苯妥英钠对癫痫儿童牙齿生长发育影响的研究
作者：赵翕平* 蔡兴秋* 吴秀珍△
单位：*南京医科大学脑科医院神经科(210029)；△新疆乌鲁木齐铁路分局西山医院内科
关键词：苯妥英钠；牙齿；慢性中毒
中国神经精神疾病杂志990102 【摘要】 目的 观察长期苯妥英钠(DPH)治疗对癫痫儿童牙齿生长发育的影响。方法 把188例长期单服DPH的患者按开始服的年龄分为乳牙组(A组)，换牙组(B组)及恒牙组(C组)。比较三组牙齿的色泽、排列、形状、乳牙滞留、恒牙萌出异常以及与齿龈增生的关系。结果 三组牙异常发生率分别为37.21%、33.33%及8.33%，A、B组明显高于C组；A组较B组严重，但两组间无统计学意义的差异。11例停药后随访3年以上，未见明显改善。结论 换牙前接受DPH治疗，牙的生长发育将会受到影响，并对牙齿带来难以逆转的影响，因此对儿童选用DPH时应十分慎重。
, http://www.100md.com
A study on influence of diphenylhydantoin to teeth growth in epileptic children. Zhao Xiping, Cai Xingqiu,Wu Xiuzhen.Department of Neurology, Affiliated Brain Hospital, Nanjing Medical University.264 Guangzhou Road, Nanjing. 210029. Tel:025-3734147-6370
【Abstracts】 Objective To observe the effects on teeth growth in epileptic children treated with diphenylhydantoin (DPH). Methods According to the age started to receive DPH therapy, one hundrend and eighty-eight of epileptic children were divided into three groups:group of milk teeth (group A), group of milk teeth exchanging to permanent teeth (group B), group of permanent teeth (group C).The colour, the arrangment and form of teeth, the status of milk teeth detained, dysplasia of permanent teeth sprouted and their relation to hyperplasia of gum in each groups were analysed. Results The percentages of dysplasia of teeth in group A, B and C were 37.21%, 33.33% and 8.33% respectively. There was no significant difference in the percentages between group A and B, but there was higher significant difference both in group A and B than group C (P<0.01). After cessation of DPH therapy,eleven cases were followed up more than 3-5 years and there was no improvement in their teeth dysplasia. Conclusions If DPH therapy were started in the time before replacement of permanent teeth, the teeth growth will be subjected to a irreversible influence especially in younger children. DPH should be carefully chosen for epileptic children.
, 百拇医药
【Key words】 Diphenylhydantoin Teeth Chronic toxicity
苯妥英钠(DPH)慢性延迟性毒性反应[1～3]可以累及许多系统，但对牙的影响报道资料甚少。我院10多年来对长期单服DPH的癫痫患者特别是换牙前开始服药的患儿进行了观察和随访，报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择临床及/或EEG证实为癫痫并长期单用DPH治疗的患者188例。其中男116例，女72例。年龄9～51岁，平均(15.9±9.9)岁。病程5～26年，平均(9.2±2.8)年。均为全身性强直阵挛发作，属原发性癫痫160例，继发性癫痫28例。按开始服DPH时的年龄分为三组，乳牙组(A组)：共86例，均为小于6岁，乳牙尚未脱落即开始服DPH者；换牙组(B组)：共54例，均为6～12岁换牙期间开始服DPH者；恒牙组(C组)：共48例，为换牙后开始服DPH者。服DPH年限：3～5年38例，>5年150例，最长1例31年。
, 百拇医药
1.2 观察方法 主要观察牙齿的色泽、排列、形状、乳牙滞留、恒牙萌出异常(指萌出困难及缺失)以及与齿龈增生的关系等。凡检查发现有缺牙者均作了牙齿X线片检查，以明确未长出的恒牙属萌出困难抑或恒牙缺失(缺失是指X线片上未见有恒牙，而缺牙是指口腔该部位牙缺空)。牙异常的病例均作过血液Ca2+、P3+等及必要的实验室检查(包括内分泌方面的检查)。
