白细胞分离术治疗急性早幼粒细胞白血病诱导缓解中出现的白细胞增多症
作者：付丹晖 吕联煌 陈志哲 黄淑桦
单位：福建医科大学附属协和医院血液科, 福建省血液病研究所(福州 350001)
关键词：白细胞分离术；急性早幼粒细胞白血病；白细胞增多症
福建医科大学学报990230
全反式维甲酸(ATRA)诱导缓解急性早幼粒细胞白血病(APL)疗效显著，已得到国内外证实。但在应用ATRA诱导缓解的过程中常出现白细胞增多症,在法国和美国约1/3初治患者出现[1]，若不及时治疗，易发生白细胞淤积综合征，导致颅内出血、呼吸窘迫综合征等，使早期死亡率增高，缓解率极低。为了减少细胞破坏产物对机体的毒害作用，减少白细胞淤积综合征的副作用，从1996年3月～1998年12月，我所采用白细胞分离术治疗白细胞增多症，并设对照组比较观察，报告如下。
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1 资料与方法
1.1 病例选择 1996年3月～1998年12月在我所住院的30名APL初治患者，外周血白细胞总数均≥100×109/L。其中白细胞分离术组15人，男性9人，女性6人，年龄27.13±5.14岁(20～39岁)；对照组15人，男性10人，女性5人，年龄27.47±9.9岁(17～50岁)。急性早幼粒细胞白血病的诊断按照1986年天津白血病分类分型讨论会制定的标准[2]。
1.2 临床表现 30例患者入院时均有不同程度的发热(体温波动于38 ～ 39.5℃)及出血,表现为瘀斑、鼻出血、龈血及阴道出血。分离术组中有9例，对照组中有7例合并有弥漫性血管内凝血(DIC)，经小剂量肝素(0.5mg/kg体重)治疗4.5±2.1天(3～7天)后，DIC均得到纠正。外周血白细胞数≥100×109/L时，分离术组有9例再发DIC并伴有严重出血，表现为肉眼血尿，消化道出血及颅内出血，其中有2例合并中枢神经系统症状，表现为嗜睡、神志恍惚、视物模糊及躁动，另有3例出现严重的呼吸困难、气促等呼吸窘迫综合征的表现。对照组则有9例发生DIC伴严重出血，1例出现严重呼吸困难。30例患者均在服用维甲酸8.38±3.11天(5～14天)后出现外周血白细胞增多症，外周血白细胞总数均超过100×109/L。
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1.3 治疗 分离术组经确诊后，立即采用Haemonetics V50型血细胞分离机(美国血液技术公司)，采用体外循环的方法分离白细胞。由于患者发病时，白细胞分类计数中白血病细胞所占的比例较大，故分离出的绝大多数是白血病细胞，分离后将血浆、红细胞、正常白细胞及血小板输回患者体内，每次分离进行4～8次循环，每日或隔日1次,经过1～3次分离，可去除大部分白细胞。分离前后由专人检查患者外周血白细胞数。当外周血白细胞<50×109/L或<原来的1/3时,停止分离,继续用ATRA诱导缓解。对照组确诊后未采用白细胞分离术。两组中合并有DIC的患者均联合应用小剂量肝素。对比两组治疗结果，疗效判定采用1987年苏州全国白血病化疗讨论会制定的标准[3] 。
1.4 统计学处理
数据表示为均数±标准差，组间比较采用卡方检验，P<0.05有显著意义。
2 结 果
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2.1 疗效 分离术组经白细胞分离术后，外周血白细胞从(118.4±10.16)×109/L[(100 ～136)×109/L]迅速降到(32.25±7.63)×109/L[(24～45)×109/L]。分离过程中或分离后，患者严重出血、呼吸困难、发热等症状迅速控制，反复发作的DIC得到纠正。合并有中枢神经系统症状的2例患者,其中1例在分离过程中神志转清，另1例由于脑出血而死亡。分离术后继续用ATRA诱导，14例均达到完全缓解。从开始治疗到完全缓解时间为36.6±7.8天(28～54天)。
对照组在高白细胞期9例因反复DIC死于严重出血，1例死于呼吸衰竭，5例达到缓解。从开始治疗到缓解的时间为53.7±11.1天(42～68天)。
根据上述结果,分离术组缓解率明显高于对照组(P<0.05)，而诱导缓解时间则比对照组缩短(P<0.05)。
