β阻滞剂治疗心衰的新进展
作者：杨鹏 文东奇
单位：杨鹏(曲阜市中医院 山东曲阜273100)；文东奇(桓台县第一人民医院)
关键词：
山东医药001750 1975年，Waagstein等首先报道了β阻滞剂治疗扩张性心肌病的小规模临床研究，结果满意。之后，尤其是最近2年，越来越多的大规模临床试验证实了β阻滞剂在心衰治疗中的有益作用。本文就近年来β阻滞剂治疗心衰的新进展作一综述。
1 心衰时交感神经过度兴奋的危害〔1〕
①持久和过量的去甲肾上腺素本身可破坏心肌细胞结构和功能的完整性，促进心肌细胞的死亡和凋亡。②交感神经系统的激活，将导致外周血管收缩，水钠潴留，心率增快，并促进心肌肥厚，从而加重心肌氧供需失衡，促进心肌细胞死亡。③儿茶酚胺通过环磷酸腺苷(CAMP)使细胞内钙离子超负荷，引起触发活动，并使心肌细胞的异常自律性增高，心室颤动阈值下降等，加重了恶性心律失常发生的危险。心肌内钙离子超负荷，尚可削弱心室的舒张功能。④刺激纤维母细胞增生，促进心肌纤维化。
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2 β阻滞剂治疗心衰的临床试验结果
近年来，一些大规模的随机对照临床试验表明，不同类型的心衰患者采用β阻滞剂长期治疗后，大多数患者的临床症状和心功能得以改善。
2.1 β阻滞剂对血流动力学的影响〔2〕 短期血流动力学效应：阻断β1受体可产生负性肌力和负性频率作用，阻断β2受体可引起外周血管收缩。因此，在β阻滞剂开始治疗时会抑制心室作功，降低肾血流量，加重钠潴留。为减少β阻滞剂对血流动力学的这种不良作用，临床治疗初多采用小剂量，并逐渐增加剂量。长期血流动力学效应：尽管短期治疗会抑制左室功能，但是长期治疗则可以改善心功能。一些对照和非对照的研究表明，β阻滞剂治疗3～6个月后，每搏输出量和每搏功(stroke work)明显增加，同时伴有肺毛细血管嵌顿压、右房压、心率和全身血管阻力的显著降低。
β阻滞剂在血流动力学方面所表现的这种差异性可以用儿茶酚胺对心脏的短期和长期效应来解释。短期治疗时，β阻滞剂妨碍了内源性儿茶酚胺的正性肌力作用，因此心功能降低。长期治疗后，β阻滞剂则阻断了内源性儿茶酚胺的毒性作用，因而心功能得以改善。
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2.2 β阻滞剂对心衰患者生存率的影响 在扩张性心肌病美托洛尔(MDC)研究中，383例非缺血性心肌病患者(NYHAⅡ～Ⅲ级)常规治疗的基础上，随机接受美托洛尔(最大量150mg/d)或安慰剂治疗12～18个月。美托洛尔治疗者需行心脏移植的危险性降低34%，但其中死亡者却高于安慰剂组〔3〕。
CIBIS研究了641例NYHAⅢ～Ⅳ级的缺血性或非缺血性心肌病患者。一级终点为所有原因导致的病死率，次级终点为因心衰恶化所导致的住院率。比索洛尔的初始剂量为1.25mg/d，逐渐增至5mg/d。结果显示，治疗组在降低死亡的危险性方面不显著，而且对猝死的危险性没有影响。但因心衰恶化而住院的危险度降低了34%〔4〕。随之进行的CIBISⅡ研究中，80%以上的患者心功能为NYHAⅢ级，比索洛尔治疗起始剂量与CIBIS一样，但最终的靶标剂量为10mg/d。结果显示，各种原因导致的病死率降低32%，猝死率降低42%，因心衰所导致的住院率减少32%〔5〕。
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澳大利亚和新西兰国家研究中心试验中，对415例缺血性心肌病患者在常规治疗的基础上随机采用安慰剂或卡维地洛(最大剂量50mg/d)治疗24个月。结果显示，卡维地洛治疗组中所有原因导致的病死率或总住院率的联合危险度降低26%〔6〕。
上述这些大样本的临床试验多采用病死率作为研究的终点，而且都是在常规治疗的基础上加用β阻滞剂。其中ACE抑制剂和利尿剂的使用均超过90%，地高辛的使用也相当普遍。试验结果表明，选择性和非选择性的β阻滞剂治疗心衰均有显著疗效。但研究显示，具有内源拟交感活性的β阻滞剂对生存率有负面影响，故不宜用于心衰的治疗。
