常见镰刀菌素与细胞凋亡的研究进展
作者：王会艳 张祥宏
单位：河北医科大学基础所病理室，石家庄 050017
关键词：伏马菌素B1；T-2毒素；脱氧雪腐镰刀菌烯醇；镰刀菌烯酮-X；细胞；凋亡
卫生研究000323 摘要：某些常见镰刀菌素如伏马菌素B1、T-2毒素、脱氧雪腐镰刀菌烯醇、镰刀菌烯酮-X可以诱导多种细胞发生凋亡，如肝细胞、肾细胞、胃肠细胞、免疫细胞和传代细胞。这些镰刀菌素诱导细胞凋亡的机制较为复杂，可能与神经鞘氨醇、某些基因如P21、蛋白激酶、CAMP信号系统、细胞内Ca2+水平等许多因素有关。
中图分类号：R155.31 文献标识码：A
文章编号：1000-8020(2000)03-0181-03
, 百拇医药
Recent progress in the study of common
fusarium mycotoxins on apoptosis of cells
Wang Huiyan, Zhang Xianghong
(Institute of Basic Medical Science, Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017,China)
Abstract：Fumonisin B1, T-2 toxin, Fusarenon-X and Deoxynivalenol, which are all mycotoxins produced by fusarium, could induce apoptosis of liver cell, kidney cell, gastrointestinal epithelial cell, immunological cells as well as several cell lines of human and animals. The possible mechanisms of apopotosis induction are complicated. Sphingol,p21 gene, protein kinase, CAMP signal system and intracellular Ca2+ level, might be involved in the cellular apoptosis induction by Fusarium mycotoxins.
, 百拇医药
Key words:fumonisin B1, T-2 toxin, fusarenon-X, deoxynivalenol, cell, apoptosis
镰刀菌是食物中最常见的污染性霉菌，镰刀菌素是镰刀菌生长过程中产生的各种有毒代谢产物，常见的有伏马菌素(Fumonisin)、T-2毒素、镰刀菌烯酮-X(Fusarenon-X,FX)和脱氧雪腐镰刀菌烯醇(Deoxynivalenol,DON)等。饮食中污染的镰刀菌素可以对机体造成多种病理损伤，其中诱导细胞凋亡是镰刀菌素发挥致病作用的重要途径之一，也是近年来霉菌毒素研究中的热点领域。现将一些常见的镰刀菌素与凋亡的研究工作综述如下。
1 伏马菌素B1(Fumonisin B1,FB1)
伏马菌素是由串珠镰刀菌等镰刀菌属真菌产生的毒素，其化学结构与神经鞘氨醇相似。目前已知有FB1、FB2、FB3、FB4、FA1和FA26种组成，其中FB1是研究较多的一种，它是美国、南非和中国等国家的谷物中常见的一种污染霉菌毒素。FB1可引起马脑白质软化症和猪肺水肿，人在进食被FB1污染的食物后会出现小肠功能紊乱。另外，病因流行病学研究资料显示FB1与人类食管癌发生可能有一定关系。
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Tolleson等以电镜观察和DNA琼脂糖凝胶电泳方法研究发现，FB1可诱导体外培养的多种细胞发生凋亡，如：人角化上皮细胞、HET-1A细胞、CV-1细胞和HT29细胞等[1]。
以含不同剂量FB1的饲料饲喂F344大鼠或给Sprague-Dawley大鼠一次性静脉注射FB1，组织学检查均可见实验动物肝细胞和肾小管上皮细胞出现细胞凋亡的特征性变化，细胞凋亡率和FB1剂量有显著剂量-效应关系。研究同时发现，性别不同的大鼠对FB1致凋亡作用的反应不同，雌性大鼠比雄性大鼠更为敏感[2～4]。以BALB/C小鼠进行的研究表明，皮下注射和饲喂FB1都能诱发小鼠肝肾细胞凋亡，但前者的细胞毒性远远大于后者。以TUNEL方法检测发现细胞凋亡百分率与FB1剂量密切相关[5，6]。