2 结果
2.1 不同年龄开始服DPH牙异常的发生率 A组、B组及C组牙异常发生率分别为37.21%(32例)、33.33%(18例)及8.33%(4例)。A组及B组牙的异常率均非常显著地高于C组(u检验，P均<0.01)。A组牙受损的情况不论从程度或广度上看均较B组为严重，但两组间的差别未发现有统计学意义(P>0.05)。
2.2三组牙异常情况比较 见表1。
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Table 1 Condition of dysplasia of teeth in three groups
表1 三组牙异常情况比较 Groups
(分组)
Dysplasia
(牙异常)
n(%)
Colour and
Arrangment
(色泽和排列)
Form
(形状)
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(sawtooth)
(小锯齿)
Dysplasia of sprouted and detained
(萌出异常及滞留，n=39)
Hyperplasia of gum
(齿龈增生，n=90)
Unsprouped
Lack
Milk teeth detained
with dysplasia
non dysplasia
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(未萌)
(缺失)
(滞留)
(伴牙异)
(不伴牙异)
A
32(37.21)1)
32
24
13
8
10
10
, 百拇医药
31
B
18(33.33)1)
18
15
5
0
3
7
19
C
4(8.33)
4
, http://www.100md.com
0
0
0
0
0
23
Total
54
54
39
18
8
13
17
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73
1)P<0.01 compared with group C, u=3.06163
2.2.1 牙的色泽、形状及排列：188例中共有54例出现牙异常，其中50例在A组及B组，表现为牙体微黄略暗，无光泽。切牙一般略显宽扁，可能与轻微的齿龈增生遮盖牙体近端有关。牙与牙间缝隙加大，显得稀疏，与缺牙及牙的数目不足可能有关。A组及B组还可见到中切牙及侧切牙的切缘多呈细小锯齿状改变，一般3～5个小齿，此现象占两组牙异常的78%(39/50)；此外，还有乳牙的滞留，牙的排列显得大、小和高、低参差不齐。C组则影响较小。
2.2.2 恒牙萌出困难或缺失、乳牙滞留：共39例，均在A组及B组，萌出异常病例以A组为多(31/39)。其中1例现年18岁，智力正常，4岁开始服DPH至12岁停药，表现牙稀疏、参差不齐，总数24个，切牙缘呈锯齿状，齿龈增生不明显。
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2.2.3 齿龈增生：三组中存在齿龈增生共90例，增生率依次为：A组47.67%(41例)、B组48.15%(26例)及C组47.92%(23例)，三组间未见统计学意义的差别(P>0.05)，见表1。A、B组中齿龈增生共67例，其中伴牙异常仅17例，说明牙异常与齿龈增生之间并无密切关系。
2.3 停用DPH后牙异常的恢复情况 A、B组有11例牙异常者停用DPH后随访3～5年以上，除见到增生的齿龈于半年至1年左右有明显好转外，牙的异常均未见到明显改变，说明牙异常的形成及“恢复”均将是一个很长的过程。
3 讨论
人的一生中有两副牙，即乳牙及恒牙。恒牙在胚胎期即已开始发育，恒中切牙发育完全大约需9～10年，第三磨牙的牙根要在20岁左右才完成[4～6]。这种漫长的发育过程是身体其它器官所没有的。牙的代谢亦非常低，故一般短时间内对牙齿的缓慢变化很难及时觉察得到，这也是对牙齿研究甚少及忽视的重要原因。
, 百拇医药
癫痫以儿童为多，而牙的生长发育又贯穿了整个儿童期，因此抗癫痫药对牙的生长发育是否会带来影响是值得研究的问题。本组资料发现A组及B组牙异常的发生率显著高于C组，但A、B组两组间无显著差异，提示12岁以前开始服DPH，牙的生长发育可能会受到影响，且服DPH开始的年龄越小，影响也越大，与牙的生长发育过程正好吻合。C组的影响甚小，显然与牙的主要生长发育过程结束之后开始服用有关。临床实践中已知1～2年短期内服用DPH的患者，除可能观察到齿龈增生外，几乎观察不到牙的改变；本组牙异常患儿的家长均不能明确说清牙异常发生的年月，可见是一慢性变化过程。真正的发生机理并不清楚，仅知道是DPH的慢性延迟性毒性反应。其机理可能比较复杂，有待进一步研究。
恒牙缺失及萌出困难是牙异常中比较严重的现象。乳牙不按时吸收、脱落而滞留在口腔中，多因所继承的恒牙先天缺失或错位所致。据调查儿童中有先天性牙缺失者占2.7%～3.4%[4]。本组140例儿童中有牙缺失8例，占5.71%，较文献报告为高，很可能与服DPH有关。1例患儿自2岁开始服DPH足有10年，X线片显示左上颌半个牙列全部缺失而其余牙列均完好，未找到其它可能原因。文献中[4]有半侧牙肥大的报告可由于颜面偏侧肥大症或一侧面患血管瘤，血流旺盛致牙发育过大。然而药物慢性毒性作用为全身性影响，为何表现在一侧上颌全部无牙而另三个半侧却完好，甚难解释。恒牙未萌或萌出困难，最常见的原因为齿龈坚韧或肥厚以及某些全身性疾病。DPH能致齿龈增生已众所周知，故而由于增生肥厚的齿龈阻碍恒牙的萌出完全是可能的。
, 百拇医药
11例牙异常者曾停用DPH改其它抗癫痫药，随访3年以上，最长1例随访6年多，均未见明显改善。所以一旦牙齿受到影响，至少在3～5年内好转和恢复的可能性很小。综上所述，提示儿童长期服用DPH，对牙齿将会带来难以逆转的影响。因此建议对癫痫儿童选用DPH应十分慎重，以免带来难以逆转的副作用。