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2.2 副作用 未发现严重的副作用。
3 讨 论
ATRA诱导缓解APL患者的过程中，常出现白细胞总数及早幼粒细胞比例增多，这种白血病细胞较正常细胞硬，变形性差，且由于大量细胞在微循环管腔内聚集使血液粘稠度增高，产生机械性梗塞，严重影响重要脏器的血流量，而白血病细胞还可侵袭所在区域的小血管壁，与血流量改变相交织，引起严重出血及其他脏器功能不全，因此白细胞增多症是引起APL早期死亡的主要原因[4]。近年来国内外学者都在探索理想的解决办法。减少ATRA剂量无预防作用[5]，而暂停ATRA和小剂量化疗又不能使白细胞迅速下降，且化疗药物只对增殖期细胞有杀伤作用，而对G0期细胞无效，高白细胞期的APL有相当数量细胞处于G0期，故化疗效果差。另外，大量化疗导致了大量早幼粒细胞的杀伤，促凝物质大量释放，加重DIC，因此上述方法不仅效果欠佳，而且还会加重出血。
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目前我所采用的白细胞分离术可直接通过体外循环去除大量的白血病细胞。15例患者分离前白细胞(118.4±10.16)×109/L[(100～136)×109/L],分离后迅速降到(32.25±7.63)×109/L[(24～45)×109/L]，如此大量的白细胞分离去除，并非在体内杀伤，就避免了细胞分解产物对机体的毒害作用，避免加重DIC，同时，体内残存的白血病细胞减少，也减少了由于白细胞大量淤积所致的严重出血及呼吸窘迫综合征，去除引起APL早期死亡的主要原因。白细胞分离术后，去除循环池中大量的白血病细胞，并动员贮存池细胞进入循环池，使静止期细胞进入增殖期，充分发挥ATRA的作用。
在进行白细胞分离术时根据白细胞总数及早幼粒细胞所占比例，控制循环血量及循环次数，尽可能去除白血病细胞，通过两组对比观察，发现经白细胞分离术后，白细胞总数迅速下降，临床症状明显改善，缓解率明显提高(P<0.05),诱导缓解时间明显短于对照组(P<0.05)，证实了白细胞分离术是一种行之有效的方法。
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对于合并DIC的APL患者，笔者认为分离术是去除大部分白细胞，而不是白血病细胞在体内杀伤而释放大量促凝物质，就解除了DIC的病因，避免DIC的反复发作或加重DIC。在本组观察的15例病人中，有9例入院时合并DIC，经小剂量肝素治疗，虽然迅速得以纠正，但在白细胞增多症出现时均再发，经白细胞分离术后迅速纠正，此后未反复发作。而对照组9例则因反复发作的DIC而死亡。可见，白细胞分离术还能起到积极针对DIC病因的治疗作用。综上所述，采用白细胞分离术联合ATRA治疗急性早幼粒细胞白血病，能提高缓解率，缩短完全缓解诱导时间，值得临床进一步推广。
参考文献
1 Hwag WL,Gau JP,Chen ME,et al.Treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans retinoic acid:successful control of hyperleukocytosis and leukoasis syndrome with leukaphereses and hydroxyurea.Am J Hematology,1993;43:323
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2 白血病分类分型讨论会.关于急性非淋巴细胞白血病分型的修改建议.中华血液学杂志, 1987;8:181
3 全国白血病化学治疗讨论会.急性白血病疗效标准.中华血液学杂志, 1988;9:183
4 陆德炎,陈唤青,吴芳颐,等.白细胞淤积和维甲酸综合征：APL 早期死亡之原因分析.临床血液学杂志，1995;8：59
5 Castaigne SY,Lefebvre PH,Chomienne CH,et al.Effectiveness and parmacokinetices of low-dose all-trans retinoic acid(25mg/m2) in acute promyelocytic leukemia.Blood,1993;82:3560