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FB1诱导凋亡的机理比较复杂。Schmelz等研究了FB1及其水解产物AP1诱导HT29细胞凋亡的机理，发现AP1可引起神经鞘氨醇(SP-1)在细胞内聚集，使其含量增加25～35倍。若加入抑制剂阻止神经鞘脂类生物合成，即可有效抑制FB1诱导的细胞凋亡，这一结果提示FB1诱导HT29细胞凋亡的主要原因是由于神经鞘氨醇聚集造成的[7，8]。也有学者提出FB1诱导淋巴细胞凋亡是T细胞受体(TCR)介导的[9]。另外，还有学者研究发现，FB1可抑制猴肾CV-1细胞CDK2的活性，激活P21、P27、P57基因的表达，以SV-40转化CV-1细胞可以抵抗FB1诱导的细胞凋亡。经基因序列分析发现，p21基因的两个SP-1结合位点可能是FB1的主要作用部位[10]。另外TGF-α的高效表达可能与细胞凋亡的发生有关[11]。
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2 T-2毒素
T-2毒素是一种研究较多的具有致癌性的镰刀菌素，在我国恶性肿瘤高发区居民粮食中污染较为普遍。
既往实验表明，T-2毒素作用的靶器官多为有丝分裂活跃的器官，如淋巴结和造血组织。T-2毒素在动物中常可引起致命性的淋巴造血器官的功能抑制和单核细胞、未成熟粒细胞、红系祖细胞及淋巴细胞的凋亡[12]。
以不同浓度T-2毒素(2.5、5、10mg/kg B W)饲喂不同品系(ICR：CD-1，BALB/C，C57BL/6，DBA-2)小鼠，24小时后处死检查发现，实验组小鼠胸腺和脾脏重量下降，淋巴细胞数目明显减少，用TUNEL法、电镜和DNA琼脂糖凝胶电泳证实小鼠胸腺和脾脏发生了细胞凋亡。实验小鼠对T-2毒素的反应具有明显的品系和性别差异，BALB/C和C57BL/6小鼠比其它品系更敏感，雌性较雄性损伤更严重[13]。以流式细胞术进行T淋巴细胞表型分析发现，T-2毒素主要选择性影响胸腺组织中CD4+和CD8+双阳性的细胞。在给小鼠一次性皮下注射亚致死剂量的T-2毒素后检查发现，除胸腺和脾脏外，肝脏对T-2毒素诱导凋亡的反应亦相当敏感，枯否氏细胞在清除凋亡细胞的过程中起到重要作用[14，15]。
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小鼠经腹腔注射T-2毒素后，小肠隐窝上皮细胞出现凋亡，细胞凋亡指数随T-2毒素作用时间的延长及毒素剂量的增加而增高。小肠隐窝上皮细胞凋亡指数与小鼠品系和性别密切相关。Li等研究了T-2毒素诱发小肠隐窝上皮细胞凋亡与细胞增殖活性的关系，发现T-2毒素作用后6小时，小肠隐窝上皮细胞增殖指数明显下降，6小时后随作用时间延长细胞增殖指数逐渐升高，最后可恢复到原来的水平。细胞增殖水平的变化在不同品系和性别的小鼠间没有差别，亦未见明显量效依赖关系，提示T-2毒素诱导细胞的凋亡与细胞有丝分裂的抑制没有直接关系，细胞凋亡不是由于增殖抑制所引起的[16]。
蛋白合成抑制剂CHX(15mg/kg BW)可抑制T-2毒素诱导的胸腺细胞凋亡，而内源性糖皮质激素及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的分泌与细胞凋亡的发生无关。T-2毒素可通过依次激活钙信号传导系统、蛋白激酶、核酸内切酶而诱导细胞凋亡[17]。从构效关系的角度，有人提出T-2毒素的化学结构中4位和8位碳原子在诱导胸腺凋亡中起到重要作用，其水解产物诱导凋亡的活性较T-2毒素明显下降[18]。
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3 镰刀菌烯酮-X
镰刀菌烯酮-X(Fusarenon-x,FX)也是食物中常见的污染性镰刀菌毒素。Li等选用6周龄的Wistar大鼠，给实验组大鼠饲喂1.5mg/kg B W的FX毒素，对照组大鼠给予等量蒸馏水，处理后不同时间进行处死剖检。发现在处理后1小时，电镜观察及TUNEL法染色均可见胃腺基底区主细胞出现凋亡；处理后1.5小时，腺颈细胞出现凋亡，但未见壁细胞的凋亡。提取胃粘膜细胞的DNA进行琼脂糖凝胶电泳也发现，在毒素处理后1.5小时即可检测“Ladder”条纹，2～4小时更加清晰[19]。采用腹腔注射给药方法进行类似的实验，也得出相同的结论[20]。FX也可选择性诱导小鼠胸腺CD4+和CD8+细胞凋亡[21]。
4 脱氧雪腐镰刀烯醇
脱氧雪腐镰刀菌烯醇(Deoxynivalenol,DON)又称呕吐毒素(Vomitoxin,VT)，在我国河北省食管癌胃癌高发区居民饮食中污染率和含量均相当高[22]。DON为非致癌性霉菌毒素，动物实验研究发现，DON可以明显抑制动物的免疫机能，诱导小鼠胸腺、脾，小肠粘膜集合淋巴结的T细胞、B细胞和IgA+细胞产生凋亡[23]。活化的淋巴细胞对DON的致凋亡反应更为敏感[24]。作者曾以流式细胞术、DNA琼脂糖凝胶电泳的方法研究了DON对人细胞的影响，发现DON在50-2000ng/ml的浓度范围内，可以诱导和促进体外培养的人外周血淋巴细胞产生凋亡，DON浓度与细胞凋亡率呈显著正相关关系[25]。
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5 小 结
