易栓症
作者：李家增
单位：中国医学科学院血液学研究所 100682
关键词：
山东医药002134
1965年，Egeberg在报道一个挪威家族的血栓形成倾向时使用了易栓症(Thrombophilia)一词，此后这一名词被广泛用于有血栓倾向的患者。易栓症不同于高凝状态和血栓前状态，是指患者存在易发生血栓的缺陷，这种缺陷可以是遗传的，也可继发于某种疾病呈获得性。前者主要的临床特点是有血栓家族史，反复的血栓形成，年轻时(<45岁)发生血栓，轻微激惹即可发生血栓，患者存在难以治疗的血栓病；而获得性易栓症可见于肝病、肾病综合征及红斑狼疮等。
1 临床分类
1.1 遗传性抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)缺陷症 于1965年Egeberg报道首例，临床又分Ⅰ型和Ⅱ型(Ⅱ型系由于点突变又分为3个亚型)，我国报道较少。一般人群发病率为0.02%～0.17%，主要引起静脉血栓。
, 百拇医药
1.2 蛋白C(PC)缺陷症 1981年Griffin报道一个家族，其杂合子型为常染色体显性遗传，纯合子型为常染色体隐性遗传，国内有零星报道。一般人群发病率为0.14%～0.5%，主要引起静脉血栓。
1.3 蛋白S(PS)缺陷症 1984年Comp等首次报道为常染色体显性遗传，国内曾报道一个家族。主要引起静脉血栓。
1.4 异常纤溶酶原血症 1978年Aoki报道首例，我国尚未见报道。
1.5 异常纤维蛋白原血症 异常纤维蛋白原血症可分为无症状、有出血症状和(或)血栓形成三种，目前我国尚无报道。
1.6 抗APC(APC-R) 1993年Dahlback报 道，将活化的蛋白C(APC)加到静脉血栓患者的血浆中不能使其APTT延长称之为APC-Resistance。后来发现产生这一现象的原因是患者的因子V结构异常，首先报道的是因子V重链A2的506位精氨酸被谷氨酰胺取代，因而APC不能裂解因子V发挥抗凝作用。对因子V这种点突变称为因子V Leiden；近年又报道了306位精氨酸被取代，称为因子V Cambridge。我国正常人和静脉血栓患者的APC-R阳性率与西方国家相近，正常人为3%～6%，但基因研究显示至今仅 有2例FV Leiden。
, 百拇医药
1.7 凝血酶原G20210A 1996年Poort等首先在一静脉血栓家族中发现，其凝血酶原基因3′未翻译区发生突变，87%的患者有凝血酶原升高(高于正常的115%)，但是凝血酶原也有不增高者。西方国家报道，本症在正常人中有1%～2%的阳性率，我国报道均为阴性结果。
1.8 高同型半胱氨酸血症 高同型半胱氨酸是蛋氨酸和半胱氨酸合成代谢的中间产物，它可经转硫途径成为胱硫醚或经过再甲基化途径成为蛋氨酸。胱硫醚β合成酶(CBS)和亚甲酸四氢叶酸还原酶(MTHFR)等酶的基因突变可发生高同型半胱氨酸血症，很多继发性因素如维生素B12、维生素B6或叶酸缺乏，慢性肾衰竭，糖尿病等也可导致同型半胱氨酸血症。早在1969年McCully即已注意到高同型半胱氨酸与血管疾病的关系，1976年Wilcken首先报道高同型半胱氨酸与冠心病的关系。
1.9 富组氨酸糖蛋白增多症(HRG) 1987年Engesser报道，HRG主要调节纤溶系统活性，它与肝素结合后影响肝素与AT-Ⅲ的作用，同时可与纤溶酶原形成复合物而影响纤溶活性。本症常见于动脉血栓，发病率为6%～9%。常见的易栓症见表1。
, 百拇医药
表1 常见的易栓症
AT-Ⅲ缺乏
PC缺乏
PS缺乏
纤溶酶原减少
异常纤维蛋白原
首报
Egeberg 1965
Griffin 1981