参考文献
1 Reynolds EH. Chronic antiepileptic toxicity: A review. Epilepsia, 1975, 16(2):320
2 Dam M. Phenytoin:Toxicity. In:Woodburg DM, Penry JK, Pippenger CE (eds). Antiepileptic Drugs. 2nd ed. New York:Raven Press, 1982. 247-255
, http://www.100md.com
3 Glaser GH. Diphenylhydantoin:Toxicity. In:Woodbury DM, Penry JK, and Schmidt RP ed. Antiepileptic Drugs. 1st ed, New York: Raven Press, 1972.219～235
4 郑麟蕃.口齿疾病.北京：人民卫生出版社，1975.123～143
5 郑麟蕃，张振康.实用口腔科学.北京：人民卫生出版社，1993.37～61，710～729
6 朱烈昭.儿童口腔病防治指南.成都：四川科学技术出版社，1991.44～54，385～394
(1998-05-11收稿), 百拇医药(赵翕平* 蔡兴秋* 吴秀珍△)
单位：*南京医科大学脑科医院神经科(210029)；△新疆乌鲁木齐铁路分局西山医院内科
关键词：苯妥英钠；牙齿；慢性中毒
中国神经精神疾病杂志990102 【摘要】 目的 观察长期苯妥英钠(DPH)治疗对癫痫儿童牙齿生长发育的影响。方法 把188例长期单服DPH的患者按开始服的年龄分为乳牙组(A组)，换牙组(B组)及恒牙组(C组)。比较三组牙齿的色泽、排列、形状、乳牙滞留、恒牙萌出异常以及与齿龈增生的关系。结果 三组牙异常发生率分别为37.21%、33.33%及8.33%，A、B组明显高于C组；A组较B组严重，但两组间无统计学意义的差异。11例停药后随访3年以上，未见明显改善。结论 换牙前接受DPH治疗，牙的生长发育将会受到影响，并对牙齿带来难以逆转的影响，因此对儿童选用DPH时应十分慎重。
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A study on influence of diphenylhydantoin to teeth growth in epileptic children. Zhao Xiping, Cai Xingqiu,Wu Xiuzhen.Department of Neurology, Affiliated Brain Hospital, Nanjing Medical University.264 Guangzhou Road, Nanjing. 210029. Tel:025-3734147-6370
【Abstracts】 Objective To observe the effects on teeth growth in epileptic children treated with diphenylhydantoin (DPH). Methods According to the age started to receive DPH therapy, one hundrend and eighty-eight of epileptic children were divided into three groups:group of milk teeth (group A), group of milk teeth exchanging to permanent teeth (group B), group of permanent teeth (group C).The colour, the arrangment and form of teeth, the status of milk teeth detained, dysplasia of permanent teeth sprouted and their relation to hyperplasia of gum in each groups were analysed. Results The percentages of dysplasia of teeth in group A, B and C were 37.21%, 33.33% and 8.33% respectively. There was no significant difference in the percentages between group A and B, but there was higher significant difference both in group A and B than group C (P<0.01). After cessation of DPH therapy,eleven cases were followed up more than 3-5 years and there was no improvement in their teeth dysplasia. Conclusions If DPH therapy were started in the time before replacement of permanent teeth, the teeth growth will be subjected to a irreversible influence especially in younger children. DPH should be carefully chosen for epileptic children.
