术后放、化疗结合治疗C3期直肠癌临床Ⅱ期研究
作者：陈德玉 刘 瑛 何少琴 王凤英 廉养德
单位：陈德玉 镇江市第一人民医院放疗中心(镇江 212002)；刘 瑛 何少琴 王凤英 廉养德 上海医科大学肿瘤医院
关键词：直肠肿瘤/放射疗法；直肠肿瘤/药物疗法；生存率 癌，腺
肿瘤990413 按Gunderson分期，直肠癌术后病理证实肿瘤穿透肠壁，侵袭周围组织，并伴有淋巴结转移，属C3期，其复发率为100%，两年复发率80%，五年生存率近于零。上海医科大学肿瘤医院采用术后放、化疗结合，与单纯术后放疗进行对比，现将初步结果报道如下。
材料与方法
一、临床资料
放化疗组与单纯放疗组的入选与剔除标准一致：(1)术后病理证实为Gunderson C3期；(2)Karnofsky评分≥60；(3)白细胞计数>4×109/L，肝肾功能正常；(4)治疗前及治疗中无肝、肺等脏器转移。入选66例患者一般临床资料见表1。
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二、治疗方法：
放化疗组 放疗过程中给予两个疗程的全身化疗。化疗开始与放疗间隔时间<24小时。先设盆腔大野，包括肿瘤床及第五腰椎腹主动脉，髂血管旁、乙状结肠根部、直肠旁淋巴引流区，前、后野上界为第五腰椎中点，下界：Dixon术者达肛门缘，Miles术者达会阴最低点下1.5 cm，两侧界在真骨盆旁2cm，两侧野，其上、下界同前后野，后界在骶骨后0.5cm，前界在第五腰椎前缘3 cm。小野范围根据肿瘤外侵范围。27天后小野加量，肿瘤量达44Gy/22次，使31天总剂量达54Gy/27次。放疗开始第一天起，运用5-FU 500 mg溶于5%GNS 1000 ml，24 h持续静脉滴注，连续5天；MMC 4 mg溶于40 ml生理盐水静脉推注，隔日1次，连用3次。放疗结束前5天采用同样方案第2疗程化疗。
单纯放疗组放疗设野、照射方法及剂量均同放化疗组。
随访及疗效评估 以无局部复发生存率、局控率作为疗效评价指标，全组病人随访率为95%(63/66)。
, 百拇医药
统计分析方法 生存率从患者开始治疗时计算，以Kaplan-Meier法评估生存曲线，不同病期生存曲线差异以Logrank检验评估，多因素回归模型采用Cox模型。
表1 66例C3期直肠癌一般临床资料 项 目
放化疗组
单 放 组
病例数
43
23
年龄：
年龄范围
24～59
, http://www.100md.com 29～62
中位年龄
43
39
性别：
男
27(63%)
15(65%)
女
16(37%)
8(35%)
卡氏评分：
90～100
, 百拇医药
38(88%)
20(87%)
60～80
5(12%)
3(13%)
三月内体重减轻：
无
38(88%)
19(84%)
≥5(kg)
5(12%)
4(16%)
, 百拇医药 病理类型(腺癌)：
管状腺癌
21(49%)
12(52%)
粘液腺癌
10(23%)
3(13%)
未分型
12(28%)
8(35%)
CEA：
≤20 μg/L
37(86%)
, http://www.100md.com
21(91%)
>20 μg/L
6(14%)
2(9%)
P>0.05
结果
两组不同疗法生存曲线见图1。局控生存曲线见图2，无远处转移生存曲线见图3。从图中可以看出，放化疗组无远处转移生存率高于单纯放疗组(P<0.05)，而两组局控率与生存率无明显差异(P>0.05)。
图1 66例C3期直肠癌患者不同疗法后生存曲线
, 百拇医药
图2 66例C3期直肠癌患者不同疗法后局控生存曲线
图3 66例C3期直肠癌患者不同疗法无远处转移生存曲线
毒副反应 放化疗组所有43例均完成治疗计划。随访至今未发现1例肠梗阻。无1例出现慢性腹泻、肾积水、尿失禁、回肠会阴瘘等后期放射损伤。
生存统计单因素及多因素分析 本研究属临床Ⅱ期研究，为排除对生存统计分析混杂因素，寻找对预后有独立影响的因素，先对66例患者按年龄、性别、卡氏评分、3月内有无体重下降、病理类型及CEA等进行单因素分析，而后进行Cox多因素模型分析(见表2)。
表2 影响生存率的单因素及多因素分析结果
, http://www.100md.com
单因素分析
多因素分析
β值
P值
风险比
P值
性别
0.4289
0.125
1.321
0.712
年龄
0.0068
, 百拇医药
0.521
1.076
0.925
卡氏评分
0.6209
<0.001
1.635
0.007
体重减轻
0.7156
<0.001
1.705
0.014
, 百拇医药
CEA
0.4936
0.015
0.972
0.008
病理类型
0.6945
0.585
1.285
0.510
从表2可以看出，就生存率来看，单因素及多因素分析均显示患者治疗卡氏评分，体重减轻，CEA水平为预后因子。
讨论
, 百拇医药
Gunderson C3期直肠癌术后生存率低，局部未控及全身转移是主要原因。研究表明，术后放疗可显著降低局部复发率[1～3]。但远处转移率仍未见明显下降。本研究课题主要考虑到运用术后放化疗结合增加放射敏感性，以期更进一步增加局控率，同时作为全身性因子希望化疗能降低远处转移率。80年代初开始的术后化疗研究，对直肠癌而言无治疗价值[4]，只有放化疗结合，方显示其疗效。而国外术后放化疗研究报告，其疗效不一[7～9]。作者考虑C3期直肠癌预后差，术后放化疗结合疗效是否优于单纯术后放疗。
