝癌生长速度明显受到抑制，荷瘤鼠存活时间显著延长. Rubin et al[18] 在研究原发于直肠、结肠的肝转移癌的免疫治疗时发现，经选择合适的HLA-B7表达阴性患者，在超声波指导下用含有表达HLA-B7基因和β2微球蛋白的脂质体直接注射于肝组织病变部位，结果57%的患者肝穿刺组织用免疫组织化学方法检测出HLA-B7，93%的患者PCR法可检出HLA-B7DNA，33%可检出HLA-B7mRNA. 整个治疗过程中均未发现严重的毒性反应. 这些为HCC或转移性肝癌的B7转基因治疗提供了临床依据.
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5 B7与肝移植
基于干扰B7与CD28的相互作用可抑制T淋巴细胞活化过程从而诱导T淋巴细胞对同种异型抗原的无反应状态，有人将CD28作为临床新的抑制剂作用的靶目标，将某些药物特异性阻断CD28，诱导免疫耐受效应，减低宿主对移植物的排斥反应[19]. Mark et al[20]在大鼠同种异体原位肝移植中发现未经CTLA4Ig阻断CD28的受体大鼠，或在肝移植后10 d内死于急性肝衰竭；或成活后发展成慢性肝衰竭，150 d内死亡. 而用CTLA4Ig阻断CD28的受体大鼠，成活时间明显延长(大于100 d)，且始终肝功能正常. 但亦有不同的报告，Kawahara et al[21]在小鼠同种异体脾内肝移植实验中发现，用抗CD28的单克隆抗体阻断B7与CD28结合的试验组与未阻断对照组均在7 d内死亡，并提示Fas/ FasL亦可能在CD28非依赖性同种异体肝移植的细胞排斥反应中发挥极重要的作用.
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通讯作者：任星峰
6 参考文献
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[2] Linsley PS, Ledbetter JA. The role of the CD28 receptor during T cell responses to antigen. Annual Review of Immunology, 1993;11:191-212
[3] June CH, Bluestone JA, Nadler LM, Thompson CB. The B7and CD28 receptor families. Immunology Today, 1994;15:321-331
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[9] He XS, Chen HS, Chu K, Rivkina M, Robinsos WS. Con stimulatory protein B7-1 enhances the cytotoxic T cell response and antibody to hepatitis B surface antigen. Proceeding of the National Academy of the Sciences of the United States of America, 1996;93:7274-7278
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[14] Tatsumi T, Takehara T, Katayama K, Mochizuki K, Yamamoto M, Kanto T, Sasaki Y, Kasahara A, Hayashi N. Expression of costimulatory molecules B7-1(CD80) and B7-2(CD86)on human hepatocellular carcinoma. Hepatology, 1997;25:1108-1114
[15] 袁爱力，张智翔，肖丽萍，侯淑琴. B7基因转染治疗原发性肝癌的实验研究. 中华内科杂志，1997；36：47-48
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[16] 黄洪莲，王小宁，钱其军，沈峰，谢天培，施乐华，陈汉，吴孟超，郭亚军. 腺病毒介导的B7-1基因转移对小鼠肝癌成瘤性的影响. 中华微生物学杂志，1997；17：387-388
[17]黄晋生，杨金亮，严明山. 人B7-1(CD80)转染的PA317细胞对小鼠H22肝癌抑制作用的初步探讨. 癌症，1997；16：380-382
[18] Rubin J, Galanis E, Pitot HC, Richardson RL, Burch PA, Charboneau JW. Phase I study of immunotherapy of hepatic metastases of colorectal carcinoma by direct gene transfer of an allogeneic histocomtatibility antigen HLA-B7. Gene Therapy, 1997;4:419-425
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[21] Kawahara T, Kasai S, Yagita H, Sawa M, Kato K, Azuma M, Nakajima A. Critical role of Fas/ FasL ligand interaction in CD28 independent pathway of allogeneic murine hepatocyte rejection. Hepatology,1997;26:944-948
收稿日期：1998-12-21 修回日期：1999-03-01, 百拇医药