, 百拇医药
【Key words】 Diphenylhydantoin Teeth Chronic toxicity
苯妥英钠(DPH)慢性延迟性毒性反应[1～3]可以累及许多系统，但对牙的影响报道资料甚少。我院10多年来对长期单服DPH的癫痫患者特别是换牙前开始服药的患儿进行了观察和随访，报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择临床及/或EEG证实为癫痫并长期单用DPH治疗的患者188例。其中男116例，女72例。年龄9～51岁，平均(15.9±9.9)岁。病程5～26年，平均(9.2±2.8)年。均为全身性强直阵挛发作，属原发性癫痫160例，继发性癫痫28例。按开始服DPH时的年龄分为三组，乳牙组(A组)：共86例，均为小于6岁，乳牙尚未脱落即开始服DPH者；换牙组(B组)：共54例，均为6～12岁换牙期间开始服DPH者；恒牙组(C组)：共48例，为换牙后开始服DPH者。服DPH年限：3～5年38例，>5年150例，最长1例31年。
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1.2 观察方法 主要观察牙齿的色泽、排列、形状、乳牙滞留、恒牙萌出异常(指萌出困难及缺失)以及与齿龈增生的关系等。凡检查发现有缺牙者均作了牙齿X线片检查，以明确未长出的恒牙属萌出困难抑或恒牙缺失(缺失是指X线片上未见有恒牙，而缺牙是指口腔该部位牙缺空)。牙异常的病例均作过血液Ca2+、P3+等及必要的实验室检查(包括内分泌方面的检查)。
2 结果
2.1 不同年龄开始服DPH牙异常的发生率 A组、B组及C组牙异常发生率分别为37.21%(32例)、33.33%(18例)及8.33%(4例)。A组及B组牙的异常率均非常显著地高于C组(u检验，P均<0.01)。A组牙受损的情况不论从程度或广度上看均较B组为严重，但两组间的差别未发现有统计学意义(P>0.05)。
2.2三组牙异常情况比较 见表1。
, 百拇医药
Table 1 Condition of dysplasia of teeth in three groups
表1 三组牙异常情况比较 Groups
(分组)
Dysplasia
(牙异常)
n(%)
Colour and
Arrangment
(色泽和排列)
Form
(形状)
, http://www.100md.com
(sawtooth)
(小锯齿)
Dysplasia of sprouted and detained
(萌出异常及滞留，n=39)
Hyperplasia of gum
(齿龈增生，n=90)
Unsprouped
Lack
Milk teeth detained
with dysplasia
non dysplasia
, http://www.100md.com
(未萌)
(缺失)
(滞留)
(伴牙异)
(不伴牙异)
A
32(37.21)1)
32
24
13
8
10
10
, 百拇医药
31
B
18(33.33)1)
18
15
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C
4(8.33)
4
, http://www.100md.com
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Total
54
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73
1)P<0.01 compared with group C, u=3.06163
2.2.1 牙的色泽、形状及排列：188例中共有54例出现牙异常，其中50例在A组及B组，表现为牙体微黄略暗，无光泽。切牙一般略显宽扁，可能与轻微的齿龈增生遮盖牙体近端有关。牙与牙间缝隙加大，显得稀疏，与缺牙及牙的数目不足可能有关。A组及B组还可见到中切牙及侧切牙的切缘多呈细小锯齿状改变，一般3～5个小齿，此现象占两组牙异常的78%(39/50)；此外，还有乳牙的滞留，牙的排列显得大、小和高、低参差不齐。C组则影响较小。
2.2.2 恒牙萌出困难或缺失、乳牙滞留：共39例，均在A组及B组，萌出异常病例以A组为多(31/39)。其中1例现年18岁，智力正常，4岁开始服DPH至12岁停药，表现牙稀疏、参差不齐，总数24个，切牙缘呈锯齿状，齿龈增生不明显。