镰刀菌素在人类粮食和家畜饲料中污染率和含量均很高，通过食物链进行传递，严重危害人畜健康，其中一部分还具有明显的致癌性。目前，国内学者对镰刀菌素的研究多侧重于检测方法的创建和饮食中镰刀菌素污染状况及其与恶性肿瘤和某些地方病发生关系的研究方面[26～29]，对其致病机理的研究相对较少。
近年来，国外和某些国内学者研究发现，细胞凋亡是镰刀菌素致病的重要途径之一。常见镰刀菌如FB1、T-2毒素、FX、DON可以诱导多种细胞如肝细胞、肾细胞、胃肠细胞、免疫细胞以及传代细胞产生凋亡。镰刀菌素诱导细胞凋亡的机制较为复杂，可能与神经鞘氨醇、某些基因如P21、蛋白激酶、CAMP信号系统、细胞内Ca2+水平等许多因素有关。
基金项目：河北省自然科学基金资助项目(No.397253)
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作者简介：王会艳，女，硕士研究生
参考文献
1，Tolleson WH, Melchior WB Jr, Morris M, et al. Apoptoic and antiproliferative effects of fumonisin B1 in human keratinocytes, fibroblasts, esophageal, epithelial cells and hepatoma cells. Carcinogenesis, 1996,17:239—249
2，Voss KA, Riley RT, Bacon CW, et al. Subchronic toxic effects of Fusarium moniliforme and fumonisin B1 in rats and mice. Nat toxins, 1996,4:16—23
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3，Bucci TJ, Howard PC, Tolleson WH, et al. Renal effects of fumonisin mycotoxins in animals. Toxicol Pathal,1998,26：160—164
4，Voss KA, Plattner RD, Riley RT, et al. In vivo effects of fumonisin B1 and fumonisin B1-non producing Fusarium moniliforme isolates are similar:fumonisin B2 and B3 cause hepato-and nephrotoxicity in rats. Mycopathologia, 1998,141(1):45—58
5，Tolleson WH, Dooley KL, Sheldon WG, et al. The mycotoxin fumonisin induces apoptosis in cultured human cells and in livers and kidneys of rats. Adv Exp Med Biod,1996,392:237—250
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6，Lim CW, Parker HM, Vesonder RF, et al. intravenous fumonisin B1 induces cell proliferation and apoptosis in the rat. Nat Toxins,1996,4:34—41
7，Schmelz EM, Dombrink Kurtzman MA, Roberts PC, et al. Induction of apoptosis by fumonisin B1 in HT29 cells is mediated by the accumulation of endogenous free sphingoid bases. Toxicol Appl Pharmacol,1998,148：252—260
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19，Li J, Shimizu T. Course of apoptotic changes in the rat gastric mucosa caused by oral administration of fusarenon-x. J Vet Med Sci,1997,59:191—199
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20，Li J, Shimizn T, Miyoshi N, et al. Rapid apoptotic changes in gastric glandular epithelium of rats aministred intraperitoneally with fusarenon-x. J Vet Med Sci,1997,59:17—22
