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Fas-FasL、细胞凋亡与眼的免疫赦免性
作者：郑晓宾
单位：郑晓宾(北京医科大学免疫学系 100083)
关键词：细胞凋亡；免疫赦免
眼科新进展000147
分类号：R392；R77 文献标识码：A
文章编号：1003-5141(2000)01-0085-02▲
细胞凋亡的现象与概念已广为生物医学科学家所熟知。即通过已知的几种不同的分子机制，引起具有独特生化、分子生物学及病理指标的细胞生理性死亡。细胞凋亡具有多种重要的生物意义[1]。Fas-FasL系统是引起细胞发生凋亡的途径之一。新近发现Fas及FasL在免疫赦免部位(如眼、睾丸)的表达，所引起的细胞凋亡现象与免疫赦免的维持有关。
1 Fas与FasL
Fas(CD95)是表达于多种细胞表面的受体分子，包括多种免疫细胞、内皮细胞、上皮细胞和皮肤细胞。Fas属于肿瘤坏死因子(TNF)及神经生长因子(NGF)受体系统超家族。人Fas基因位于第10号染色体长臂。Fas分子为Ⅰ型膜蛋白。IFN-γ能增加多种细胞株的Fas表达。TNF与IL-2或IFN-γ协同作用能上调入B细胞Fas表达[2，3]。
FasL(Fas-Ligand)属于TNF家族，与TNF及其家庭其它成员有高度同源性。FasL基因位于人和小鼠的第1号染色体上[1，3]。FasL的表达细胞比较局限，目前只发现在活化的T细胞、睾丸组织及眼组织内有所表达，Griffith等[5]通过Northern bolt及RT-PCR分析总RNA的方法，尚在肝脏及胸腺发现有FasL的表达。
Fas-FasL系统的主要功能是诱导细胞凋亡。不管是表达于细胞表面FasL，还是纯化的FasL或者是抗Fas抗体，只要与细胞表面的Fas分子结合后，后者发生交联，向细胞内传递信号，细胞随即发生凋亡。
目前发现Fas-FasL系统引起细胞凋亡在免疫学中的作用主要在免疫耐受方面。在胸腺中，95%的T细胞因此而凋亡，是T细胞在胸腺中发生阳性选择的主要机制[4]。同样B细胞也在骨髓发育过程中发生凋亡。这些在免疫系统的正常发育、引起免疫耐受及控制特异性免疫反应中都有着重要的作用。特别是发现，Fas基因功能缺陷的lpr小鼠和FasL缺陷的gld小鼠，可发生类似人类SLE的自身免疫性疾病，使人们初步认识到Fas-FasL与自身免疫病的关系[3]。
2 Fas-FasL与眼的免疫赦免性
眼之所以被认为是免疫赦免部位，是因为同种或异种移植物能在这个部位长期存活，似乎免疫功能在这个部位不起作用。以前，已有数种假说解释眼的这种免疫赦免性，包括：眼是一被隔离部位，没有淋巴引流系统，与全身免疫系统隔离，以及80年代后Streilein等提出的前房相关的免疫偏离(ACAID)，以眼前房水中免疫抑制物质，导致眼部免疫抑制的微环境，来解释眼部免疫赦免性。美国Thomas等1995年通过检查眼部侵润细胞的凋亡为眼的免疫赦免性做出了新的解释。他们用1型单纯疱疹病毒(HSV-1)注射入C57BL/6小鼠的眼前房，检查由此引起的眼部的浸润细胞的“命运”。感染引起了中性白细胞和淋巴细胞浸润。感染后24h可观察到浸润细胞的广泛凋亡。为了证明Fas-FasL在此凋亡中的作用，他们用HSV-1感染了lpr小鼠(缺乏Fas)和gld小鼠(缺乏FasL)，二者都出现了广泛的细胞浸润而未发生凋亡。因此证实浸润细胞的凋亡依赖于Fas和FasL表达[5]。