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2.2.3 齿龈增生：三组中存在齿龈增生共90例，增生率依次为：A组47.67%(41例)、B组48.15%(26例)及C组47.92%(23例)，三组间未见统计学意义的差别(P>0.05)，见表1。A、B组中齿龈增生共67例，其中伴牙异常仅17例，说明牙异常与齿龈增生之间并无密切关系。
2.3 停用DPH后牙异常的恢复情况 A、B组有11例牙异常者停用DPH后随访3～5年以上，除见到增生的齿龈于半年至1年左右有明显好转外，牙的异常均未见到明显改变，说明牙异常的形成及“恢复”均将是一个很长的过程。
3 讨论
人的一生中有两副牙，即乳牙及恒牙。恒牙在胚胎期即已开始发育，恒中切牙发育完全大约需9～10年，第三磨牙的牙根要在20岁左右才完成[4～6]。这种漫长的发育过程是身体其它器官所没有的。牙的代谢亦非常低，故一般短时间内对牙齿的缓慢变化很难及时觉察得到，这也是对牙齿研究甚少及忽视的重要原因。
, 百拇医药
癫痫以儿童为多，而牙的生长发育又贯穿了整个儿童期，因此抗癫痫药对牙的生长发育是否会带来影响是值得研究的问题。本组资料发现A组及B组牙异常的发生率显著高于C组，但A、B组两组间无显著差异，提示12岁以前开始服DPH，牙的生长发育可能会受到影响，且服DPH开始的年龄越小，影响也越大，与牙的生长发育过程正好吻合。C组的影响甚小，显然与牙的主要生长发育过程结束之后开始服用有关。临床实践中已知1～2年短期内服用DPH的患者，除可能观察到齿龈增生外，几乎观察不到牙的改变；本组牙异常患儿的家长均不能明确说清牙异常发生的年月，可见是一慢性变化过程。真正的发生机理并不清楚，仅知道是DPH的慢性延迟性毒性反应。其机理可能比较复杂，有待进一步研究。
恒牙缺失及萌出困难是牙异常中比较严重的现象。乳牙不按时吸收、脱落而滞留在口腔中，多因所继承的恒牙先天缺失或错位所致。据调查儿童中有先天性牙缺失者占2.7%～3.4%[4]。本组140例儿童中有牙缺失8例，占5.71%，较文献报告为高，很可能与服DPH有关。1例患儿自2岁开始服DPH足有10年，X线片显示左上颌半个牙列全部缺失而其余牙列均完好，未找到其它可能原因。文献中[4]有半侧牙肥大的报告可由于颜面偏侧肥大症或一侧面患血管瘤，血流旺盛致牙发育过大。然而药物慢性毒性作用为全身性影响，为何表现在一侧上颌全部无牙而另三个半侧却完好，甚难解释。恒牙未萌或萌出困难，最常见的原因为齿龈坚韧或肥厚以及某些全身性疾病。DPH能致齿龈增生已众所周知，故而由于增生肥厚的齿龈阻碍恒牙的萌出完全是可能的。
, 百拇医药
11例牙异常者曾停用DPH改其它抗癫痫药，随访3年以上，最长1例随访6年多，均未见明显改善。所以一旦牙齿受到影响，至少在3～5年内好转和恢复的可能性很小。综上所述，提示儿童长期服用DPH，对牙齿将会带来难以逆转的影响。因此建议对癫痫儿童选用DPH应十分慎重，以免带来难以逆转的副作用。
参考文献
1 Reynolds EH. Chronic antiepileptic toxicity: A review. Epilepsia, 1975, 16(2):320
2 Dam M. Phenytoin:Toxicity. In:Woodburg DM, Penry JK, Pippenger CE (eds). Antiepileptic Drugs. 2nd ed. New York:Raven Press, 1982. 247-255
, http://www.100md.com
3 Glaser GH. Diphenylhydantoin:Toxicity. In:Woodbury DM, Penry JK, and Schmidt RP ed. Antiepileptic Drugs. 1st ed, New York: Raven Press, 1972.219～235
4 郑麟蕃.口齿疾病.北京：人民卫生出版社，1975.123～143
5 郑麟蕃，张振康.实用口腔科学.北京：人民卫生出版社，1993.37～61，710～729
6 朱烈昭.儿童口腔病防治指南.成都：四川科学技术出版社，1991.44～54，385～394
(1998-05-11收稿), 百拇医药(赵翕平* 蔡兴秋* 吴秀珍△)