Comp 1984
Aoki 1978
Beck 1965
, http://www.100md.com
遗传方式
AD
AD/AR
AD
AD
AD
发病率
1∶2000～5000
AD1∶16000AR1∶300
1∶16000
罕见
罕见
血栓(%)
, 百拇医药
5
5
5
1
1
生理作用
丝氨酸蛋白酶抑制物
灭活VaⅧ激活PIG
PC辅因子
溶纤
病理机制
不能抑制凝血
不能灭活Va，Ⅷa影响纤溶
, 百拇医药
减少PC活性
纤溶下降
纤溶下降
杂合子水平
30%～70%
14%～70%
总PS30%～65%
游PS15%～50%
30%～60%
不知
杂合子症状
DVT、PE、MVT、CVT
, 百拇医药
DVT、PE、CVT、MVT、CSN
DVT、PE、MVT
DVT、PE
DVT、PE
纯合子水平
无报道
<5%
<5%
无报道
无报道
纯合子症状
推测宫内死亡
, 百拇医药 新生儿暴发紫癜，CVT
同前
同上
同上
实验诊断
活性↓
活性↓
游离PS↓
活性↓
TT延长Fg正常
继发病因
肝病、DIC、肾病
及用肝素↓
, http://www.100md.com
用双香豆素时可上升
肝病、DIC、ARbs
给双香豆素均
可减少
肝病、DIC、给双香
豆和肾病↓在SLE，肾病及妊娠过量结合于C4b-BP
肝病，DIC↑
妊娠可↑
肝、肾癌时
治疗
肝素、双香豆素、ATⅢ剂
, http://www.100md.com 肝素、双香豆素
同前
同前
同前
此外，尚有数种未完全确定的与血栓形成有关的遗传性缺陷，如FⅫ缺乏、PAT-1升高、t-PA缺乏、HC-Ⅱ缺乏、TFPI缺乏、脂蛋白(a)异常、凝血酶调节蛋白异常。上述遗传性缺陷也可同时存在于一个患者。
2 实验诊断
临床对年轻的血栓病患者，尤其是反复发作和有家族史的静脉血栓患者，应该考虑易栓症的可能性，进行相应的实验检查。对于比较常见的易栓症，如AT-Ⅲ缺陷、蛋白C缺陷、蛋白S缺陷、抗活化的蛋白C等已有可靠的实验室检测方法，关键是进行活性测定；此外，有些疾病服用某些药物都可能影响AT-Ⅲ、PC、PS等活性水平，如血栓性疾病、肾病综合征、DIC、肝病、失蛋白性肠病及应用肝素、雌激素均可导致AT-Ⅲ活性降低；而应用华法令则使AT-Ⅲ活性增加。活动性血栓病、肝病、DIC、糖尿病及应用华法令、门冬酰胺、口服避孕药均可使PC活性降低，而应用雌激素、达那唑则可使PC活性增加。
, 百拇医药
AT-Ⅲ缺陷筛选试验最常用的方法是应用色素底物法测定有过量F-Xa(或凝血酶)的标本中剩余的FXa(或凝血酶)含量。诊断PC缺陷可用色素底物或缺PC血浆测APTT。诊断PS缺陷的方法与PC类似。诊断APC-R可用加与不加APC的APTT进行比较，但有不少干扰因素需排除，如血小板含FV可引起假阳性，而FⅧ升高可降低APC比率，妊娠妇女的APC比率低。诊断同型半胱氨酸血症需用HPLC进行测定。
3 治疗
对于无症状AT-Ⅲ、PC、PS缺陷的个体，不需进行治疗。但在手术前及妊娠期应给予皮下注射肝素。APC-R和FⅡG20210A的发生率在白人较高，在亚洲很少，其无症状者更为多见，在一些情况下如手术、口服避孕药时等应注意预防。对同型半胱氨酸血症可给予维生素B6、维生素B12和叶酸治疗。对已发生血栓的易栓症应按血栓病治疗。, http://www.100md.com
单位：中国医学科学院血液学研究所 100682
关键词：
山东医药002134