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22，Zhang XH, Xie TX, Li SS, et al. Contamination of fungi and mycotoxins in foodstuffs in high risk area of esophageal cancer. Biomed Environ Sci,1998,11:140—146
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23，Pestka JJ, Yan D, King LE. Flow cytometric analysis of the effects of in vitro exposure to vomitoxin(deoxynivalenol) on apoptosis in murine T, B and IgA+cells.Food Chem Toxicol,1994,32:1125—1136
24，Zhou HR, Harkema JR, Yan D, et al. Amplified proinflammatory cytokine expression and toxicity in mice coexposed to lipopalysoccharide and the trichothecene vomitoxin(deoxynivalenol). J Toxicol Environ Health,1999,57(2):115—136
25，王会艳，孙旭明，张祥宏，等.脱氧雪腐镰刀菌烯醇、黄曲霉毒素G1对体外培养的人外周血淋巴细胞凋亡影响的研究.卫生研究，1999，28(2)：102—104
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26，郭云昌，刘秀梅，刘江.抗伏马菌素B1单科窿抗体的制备及鉴定.卫生研究，1999，28(5)：297—299
27，郭云昌，刘秀梅，刘江.伏马菌素B1免疫检测方法的研究.卫生研究，1999，28(4)：238—240
28，于维汉.中国克山病研究工作的回顾.中华流行病学杂志，1999，20(1)：11—14
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(1999-12-22收稿), 百拇医药
单位：河北医科大学基础所病理室，石家庄 050017
关键词：伏马菌素B1；T-2毒素；脱氧雪腐镰刀菌烯醇；镰刀菌烯酮-X；细胞；凋亡
卫生研究000323 摘要：某些常见镰刀菌素如伏马菌素B1、T-2毒素、脱氧雪腐镰刀菌烯醇、镰刀菌烯酮-X可以诱导多种细胞发生凋亡，如肝细胞、肾细胞、胃肠细胞、免疫细胞和传代细胞。这些镰刀菌素诱导细胞凋亡的机制较为复杂，可能与神经鞘氨醇、某些基因如P21、蛋白激酶、CAMP信号系统、细胞内Ca2+水平等许多因素有关。
中图分类号：R155.31 文献标识码：A
文章编号：1000-8020(2000)03-0181-03
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Recent progress in the study of common
fusarium mycotoxins on apoptosis of cells
Wang Huiyan, Zhang Xianghong
(Institute of Basic Medical Science, Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017,China)
Abstract：Fumonisin B1, T-2 toxin, Fusarenon-X and Deoxynivalenol, which are all mycotoxins produced by fusarium, could induce apoptosis of liver cell, kidney cell, gastrointestinal epithelial cell, immunological cells as well as several cell lines of human and animals. The possible mechanisms of apopotosis induction are complicated. Sphingol,p21 gene, protein kinase, CAMP signal system and intracellular Ca2+ level, might be involved in the cellular apoptosis induction by Fusarium mycotoxins.