本研究中作者观察到，放化疗组无远处转移生存率明显优于单纯术后放疗组，说明放疗与化疗同时运用，更能发挥协同作用。在放疗早期并用化疗是重要的，Goldie-Coldman模型[5]提示早期运用化疗有效因子能防止抵抗性克隆的产生。而放疗能杀死化疗耐药细胞，使下一次化疗更有效。本组报告也支持有效的化疗因子可以阻止微小的转移病灶。
, http://www.100md.com
本组结果放化疗组并没有提高局控率及生存率。目前文献报道对此结果亦不一致。理论上说化疗能使肿瘤细胞致敏而增加放疗效果，通过杀死敏感细胞，能改善肿瘤乏氧，从而提高局控率及生存率。国外胃肠肿瘤研究组(GTSG)[2]也认为术后外照射结合5-FU能改善局部控制及生存期。但Myerson[6]等认为直肠癌术后肿瘤干细胞已很少残留，放化疗结合对提高局控率意义不大，但可减少肝转移。本组研究注意到，43例患者中有术后残留者仅2例，故与Myerson报道一致。当然，本组放化疗两年生存率为62.3%，明显优于单纯放疗组29.1%，虽然统计学无显著差异，有可能是研究病例数较少，进一步结论有待于随机分组研究，扩大病例数及进一步随访观察。
从毒副反应看，放化疗合用增加了细胞毒性效应，也同时增加了正常组织的毒性反应，但本研究组所有患者都顺利完成治疗计划，放化疗组治疗结束时仅有2例出现直肠粘膜反应Ⅱ°。随访至今，无1例发生小肠梗阻，总的来看，患者能够耐受。
, 百拇医药
经Cox模型多因素分析，KPS、体重下降、CEA水平为独立的预后因子。对无远处转移生存率而言，病理类型亦为独立预后因子，粘液腺癌较其它病理类型更具有远处转移机率。
第一作者简介 陈德玉，男，硕士，主治医师。
参考文献
1 Fisher B, Wolmark N, Rockette H, et al. Postoperative adjuvant chemotherapy or radiation therapy for rectal cancer: Results from NSABP protocol R-01. J NatlCancer Inst, 1988,80:21
2 Gastrointestinal Tumor Study Group. Prolongation of the disease-free interval in surgically treated rectal carcinoma. N Eng J Med, 1985,312:1465
, 百拇医药
3 Gunderson L, Sosin H. Areas of failure found at preoperation (second or symptomatic look) following "curative surgery" for adenocarcinoma of the rectum: Clinico-pathologic correlation and implications for adjuvant therapy. Cancer, 1994,34:1278
4 Ludwig C. Adjuvant therapy of colorectal carcinoma. SCHWEIZ MED WOOHENSCHR, 1992,122(7):638
5 Goldie JG, Coldman AJ. A mathematic model for relating the drug sensitivity of tumors to their spontaneous mutation rate. Cancer Treat Rep, 1979,63:1727
, 百拇医药
6 Myerson RJ, Michalski JM, King ML, et al. Adjuvant radiation therapy for rectal carcinoma: Predictors of outcome. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1994, 32(1):42
7 GITSG. Prolongation of the disease free interval in surgically treated rectalcarcinoma. N Eng J Med, 1985, 312:1465
8 GITSG. Survival after postoperative combination treatment of rectal carcinoma. N Engl J Med, 1986, 315:1294
9 Krook JE, Moertel C, Gounderson L, et al. Effective surgical adjuvant therapyfor high-risk carcinoma. N Engl J Med, 1991, 324:709
(收稿：1998-12-18 修回：1999-03-30), 百拇医药