3 β阻滞剂治疗心衰的一些关键性问题
3.1 β阻滞剂的选择〔7〕 在心衰的治疗中，同时阻断β1和β2受体，可能优于选择性阻断β1受体的疗效。其原因为：①衰竭的心脏β受体中绝大多数为β2受体，β2受体调节去甲肾上腺素的释放，因此，同时阻断β1、β2受体要比选择性阻断β1受体获得更多的益处。②阻滞β2受体可以预防室性心律失常的发生，并可最大限度地降低儿茶酚胺介导的低钾血症。这也可以解释为何心梗后患者采用非选择性β阻滞剂治疗，在降低猝死的危险性方面明显优于选择性β阻滞剂。
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卡维地洛不但同时阻断β1、β2受体，而且可以阻断α1受体或对血管有直接扩张作用。临床研究发现，采用普萘洛尔、美托洛尔及比索洛尔短期治疗后，部分患者的心衰症状恶化，其原因为：①阻滞β1或β2受体可妨碍内源性儿茶酚胺所提供的正性肌力作用，并使全身血管阻力再度 升高。②由于肾血流量下降，可以导致钠潴留，从而加重衰竭心脏的负荷。这两者的不良作用可被α受体阻滞剂所拮抗。因此，应用卡维地洛治疗的患者，其住院的频度明显下降。试验结果提示，卡维地洛在提高心衰患者的生存率方面明显优于美托洛尔和比索洛尔。
3.2 患者心功能分级的入选问题〔8〕 迄今为止，尚没有临床资料支持β阻滞剂常规用于NYHAⅣ级的患者。MERIT―HF研究中，96%的入选病例为轻中度心衰(NYHAⅡ～Ⅳ)患者。在美国进行的一项卡维地洛心衰研究中发现，重度左室功能不全患者运动耐量显著降低，在这项研究中，131例患者的左室平均射血分数为22%，生活质量严重受损患者先进行为期2周的开标筛选期，并予卡维地洛6.25mg每天2次治疗，其中10例(8%)因心衰症状恶化而退出筛选期。其后随机接受卡维地洛治疗的患者中有11%退出研究，这一数字与安慰剂组中退出研究的百分比类似。有关β阻滞剂用于重度心衰的安全性及疗效问题仍然有待于大规模、前瞻性的研究加以评价。
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3.3 开始剂量和剂量调整原则〔10〕 为了保证β阻滞剂治疗的安全性和有效性，开始的剂量要小，而且递增剂量要慢。其理由有二：①心衰患者β受体的数目比无心衰患者少，因此，其对完全性β受体阻断需要的剂量要低。②受体不能完全被阻断，因为这些患者不能耐受交感神经刺激完全立即被取消。
β阻滞剂需在临床症状稳定的情况下开始使用。β阻滞剂由小剂量逐渐调整剂量时，应严密观察。每次上调一个剂量所需的时间间隔至少不能短于2周，在调整剂量的过程中，临床症状可能会恶化，这就需要适当减量，可以暂时改为上次所能耐受的剂量，突然停药应视为禁忌。如果症状恶化因由体液潴留和低血压反应所致时，可以通过增加利尿剂的用量来减轻体液猪留，减少利尿剂和ACE抑制剂的剂量来解决低血压反应。
因故中断β阻滞剂治疗后，患者仍需应用β阻滞剂时，其应用原则为：①中断治疗<72小时时，开始剂量仍可采用先前的初始剂量。②中断治疗>72小时<7天时，再次采用的开始剂量应为先前初始剂量的50%。③中断治疗>7天，且患者的心功能为NYHA―Ⅳ级时，应采用最小剂量，卡维地洛3.125mg、每天2次，美托洛尔3～6mg/d，比索洛尔1.25mg/d。患者如能耐受，可每周调整1次剂量。
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总之，许多大规模的临床试验结果提示，在ACE抑制剂、利尿剂和洋地黄常规治疗下，加用β阻滞剂可以明显改善心衰患者的临床症状、降低患者的病死率及猝死率、提高患者的远期生存率。
参考文献
1，Milton Packer.β-Adrenergic Blockade in chronic Heart Failure：Principles，Progress，and practice.Prog Cardiovasc Dis，1998，41(Suppl 1)：389～52.