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Key words:fumonisin B1, T-2 toxin, fusarenon-X, deoxynivalenol, cell, apoptosis
镰刀菌是食物中最常见的污染性霉菌，镰刀菌素是镰刀菌生长过程中产生的各种有毒代谢产物，常见的有伏马菌素(Fumonisin)、T-2毒素、镰刀菌烯酮-X(Fusarenon-X,FX)和脱氧雪腐镰刀菌烯醇(Deoxynivalenol,DON)等。饮食中污染的镰刀菌素可以对机体造成多种病理损伤，其中诱导细胞凋亡是镰刀菌素发挥致病作用的重要途径之一，也是近年来霉菌毒素研究中的热点领域。现将一些常见的镰刀菌素与凋亡的研究工作综述如下。
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伏马菌素是由串珠镰刀菌等镰刀菌属真菌产生的毒素，其化学结构与神经鞘氨醇相似。目前已知有FB1、FB2、FB3、FB4、FA1和FA26种组成，其中FB1是研究较多的一种，它是美国、南非和中国等国家的谷物中常见的一种污染霉菌毒素。FB1可引起马脑白质软化症和猪肺水肿，人在进食被FB1污染的食物后会出现小肠功能紊乱。另外，病因流行病学研究资料显示FB1与人类食管癌发生可能有一定关系。
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Tolleson等以电镜观察和DNA琼脂糖凝胶电泳方法研究发现，FB1可诱导体外培养的多种细胞发生凋亡，如：人角化上皮细胞、HET-1A细胞、CV-1细胞和HT29细胞等[1]。
以含不同剂量FB1的饲料饲喂F344大鼠或给Sprague-Dawley大鼠一次性静脉注射FB1，组织学检查均可见实验动物肝细胞和肾小管上皮细胞出现细胞凋亡的特征性变化，细胞凋亡率和FB1剂量有显著剂量-效应关系。研究同时发现，性别不同的大鼠对FB1致凋亡作用的反应不同，雌性大鼠比雄性大鼠更为敏感[2～4]。以BALB/C小鼠进行的研究表明，皮下注射和饲喂FB1都能诱发小鼠肝肾细胞凋亡，但前者的细胞毒性远远大于后者。以TUNEL方法检测发现细胞凋亡百分率与FB1剂量密切相关[5，6]。
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FB1诱导凋亡的机理比较复杂。Schmelz等研究了FB1及其水解产物AP1诱导HT29细胞凋亡的机理，发现AP1可引起神经鞘氨醇(SP-1)在细胞内聚集，使其含量增加25～35倍。若加入抑制剂阻止神经鞘脂类生物合成，即可有效抑制FB1诱导的细胞凋亡，这一结果提示FB1诱导HT29细胞凋亡的主要原因是由于神经鞘氨醇聚集造成的[7，8]。也有学者提出FB1诱导淋巴细胞凋亡是T细胞受体(TCR)介导的[9]。另外，还有学者研究发现，FB1可抑制猴肾CV-1细胞CDK2的活性，激活P21、P27、P57基因的表达，以SV-40转化CV-1细胞可以抵抗FB1诱导的细胞凋亡。经基因序列分析发现，p21基因的两个SP-1结合位点可能是FB1的主要作用部位[10]。另外TGF-α的高效表达可能与细胞凋亡的发生有关[11]。
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2 T-2毒素
T-2毒素是一种研究较多的具有致癌性的镰刀菌素，在我国恶性肿瘤高发区居民粮食中污染较为普遍。
既往实验表明，T-2毒素作用的靶器官多为有丝分裂活跃的器官，如淋巴结和造血组织。T-2毒素在动物中常可引起致命性的淋巴造血器官的功能抑制和单核细胞、未成熟粒细胞、红系祖细胞及淋巴细胞的凋亡[12]。
以不同浓度T-2毒素(2.5、5、10mg/kg B W)饲喂不同品系(ICR：CD-1，BALB/C，C57BL/6，DBA-2)小鼠，24小时后处死检查发现，实验组小鼠胸腺和脾脏重量下降，淋巴细胞数目明显减少，用TUNEL法、电镜和DNA琼脂糖凝胶电泳证实小鼠胸腺和脾脏发生了细胞凋亡。实验小鼠对T-2毒素的反应具有明显的品系和性别差异，BALB/C和C57BL/6小鼠比其它品系更敏感，雌性较雄性损伤更严重[13]。以流式细胞术进行T淋巴细胞表型分析发现，T-2毒素主要选择性影响胸腺组织中CD4+和CD8+双阳性的细胞。在给小鼠一次性皮下注射亚致死剂量的T-2毒素后检查发现，除胸腺和脾脏外，肝脏对T-2毒素诱导凋亡的反应亦相当敏感，枯否氏细胞在清除凋亡细胞的过程中起到重要作用[14，15]。