单位：陈德玉 镇江市第一人民医院放疗中心(镇江 212002)；刘 瑛 何少琴 王凤英 廉养德 上海医科大学肿瘤医院
关键词：直肠肿瘤/放射疗法；直肠肿瘤/药物疗法；生存率 癌，腺
肿瘤990413 按Gunderson分期，直肠癌术后病理证实肿瘤穿透肠壁，侵袭周围组织，并伴有淋巴结转移，属C3期，其复发率为100%，两年复发率80%，五年生存率近于零。上海医科大学肿瘤医院采用术后放、化疗结合，与单纯术后放疗进行对比，现将初步结果报道如下。
材料与方法
一、临床资料
放化疗组与单纯放疗组的入选与剔除标准一致：(1)术后病理证实为Gunderson C3期；(2)Karnofsky评分≥60；(3)白细胞计数>4×109/L，肝肾功能正常；(4)治疗前及治疗中无肝、肺等脏器转移。入选66例患者一般临床资料见表1。
, http://www.100md.com
二、治疗方法：
放化疗组 放疗过程中给予两个疗程的全身化疗。化疗开始与放疗间隔时间<24小时。先设盆腔大野，包括肿瘤床及第五腰椎腹主动脉，髂血管旁、乙状结肠根部、直肠旁淋巴引流区，前、后野上界为第五腰椎中点，下界：Dixon术者达肛门缘，Miles术者达会阴最低点下1.5 cm，两侧界在真骨盆旁2cm，两侧野，其上、下界同前后野，后界在骶骨后0.5cm，前界在第五腰椎前缘3 cm。小野范围根据肿瘤外侵范围。27天后小野加量，肿瘤量达44Gy/22次，使31天总剂量达54Gy/27次。放疗开始第一天起，运用5-FU 500 mg溶于5%GNS 1000 ml，24 h持续静脉滴注，连续5天；MMC 4 mg溶于40 ml生理盐水静脉推注，隔日1次，连用3次。放疗结束前5天采用同样方案第2疗程化疗。
单纯放疗组放疗设野、照射方法及剂量均同放化疗组。
随访及疗效评估 以无局部复发生存率、局控率作为疗效评价指标，全组病人随访率为95%(63/66)。
, 百拇医药
统计分析方法 生存率从患者开始治疗时计算，以Kaplan-Meier法评估生存曲线，不同病期生存曲线差异以Logrank检验评估，多因素回归模型采用Cox模型。
表1 66例C3期直肠癌一般临床资料 项 目
放化疗组
单 放 组
病例数
43
23
年龄：
年龄范围
24～59
, http://www.100md.com 29～62
中位年龄
43
39
性别：
男
27(63%)
15(65%)
女
16(37%)
8(35%)
卡氏评分：
90～100
, 百拇医药
38(88%)
20(87%)
60～80
5(12%)
3(13%)
三月内体重减轻：
无
38(88%)
19(84%)
≥5(kg)
5(12%)
4(16%)
, 百拇医药 病理类型(腺癌)：
管状腺癌
21(49%)
12(52%)
粘液腺癌
10(23%)
3(13%)
未分型
12(28%)
8(35%)
CEA：
≤20 μg/L
37(86%)
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21(91%)
>20 μg/L
6(14%)
2(9%)
P>0.05
结果
两组不同疗法生存曲线见图1。局控生存曲线见图2，无远处转移生存曲线见图3。从图中可以看出，放化疗组无远处转移生存率高于单纯放疗组(P<0.05)，而两组局控率与生存率无明显差异(P>0.05)。
图1 66例C3期直肠癌患者不同疗法后生存曲线
, 百拇医药
图2 66例C3期直肠癌患者不同疗法后局控生存曲线
图3 66例C3期直肠癌患者不同疗法无远处转移生存曲线
毒副反应 放化疗组所有43例均完成治疗计划。随访至今未发现1例肠梗阻。无1例出现慢性腹泻、肾积水、尿失禁、回肠会阴瘘等后期放射损伤。
生存统计单因素及多因素分析 本研究属临床Ⅱ期研究，为排除对生存统计分析混杂因素，寻找对预后有独立影响的因素，先对66例患者按年龄、性别、卡氏评分、3月内有无体重下降、病理类型及CEA等进行单因素分析，而后进行Cox多因素模型分析(见表2)。
表2 影响生存率的单因素及多因素分析结果
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单因素分析
多因素分析
β值
P值
风险比
P值
性别
0.4289
0.125
1.321
0.712
年龄
0.0068
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0.521
1.076
0.925
卡氏评分
0.6209
<0.001
1.635
0.007
体重减轻
0.7156
<0.001
1.705
0.014
, 百拇医药
CEA
0.4936
0.015
0.972
0.008
病理类型
0.6945
0.585
1.285
0.510
从表2可以看出，就生存率来看，单因素及多因素分析均显示患者治疗卡氏评分，体重减轻，CEA水平为预后因子。
讨论
, 百拇医药
Gunderson C3期直肠癌术后生存率低，局部未控及全身转移是主要原因。研究表明，术后放疗可显著降低局部复发率[1～3]。但远处转移率仍未见明显下降。本研究课题主要考虑到运用术后放化疗结合增加放射敏感性，以期更进一步增加局控率，同时作为全身性因子希望化疗能降低远处转移率。80年代初开始的术后化疗研究，对直肠癌而言无治疗价值[4]，只有放化疗结合，方显示其疗效。而国外术后放化疗研究报告，其疗效不一[7～9]。作者考虑C3期直肠癌预后差，术后放化疗结合疗效是否优于单纯术后放疗。