2，Metra M，Nardi M，Giubbini R，et al.Effect of short and long-term carvedilol administration on rest and exercise hemodynamic variables，exercise capacity and clinical conditions in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy.J A m Coll Cardiol，1994，24：1678～1687.
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3，Waagstein F，Bristow MR，Swedberg k，et al.Beneficial effect of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy.Lancet，1993，342：1441～1446.
4，CIBIS Investigators and committees.A randomized trial of β-blockade in heart failure，the Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study.Circulation，1994，90：1765～1773.
5，The cardiac Insufficiency Bisoprolol study Ⅱ(CIBIS-Ⅱ).A randomized trial of β-blockade in heart failure.Lancet，1999，353：9～13.
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6，Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group.Randomized，placebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease.Lancet，1997，349：375～380.
7，Packer M，Colucci WS，Sackner-Bernstein TD，et al.Double-blind，placebo-controlled study of the effects of carvedilol in patients with moderate to severe heart failure.Circulation，1996，94：2793～2799.
8，Newton GE，Parker JD.Acute effects of β1-selective and nonselect-
ive β-adrenergic receptor blockade on cardiac sympathetic activity in congestive heart failure.Circulation，1996，94：353～358.
9，Eichhorn EJ，Bristow MR.Practical guidelines for initiation of β-adrenergic blockade in patients with chronic heart failure AM J Cardiol，1997，79：794～798.
(2000-07-08收稿), 百拇医药
单位：杨鹏(曲阜市中医院 山东曲阜273100)；文东奇(桓台县第一人民医院)
关键词：
山东医药001750 1975年，Waagstein等首先报道了β阻滞剂治疗扩张性心肌病的小规模临床研究，结果满意。之后，尤其是最近2年，越来越多的大规模临床试验证实了β阻滞剂在心衰治疗中的有益作用。本文就近年来β阻滞剂治疗心衰的新进展作一综述。
1 心衰时交感神经过度兴奋的危害〔1〕
①持久和过量的去甲肾上腺素本身可破坏心肌细胞结构和功能的完整性，促进心肌细胞的死亡和凋亡。②交感神经系统的激活，将导致外周血管收缩，水钠潴留，心率增快，并促进心肌肥厚，从而加重心肌氧供需失衡，促进心肌细胞死亡。③儿茶酚胺通过环磷酸腺苷(CAMP)使细胞内钙离子超负荷，引起触发活动，并使心肌细胞的异常自律性增高，心室颤动阈值下降等，加重了恶性心律失常发生的危险。心肌内钙离子超负荷，尚可削弱心室的舒张功能。④刺激纤维母细胞增生，促进心肌纤维化。
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2 β阻滞剂治疗心衰的临床试验结果
近年来，一些大规模的随机对照临床试验表明，不同类型的心衰患者采用β阻滞剂长期治疗后，大多数患者的临床症状和心功能得以改善。