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小鼠经腹腔注射T-2毒素后，小肠隐窝上皮细胞出现凋亡，细胞凋亡指数随T-2毒素作用时间的延长及毒素剂量的增加而增高。小肠隐窝上皮细胞凋亡指数与小鼠品系和性别密切相关。Li等研究了T-2毒素诱发小肠隐窝上皮细胞凋亡与细胞增殖活性的关系，发现T-2毒素作用后6小时，小肠隐窝上皮细胞增殖指数明显下降，6小时后随作用时间延长细胞增殖指数逐渐升高，最后可恢复到原来的水平。细胞增殖水平的变化在不同品系和性别的小鼠间没有差别，亦未见明显量效依赖关系，提示T-2毒素诱导细胞的凋亡与细胞有丝分裂的抑制没有直接关系，细胞凋亡不是由于增殖抑制所引起的[16]。
蛋白合成抑制剂CHX(15mg/kg BW)可抑制T-2毒素诱导的胸腺细胞凋亡，而内源性糖皮质激素及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的分泌与细胞凋亡的发生无关。T-2毒素可通过依次激活钙信号传导系统、蛋白激酶、核酸内切酶而诱导细胞凋亡[17]。从构效关系的角度，有人提出T-2毒素的化学结构中4位和8位碳原子在诱导胸腺凋亡中起到重要作用，其水解产物诱导凋亡的活性较T-2毒素明显下降[18]。
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3 镰刀菌烯酮-X
镰刀菌烯酮-X(Fusarenon-x,FX)也是食物中常见的污染性镰刀菌毒素。Li等选用6周龄的Wistar大鼠，给实验组大鼠饲喂1.5mg/kg B W的FX毒素，对照组大鼠给予等量蒸馏水，处理后不同时间进行处死剖检。发现在处理后1小时，电镜观察及TUNEL法染色均可见胃腺基底区主细胞出现凋亡；处理后1.5小时，腺颈细胞出现凋亡，但未见壁细胞的凋亡。提取胃粘膜细胞的DNA进行琼脂糖凝胶电泳也发现，在毒素处理后1.5小时即可检测“Ladder”条纹，2～4小时更加清晰[19]。采用腹腔注射给药方法进行类似的实验，也得出相同的结论[20]。FX也可选择性诱导小鼠胸腺CD4+和CD8+细胞凋亡[21]。
4 脱氧雪腐镰刀烯醇
脱氧雪腐镰刀菌烯醇(Deoxynivalenol,DON)又称呕吐毒素(Vomitoxin,VT)，在我国河北省食管癌胃癌高发区居民饮食中污染率和含量均相当高[22]。DON为非致癌性霉菌毒素，动物实验研究发现，DON可以明显抑制动物的免疫机能，诱导小鼠胸腺、脾，小肠粘膜集合淋巴结的T细胞、B细胞和IgA+细胞产生凋亡[23]。活化的淋巴细胞对DON的致凋亡反应更为敏感[24]。作者曾以流式细胞术、DNA琼脂糖凝胶电泳的方法研究了DON对人细胞的影响，发现DON在50-2000ng/ml的浓度范围内，可以诱导和促进体外培养的人外周血淋巴细胞产生凋亡，DON浓度与细胞凋亡率呈显著正相关关系[25]。
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镰刀菌素在人类粮食和家畜饲料中污染率和含量均很高，通过食物链进行传递，严重危害人畜健康，其中一部分还具有明显的致癌性。目前，国内学者对镰刀菌素的研究多侧重于检测方法的创建和饮食中镰刀菌素污染状况及其与恶性肿瘤和某些地方病发生关系的研究方面[26～29]，对其致病机理的研究相对较少。
近年来，国外和某些国内学者研究发现，细胞凋亡是镰刀菌素致病的重要途径之一。常见镰刀菌如FB1、T-2毒素、FX、DON可以诱导多种细胞如肝细胞、肾细胞、胃肠细胞、免疫细胞以及传代细胞产生凋亡。镰刀菌素诱导细胞凋亡的机制较为复杂，可能与神经鞘氨醇、某些基因如P21、蛋白激酶、CAMP信号系统、细胞内Ca2+水平等许多因素有关。
基金项目：河北省自然科学基金资助项目(No.397253)
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作者简介：王会艳，女，硕士研究生
参考文献
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(1999-12-22收稿), 百拇医药