本研究中作者观察到，放化疗组无远处转移生存率明显优于单纯术后放疗组，说明放疗与化疗同时运用，更能发挥协同作用。在放疗早期并用化疗是重要的，Goldie-Coldman模型[5]提示早期运用化疗有效因子能防止抵抗性克隆的产生。而放疗能杀死化疗耐药细胞，使下一次化疗更有效。本组报告也支持有效的化疗因子可以阻止微小的转移病灶。
, http://www.100md.com
本组结果放化疗组并没有提高局控率及生存率。目前文献报道对此结果亦不一致。理论上说化疗能使肿瘤细胞致敏而增加放疗效果，通过杀死敏感细胞，能改善肿瘤乏氧，从而提高局控率及生存率。国外胃肠肿瘤研究组(GTSG)[2]也认为术后外照射结合5-FU能改善局部控制及生存期。但Myerson[6]等认为直肠癌术后肿瘤干细胞已很少残留，放化疗结合对提高局控率意义不大，但可减少肝转移。本组研究注意到，43例患者中有术后残留者仅2例，故与Myerson报道一致。当然，本组放化疗两年生存率为62.3%，明显优于单纯放疗组29.1%，虽然统计学无显著差异，有可能是研究病例数较少，进一步结论有待于随机分组研究，扩大病例数及进一步随访观察。
从毒副反应看，放化疗合用增加了细胞毒性效应，也同时增加了正常组织的毒性反应，但本研究组所有患者都顺利完成治疗计划，放化疗组治疗结束时仅有2例出现直肠粘膜反应Ⅱ°。随访至今，无1例发生小肠梗阻，总的来看，患者能够耐受。
, 百拇医药
经Cox模型多因素分析，KPS、体重下降、CEA水平为独立的预后因子。对无远处转移生存率而言，病理类型亦为独立预后因子，粘液腺癌较其它病理类型更具有远处转移机率。
第一作者简介 陈德玉，男，硕士，主治医师。
参考文献
1 Fisher B, Wolmark N, Rockette H, et al. Postoperative adjuvant chemotherapy or radiation therapy for rectal cancer: Results from NSABP protocol R-01. J NatlCancer Inst, 1988,80:21
2 Gastrointestinal Tumor Study Group. Prolongation of the disease-free interval in surgically treated rectal carcinoma. N Eng J Med, 1985,312:1465
, 百拇医药
3 Gunderson L, Sosin H. Areas of failure found at preoperation (second or symptomatic look) following "curative surgery" for adenocarcinoma of the rectum: Clinico-pathologic correlation and implications for adjuvant therapy. Cancer, 1994,34:1278
4 Ludwig C. Adjuvant therapy of colorectal carcinoma. SCHWEIZ MED WOOHENSCHR, 1992,122(7):638
5 Goldie JG, Coldman AJ. A mathematic model for relating the drug sensitivity of tumors to their spontaneous mutation rate. Cancer Treat Rep, 1979,63:1727
, 百拇医药
6 Myerson RJ, Michalski JM, King ML, et al. Adjuvant radiation therapy for rectal carcinoma: Predictors of outcome. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1994, 32(1):42
7 GITSG. Prolongation of the disease free interval in surgically treated rectalcarcinoma. N Eng J Med, 1985, 312:1465
8 GITSG. Survival after postoperative combination treatment of rectal carcinoma. N Engl J Med, 1986, 315:1294
9 Krook JE, Moertel C, Gounderson L, et al. Effective surgical adjuvant therapyfor high-risk carcinoma. N Engl J Med, 1991, 324:709
(收稿：1998-12-18 修回：1999-03-30), 百拇医药