正常情况下，HSV-1在眼前房的感染所致的炎症反应仅局限于眼前节，仅有极少数炎症细胞进入后腔，并不侵犯视网膜，病毒亦是。因此，Griffith等通过比较B6小鼠与B6gld小鼠的感染过程，检查FasL缺陷的结果。结果在B6小鼠注射HSV-1后10d观察到极少量炎症细胞侵入视网膜、视神经和角膜。相反，B6gld小鼠眼后腔内有大量炎细胞，并侵入视网膜和视神经。而且有大量炎细胞附着并侵入角膜，诱导出角膜炎。尽管这提示了FasL在眼部表达的重要性，但仍有可能是gld小鼠的炎症细胞有异常而产生毒性效应，也可能由于缺乏功能性FasL而未被杀灭。为了检查此怀疑，他们用正常B6小鼠的骨髓对用放射线照射过的B6或gld小鼠进行骨髓重建。发现感染后，用B6骨髓重建的gld小鼠有广泛的炎症反应，并有与gld小鼠相似的视网膜侵入。相反，B6骨髓重建的B6小鼠仅有有限的炎症反应。因此证明，FasL功能的缺陷导致了眼部免疫赦免的消失，经感染后可发生严重后果。而且，FasL维持免疫赦免性的功能与眼内表达有关，而与骨髓无关[5]。
随后，Griffith等[5]通过Northern blot和RT-PCR方法证实了FasL在淋巴细胞浸润之前就存在于眼内。除眼组织外，FasL mRNA尚在睾丸、脾脏和胸腺有所表达(但心脏与皮肤不表达)。另通过免疫组化方式，用FasL抗体发现角膜上皮与内皮、虹膜、睫状体、整个视网膜有广泛的着色。脾和睾丸亦呈阳性，心脏阴性。
细胞免疫反应及其相关的炎症反应可导致周邻组织的非特异性损伤。大多数器官可以耐受这种反应而不致受损，而眼不一样。因此，眼的免疫赦免性被认为是眼保护视轴免受有害的免疫反应的一种机制。长期以来，人们认为维护免疫赦免的因素是抗原的隔离，缺乏淋巴引流和血-眼屏障。这些因素使得抗原不能离开眼部，外界细胞亦不能进入眼内，从而使得免疫系统似乎“忽视”了眼部区域。然而，现在人们已经知道，不仅置于眼内的抗原可能到达免疫系统，活化的细胞(如免疫细胞)亦可进入眼内，新近的资料表明眼的免疫赦免性部分是靠局部产生和释放的免疫抑制性细胞因子和神经肽所维持。Griffith等最新的研究结果表明Fas-FasL的相互作用所诱导的细胞凋亡是眼部免疫赦免性的一个潜在机制；眼部FasL的缺陷可导致有害的炎症反应扩散，而通过FasL的表达，眼可以直接杀伤侵入眼内可能会损伤视力(如与诸如视网膜等重要结构反应)的活化细胞。因此，眼部的免疫赦免性并不是一种简单的物理屏障的被动过程，而是一种主动过程，通过自然机制诱导细胞凋亡，达到保护视力的目的。这为眼的免疫赦免性又增加了一种新的解释，使人们对眼免疫赦免性有了新的认识，为探索治疗眼部疾病的发生与发展开辟了新的思路。
参考文献：
[1]Cohen JJ.Apoptosis[J].Immunol Today 1993;14∶126-130.
[2]朱锡华.Fas系统研究进展[J].中华微生物学和免疫学杂志 1996；16∶77-82.
[3]臧星星，王 利.Fas、细胞凋亡与自身免疫病[J].上海免疫学杂志 1996；16∶310-312.
[4]Kabelitz D,Pohl T，Pechhold K.Activation-induced cell death (apoptesis)of mature peripheral T lymphocytes[J].Immunol Today 1993;14∶338-339.
[5]Griffith TS,Branner T,Fletcher SM,et al.Fas Ligand-induced apoptosis as a mechanism of immune privilege[J].Science 1995;270∶1189-1192.
收稿日期：1998-06-15
修稿日期：1998-11-20