1965年，Egeberg在报道一个挪威家族的血栓形成倾向时使用了易栓症(Thrombophilia)一词，此后这一名词被广泛用于有血栓倾向的患者。易栓症不同于高凝状态和血栓前状态，是指患者存在易发生血栓的缺陷，这种缺陷可以是遗传的，也可继发于某种疾病呈获得性。前者主要的临床特点是有血栓家族史，反复的血栓形成，年轻时(<45岁)发生血栓，轻微激惹即可发生血栓，患者存在难以治疗的血栓病；而获得性易栓症可见于肝病、肾病综合征及红斑狼疮等。
1 临床分类
1.1 遗传性抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)缺陷症 于1965年Egeberg报道首例，临床又分Ⅰ型和Ⅱ型(Ⅱ型系由于点突变又分为3个亚型)，我国报道较少。一般人群发病率为0.02%～0.17%，主要引起静脉血栓。
, 百拇医药
1.2 蛋白C(PC)缺陷症 1981年Griffin报道一个家族，其杂合子型为常染色体显性遗传，纯合子型为常染色体隐性遗传，国内有零星报道。一般人群发病率为0.14%～0.5%，主要引起静脉血栓。
1.3 蛋白S(PS)缺陷症 1984年Comp等首次报道为常染色体显性遗传，国内曾报道一个家族。主要引起静脉血栓。
1.4 异常纤溶酶原血症 1978年Aoki报道首例，我国尚未见报道。
1.5 异常纤维蛋白原血症 异常纤维蛋白原血症可分为无症状、有出血症状和(或)血栓形成三种，目前我国尚无报道。
1.6 抗APC(APC-R) 1993年Dahlback报 道，将活化的蛋白C(APC)加到静脉血栓患者的血浆中不能使其APTT延长称之为APC-Resistance。后来发现产生这一现象的原因是患者的因子V结构异常，首先报道的是因子V重链A2的506位精氨酸被谷氨酰胺取代，因而APC不能裂解因子V发挥抗凝作用。对因子V这种点突变称为因子V Leiden；近年又报道了306位精氨酸被取代，称为因子V Cambridge。我国正常人和静脉血栓患者的APC-R阳性率与西方国家相近，正常人为3%～6%，但基因研究显示至今仅 有2例FV Leiden。
, 百拇医药
1.7 凝血酶原G20210A 1996年Poort等首先在一静脉血栓家族中发现，其凝血酶原基因3′未翻译区发生突变，87%的患者有凝血酶原升高(高于正常的115%)，但是凝血酶原也有不增高者。西方国家报道，本症在正常人中有1%～2%的阳性率，我国报道均为阴性结果。
1.8 高同型半胱氨酸血症 高同型半胱氨酸是蛋氨酸和半胱氨酸合成代谢的中间产物，它可经转硫途径成为胱硫醚或经过再甲基化途径成为蛋氨酸。胱硫醚β合成酶(CBS)和亚甲酸四氢叶酸还原酶(MTHFR)等酶的基因突变可发生高同型半胱氨酸血症，很多继发性因素如维生素B12、维生素B6或叶酸缺乏，慢性肾衰竭，糖尿病等也可导致同型半胱氨酸血症。早在1969年McCully即已注意到高同型半胱氨酸与血管疾病的关系，1976年Wilcken首先报道高同型半胱氨酸与冠心病的关系。
1.9 富组氨酸糖蛋白增多症(HRG) 1987年Engesser报道，HRG主要调节纤溶系统活性，它与肝素结合后影响肝素与AT-Ⅲ的作用，同时可与纤溶酶原形成复合物而影响纤溶活性。本症常见于动脉血栓，发病率为6%～9%。常见的易栓症见表1。
, 百拇医药
表1 常见的易栓症
AT-Ⅲ缺乏
PC缺乏
PS缺乏
纤溶酶原减少
异常纤维蛋白原
首报
Egeberg 1965
Griffin 1981
Comp 1984
Aoki 1978
Beck 1965
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遗传方式
AD
AD/AR
AD
AD
AD
发病率
1∶2000～5000