2.1 β阻滞剂对血流动力学的影响〔2〕 短期血流动力学效应：阻断β1受体可产生负性肌力和负性频率作用，阻断β2受体可引起外周血管收缩。因此，在β阻滞剂开始治疗时会抑制心室作功，降低肾血流量，加重钠潴留。为减少β阻滞剂对血流动力学的这种不良作用，临床治疗初多采用小剂量，并逐渐增加剂量。长期血流动力学效应：尽管短期治疗会抑制左室功能，但是长期治疗则可以改善心功能。一些对照和非对照的研究表明，β阻滞剂治疗3～6个月后，每搏输出量和每搏功(stroke work)明显增加，同时伴有肺毛细血管嵌顿压、右房压、心率和全身血管阻力的显著降低。
β阻滞剂在血流动力学方面所表现的这种差异性可以用儿茶酚胺对心脏的短期和长期效应来解释。短期治疗时，β阻滞剂妨碍了内源性儿茶酚胺的正性肌力作用，因此心功能降低。长期治疗后，β阻滞剂则阻断了内源性儿茶酚胺的毒性作用，因而心功能得以改善。
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2.2 β阻滞剂对心衰患者生存率的影响 在扩张性心肌病美托洛尔(MDC)研究中，383例非缺血性心肌病患者(NYHAⅡ～Ⅲ级)常规治疗的基础上，随机接受美托洛尔(最大量150mg/d)或安慰剂治疗12～18个月。美托洛尔治疗者需行心脏移植的危险性降低34%，但其中死亡者却高于安慰剂组〔3〕。
CIBIS研究了641例NYHAⅢ～Ⅳ级的缺血性或非缺血性心肌病患者。一级终点为所有原因导致的病死率，次级终点为因心衰恶化所导致的住院率。比索洛尔的初始剂量为1.25mg/d，逐渐增至5mg/d。结果显示，治疗组在降低死亡的危险性方面不显著，而且对猝死的危险性没有影响。但因心衰恶化而住院的危险度降低了34%〔4〕。随之进行的CIBISⅡ研究中，80%以上的患者心功能为NYHAⅢ级，比索洛尔治疗起始剂量与CIBIS一样，但最终的靶标剂量为10mg/d。结果显示，各种原因导致的病死率降低32%，猝死率降低42%，因心衰所导致的住院率减少32%〔5〕。
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澳大利亚和新西兰国家研究中心试验中，对415例缺血性心肌病患者在常规治疗的基础上随机采用安慰剂或卡维地洛(最大剂量50mg/d)治疗24个月。结果显示，卡维地洛治疗组中所有原因导致的病死率或总住院率的联合危险度降低26%〔6〕。
上述这些大样本的临床试验多采用病死率作为研究的终点，而且都是在常规治疗的基础上加用β阻滞剂。其中ACE抑制剂和利尿剂的使用均超过90%，地高辛的使用也相当普遍。试验结果表明，选择性和非选择性的β阻滞剂治疗心衰均有显著疗效。但研究显示，具有内源拟交感活性的β阻滞剂对生存率有负面影响，故不宜用于心衰的治疗。
3 β阻滞剂治疗心衰的一些关键性问题
3.1 β阻滞剂的选择〔7〕 在心衰的治疗中，同时阻断β1和β2受体，可能优于选择性阻断β1受体的疗效。其原因为：①衰竭的心脏β受体中绝大多数为β2受体，β2受体调节去甲肾上腺素的释放，因此，同时阻断β1、β2受体要比选择性阻断β1受体获得更多的益处。②阻滞β2受体可以预防室性心律失常的发生，并可最大限度地降低儿茶酚胺介导的低钾血症。这也可以解释为何心梗后患者采用非选择性β阻滞剂治疗，在降低猝死的危险性方面明显优于选择性β阻滞剂。
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卡维地洛不但同时阻断β1、β2受体，而且可以阻断α1受体或对血管有直接扩张作用。临床研究发现，采用普萘洛尔、美托洛尔及比索洛尔短期治疗后，部分患者的心衰症状恶化，其原因为：①阻滞β1或β2受体可妨碍内源性儿茶酚胺所提供的正性肌力作用，并使全身血管阻力再度 升高。②由于肾血流量下降，可以导致钠潴留，从而加重衰竭心脏的负荷。这两者的不良作用可被α受体阻滞剂所拮抗。因此，应用卡维地洛治疗的患者，其住院的频度明显下降。试验结果提示，卡维地洛在提高心衰患者的生存率方面明显优于美托洛尔和比索洛尔。
3.2 患者心功能分级的入选问题〔8〕 迄今为止，尚没有临床资料支持β阻滞剂常规用于NYHAⅣ级的患者。MERIT―HF研究中，96%的入选病例为轻中度心衰(NYHAⅡ～Ⅳ)患者。在美国进行的一项卡维地洛心衰研究中发现，重度左室功能不全患者运动耐量显著降低，在这项研究中，131例患者的左室平均射血分数为22%，生活质量严重受损患者先进行为期2周的开标筛选期，并予卡维地洛6.25mg每天2次治疗，其中10例(8%)因心衰症状恶化而退出筛选期。其后随机接受卡维地洛治疗的患者中有11%退出研究，这一数字与安慰剂组中退出研究的百分比类似。有关β阻滞剂用于重度心衰的安全性及疗效问题仍然有待于大规模、前瞻性的研究加以评价。
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3.3 开始剂量和剂量调整原则〔10〕 为了保证β阻滞剂治疗的安全性和有效性，开始的剂量要小，而且递增剂量要慢。其理由有二：①心衰患者β受体的数目比无心衰患者少，因此，其对完全性β受体阻断需要的剂量要低。②受体不能完全被阻断，因为这些患者不能耐受交感神经刺激完全立即被取消。