(收稿:1999-03-25 修回:1999-04-02), 百拇医药
单位：福建医科大学附属协和医院血液科, 福建省血液病研究所(福州 350001)
关键词：白细胞分离术；急性早幼粒细胞白血病；白细胞增多症
福建医科大学学报990230
全反式维甲酸(ATRA)诱导缓解急性早幼粒细胞白血病(APL)疗效显著，已得到国内外证实。但在应用ATRA诱导缓解的过程中常出现白细胞增多症,在法国和美国约1/3初治患者出现[1]，若不及时治疗，易发生白细胞淤积综合征，导致颅内出血、呼吸窘迫综合征等，使早期死亡率增高，缓解率极低。为了减少细胞破坏产物对机体的毒害作用，减少白细胞淤积综合征的副作用，从1996年3月～1998年12月，我所采用白细胞分离术治疗白细胞增多症，并设对照组比较观察，报告如下。
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1 资料与方法
1.1 病例选择 1996年3月～1998年12月在我所住院的30名APL初治患者，外周血白细胞总数均≥100×109/L。其中白细胞分离术组15人，男性9人，女性6人，年龄27.13±5.14岁(20～39岁)；对照组15人，男性10人，女性5人，年龄27.47±9.9岁(17～50岁)。急性早幼粒细胞白血病的诊断按照1986年天津白血病分类分型讨论会制定的标准[2]。
1.2 临床表现 30例患者入院时均有不同程度的发热(体温波动于38 ～ 39.5℃)及出血,表现为瘀斑、鼻出血、龈血及阴道出血。分离术组中有9例，对照组中有7例合并有弥漫性血管内凝血(DIC)，经小剂量肝素(0.5mg/kg体重)治疗4.5±2.1天(3～7天)后，DIC均得到纠正。外周血白细胞数≥100×109/L时，分离术组有9例再发DIC并伴有严重出血，表现为肉眼血尿，消化道出血及颅内出血，其中有2例合并中枢神经系统症状，表现为嗜睡、神志恍惚、视物模糊及躁动，另有3例出现严重的呼吸困难、气促等呼吸窘迫综合征的表现。对照组则有9例发生DIC伴严重出血，1例出现严重呼吸困难。30例患者均在服用维甲酸8.38±3.11天(5～14天)后出现外周血白细胞增多症，外周血白细胞总数均超过100×109/L。
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1.3 治疗 分离术组经确诊后，立即采用Haemonetics V50型血细胞分离机(美国血液技术公司)，采用体外循环的方法分离白细胞。由于患者发病时，白细胞分类计数中白血病细胞所占的比例较大，故分离出的绝大多数是白血病细胞，分离后将血浆、红细胞、正常白细胞及血小板输回患者体内，每次分离进行4～8次循环，每日或隔日1次,经过1～3次分离，可去除大部分白细胞。分离前后由专人检查患者外周血白细胞数。当外周血白细胞<50×109/L或<原来的1/3时,停止分离,继续用ATRA诱导缓解。对照组确诊后未采用白细胞分离术。两组中合并有DIC的患者均联合应用小剂量肝素。对比两组治疗结果，疗效判定采用1987年苏州全国白血病化疗讨论会制定的标准[3] 。
1.4 统计学处理
数据表示为均数±标准差，组间比较采用卡方检验，P<0.05有显著意义。
2 结 果
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2.1 疗效 分离术组经白细胞分离术后，外周血白细胞从(118.4±10.16)×109/L[(100 ～136)×109/L]迅速降到(32.25±7.63)×109/L[(24～45)×109/L]。分离过程中或分离后，患者严重出血、呼吸困难、发热等症状迅速控制，反复发作的DIC得到纠正。合并有中枢神经系统症状的2例患者,其中1例在分离过程中神志转清，另1例由于脑出血而死亡。分离术后继续用ATRA诱导，14例均达到完全缓解。从开始治疗到完全缓解时间为36.6±7.8天(28～54天)。
对照组在高白细胞期9例因反复DIC死于严重出血，1例死于呼吸衰竭，5例达到缓解。从开始治疗到缓解的时间为53.7±11.1天(42～68天)。
根据上述结果,分离术组缓解率明显高于对照组(P<0.05)，而诱导缓解时间则比对照组缩短(P<0.05)。