AD1∶16000AR1∶300
1∶16000
罕见
罕见
血栓(%)
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5
5
5
1
1
生理作用
丝氨酸蛋白酶抑制物
灭活VaⅧ激活PIG
PC辅因子
溶纤
病理机制
不能抑制凝血
不能灭活Va，Ⅷa影响纤溶
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减少PC活性
纤溶下降
纤溶下降
杂合子水平
30%～70%
14%～70%
总PS30%～65%
游PS15%～50%
30%～60%
不知
杂合子症状
DVT、PE、MVT、CVT
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DVT、PE、CVT、MVT、CSN
DVT、PE、MVT
DVT、PE
DVT、PE
纯合子水平
无报道
<5%
<5%
无报道
无报道
纯合子症状
推测宫内死亡
, 百拇医药 新生儿暴发紫癜，CVT
同前
同上
同上
实验诊断
活性↓
活性↓
游离PS↓
活性↓
TT延长Fg正常
继发病因
肝病、DIC、肾病
及用肝素↓
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用双香豆素时可上升
肝病、DIC、ARbs
给双香豆素均
可减少
肝病、DIC、给双香
豆和肾病↓在SLE，肾病及妊娠过量结合于C4b-BP
肝病，DIC↑
妊娠可↑
肝、肾癌时
治疗
肝素、双香豆素、ATⅢ剂
, http://www.100md.com 肝素、双香豆素
同前
同前
同前
此外，尚有数种未完全确定的与血栓形成有关的遗传性缺陷，如FⅫ缺乏、PAT-1升高、t-PA缺乏、HC-Ⅱ缺乏、TFPI缺乏、脂蛋白(a)异常、凝血酶调节蛋白异常。上述遗传性缺陷也可同时存在于一个患者。
2 实验诊断
临床对年轻的血栓病患者，尤其是反复发作和有家族史的静脉血栓患者，应该考虑易栓症的可能性，进行相应的实验检查。对于比较常见的易栓症，如AT-Ⅲ缺陷、蛋白C缺陷、蛋白S缺陷、抗活化的蛋白C等已有可靠的实验室检测方法，关键是进行活性测定；此外，有些疾病服用某些药物都可能影响AT-Ⅲ、PC、PS等活性水平，如血栓性疾病、肾病综合征、DIC、肝病、失蛋白性肠病及应用肝素、雌激素均可导致AT-Ⅲ活性降低；而应用华法令则使AT-Ⅲ活性增加。活动性血栓病、肝病、DIC、糖尿病及应用华法令、门冬酰胺、口服避孕药均可使PC活性降低，而应用雌激素、达那唑则可使PC活性增加。
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AT-Ⅲ缺陷筛选试验最常用的方法是应用色素底物法测定有过量F-Xa(或凝血酶)的标本中剩余的FXa(或凝血酶)含量。诊断PC缺陷可用色素底物或缺PC血浆测APTT。诊断PS缺陷的方法与PC类似。诊断APC-R可用加与不加APC的APTT进行比较，但有不少干扰因素需排除，如血小板含FV可引起假阳性，而FⅧ升高可降低APC比率，妊娠妇女的APC比率低。诊断同型半胱氨酸血症需用HPLC进行测定。
3 治疗
对于无症状AT-Ⅲ、PC、PS缺陷的个体，不需进行治疗。但在手术前及妊娠期应给予皮下注射肝素。APC-R和FⅡG20210A的发生率在白人较高，在亚洲很少，其无症状者更为多见，在一些情况下如手术、口服避孕药时等应注意预防。对同型半胱氨酸血症可给予维生素B6、维生素B12和叶酸治疗。对已发生血栓的易栓症应按血栓病治疗。, http://www.100md.com