β阻滞剂需在临床症状稳定的情况下开始使用。β阻滞剂由小剂量逐渐调整剂量时，应严密观察。每次上调一个剂量所需的时间间隔至少不能短于2周，在调整剂量的过程中，临床症状可能会恶化，这就需要适当减量，可以暂时改为上次所能耐受的剂量，突然停药应视为禁忌。如果症状恶化因由体液潴留和低血压反应所致时，可以通过增加利尿剂的用量来减轻体液猪留，减少利尿剂和ACE抑制剂的剂量来解决低血压反应。
因故中断β阻滞剂治疗后，患者仍需应用β阻滞剂时，其应用原则为：①中断治疗<72小时时，开始剂量仍可采用先前的初始剂量。②中断治疗>72小时<7天时，再次采用的开始剂量应为先前初始剂量的50%。③中断治疗>7天，且患者的心功能为NYHA―Ⅳ级时，应采用最小剂量，卡维地洛3.125mg、每天2次，美托洛尔3～6mg/d，比索洛尔1.25mg/d。患者如能耐受，可每周调整1次剂量。
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总之，许多大规模的临床试验结果提示，在ACE抑制剂、利尿剂和洋地黄常规治疗下，加用β阻滞剂可以明显改善心衰患者的临床症状、降低患者的病死率及猝死率、提高患者的远期生存率。
参考文献
1，Milton Packer.β-Adrenergic Blockade in chronic Heart Failure：Principles，Progress，and practice.Prog Cardiovasc Dis，1998，41(Suppl 1)：389～52.
2，Metra M，Nardi M，Giubbini R，et al.Effect of short and long-term carvedilol administration on rest and exercise hemodynamic variables，exercise capacity and clinical conditions in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy.J A m Coll Cardiol，1994，24：1678～1687.
, http://www.100md.com
3，Waagstein F，Bristow MR，Swedberg k，et al.Beneficial effect of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy.Lancet，1993，342：1441～1446.
4，CIBIS Investigators and committees.A randomized trial of β-blockade in heart failure，the Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study.Circulation，1994，90：1765～1773.
5，The cardiac Insufficiency Bisoprolol study Ⅱ(CIBIS-Ⅱ).A randomized trial of β-blockade in heart failure.Lancet，1999，353：9～13.
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6，Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group.Randomized，placebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease.Lancet，1997，349：375～380.
7，Packer M，Colucci WS，Sackner-Bernstein TD，et al.Double-blind，placebo-controlled study of the effects of carvedilol in patients with moderate to severe heart failure.Circulation，1996，94：2793～2799.
8，Newton GE，Parker JD.Acute effects of β1-selective and nonselect-
ive β-adrenergic receptor blockade on cardiac sympathetic activity in congestive heart failure.Circulation，1996，94：353～358.
9，Eichhorn EJ，Bristow MR.Practical guidelines for initiation of β-adrenergic blockade in patients with chronic heart failure AM J Cardiol，1997，79：794～798.
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