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2.2 副作用 未发现严重的副作用。
3 讨 论
ATRA诱导缓解APL患者的过程中，常出现白细胞总数及早幼粒细胞比例增多，这种白血病细胞较正常细胞硬，变形性差，且由于大量细胞在微循环管腔内聚集使血液粘稠度增高，产生机械性梗塞，严重影响重要脏器的血流量，而白血病细胞还可侵袭所在区域的小血管壁，与血流量改变相交织，引起严重出血及其他脏器功能不全，因此白细胞增多症是引起APL早期死亡的主要原因[4]。近年来国内外学者都在探索理想的解决办法。减少ATRA剂量无预防作用[5]，而暂停ATRA和小剂量化疗又不能使白细胞迅速下降，且化疗药物只对增殖期细胞有杀伤作用，而对G0期细胞无效，高白细胞期的APL有相当数量细胞处于G0期，故化疗效果差。另外，大量化疗导致了大量早幼粒细胞的杀伤，促凝物质大量释放，加重DIC，因此上述方法不仅效果欠佳，而且还会加重出血。
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目前我所采用的白细胞分离术可直接通过体外循环去除大量的白血病细胞。15例患者分离前白细胞(118.4±10.16)×109/L[(100～136)×109/L],分离后迅速降到(32.25±7.63)×109/L[(24～45)×109/L]，如此大量的白细胞分离去除，并非在体内杀伤，就避免了细胞分解产物对机体的毒害作用，避免加重DIC，同时，体内残存的白血病细胞减少，也减少了由于白细胞大量淤积所致的严重出血及呼吸窘迫综合征，去除引起APL早期死亡的主要原因。白细胞分离术后，去除循环池中大量的白血病细胞，并动员贮存池细胞进入循环池，使静止期细胞进入增殖期，充分发挥ATRA的作用。
在进行白细胞分离术时根据白细胞总数及早幼粒细胞所占比例，控制循环血量及循环次数，尽可能去除白血病细胞，通过两组对比观察，发现经白细胞分离术后，白细胞总数迅速下降，临床症状明显改善，缓解率明显提高(P<0.05),诱导缓解时间明显短于对照组(P<0.05)，证实了白细胞分离术是一种行之有效的方法。
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对于合并DIC的APL患者，笔者认为分离术是去除大部分白细胞，而不是白血病细胞在体内杀伤而释放大量促凝物质，就解除了DIC的病因，避免DIC的反复发作或加重DIC。在本组观察的15例病人中，有9例入院时合并DIC，经小剂量肝素治疗，虽然迅速得以纠正，但在白细胞增多症出现时均再发，经白细胞分离术后迅速纠正，此后未反复发作。而对照组9例则因反复发作的DIC而死亡。可见，白细胞分离术还能起到积极针对DIC病因的治疗作用。综上所述，采用白细胞分离术联合ATRA治疗急性早幼粒细胞白血病，能提高缓解率，缩短完全缓解诱导时间，值得临床进一步推广。
参考文献
1 Hwag WL,Gau JP,Chen ME,et al.Treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans retinoic acid:successful control of hyperleukocytosis and leukoasis syndrome with leukaphereses and hydroxyurea.Am J Hematology,1993;43:323
, 百拇医药
2 白血病分类分型讨论会.关于急性非淋巴细胞白血病分型的修改建议.中华血液学杂志, 1987;8:181
3 全国白血病化学治疗讨论会.急性白血病疗效标准.中华血液学杂志, 1988;9:183
4 陆德炎,陈唤青,吴芳颐,等.白细胞淤积和维甲酸综合征：APL 早期死亡之原因分析.临床血液学杂志，1995;8：59
5 Castaigne SY,Lefebvre PH,Chomienne CH,et al.Effectiveness and parmacokinetices of low-dose all-trans retinoic acid(25mg/m2) in acute promyelocytic leukemia.Blood,1993;82:3560
(收稿:1999-03-25 修回:1999-04-02), 百拇医药