眼免疫赦免与眼病
作者：李爽乐
单位：四川省自贡市第一人民医院眼科 自贡 643000
关键词：
华西医学000388
[中图分类号]R771；R593 [文献标识码]D
[文章编号]1002-0179(2000)03-0383-02
1 眼免疫赦免与前房相关性免疫偏离
眼免疫赦免是一极其复杂和动态的免疫调节过程。在脊椎动物中，眼与免疫系统之间具有独特的交互作用。最终使免疫系统在眼局部形成一种既能发挥去除病原微生物的能力，又能保护眼局部组织免受免疫性炎症反应而招致视觉功能丧失的能力。
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Kaplan和Streilein(1977)观察到：将同种异体的淋巴细胞注入大鼠前房后出现了一种非经典的免疫反应。其特点为：血清中产生同种抗体，同时抑制对正位移植皮肤的排斥。表明接种于眼前房的移植抗原可以逸出眼外并激活全身性免疫反应，但细胞介导的免疫反应减弱。但是经前房预接种处理的大鼠，发现可显著延长原淋巴细胞供体的皮肤片的存活时间，这表明前房接种激活了抑制皮肤移植排斥反应的调节机制。此后，开展了广泛的研究，说明这种免疫赦免不是免疫系统对前房内抗原的忽视，而是机体免疫系统主动的下调，既抑制细胞介导的免疫反应，同时促发体液免疫。这种机体对前房内抗原的偏离的免疫反应，被称为前房相关性免疫偏离(anterior chamber-associated immune deviation ACAID)。在ACAID产生过程中要求眼球和脾脏解剖结构完整。揭示可能存在脾-眼轴。说明眼内局部因素与机体免疫系统共同作用，产生眼部的免疫赦免即ACAID，而在维持ACAID中眼和脾脏均是不可或缺的〔1〕。
对房水的研究发现：房水在体外具有明显的免疫抑制特性。房水发挥作用的主要成分是TGF-β2〔2〕。TGF-β2提高巨噬细胞产生IL-12的能力并表达CD40〔3〕。眼内存在的TGF-β2赋予了持续进入眼内的血源性树突状-单核细胞诱导ACAID的能力。这些血源性树突状-单核细胞作为虹膜和睫状体基质和小梁网内短暂存留的细胞群体，可以吞噬眼内的抗原，然后迁移到脾脏〔4〕。在脾脏，将抗原处理为多肽形式，优先装载于MHC-I类分子的抗原结合部位上。然后，将这种免疫复合体提呈给脾脏内的T细胞，主要是CD8+T细胞。当这些T细胞在眼内或其他部位再次遇到同一抗原时，发生活化从而发挥抑制免疫性炎症反应的功能〔5〕。因为房水由睫状体上皮分泌，因此虹膜和睫状体实质细胞是造成眼内免疫抑制微环境的重要因素。实质细胞形成的免疫抑制微环境形成了眼球的免疫赦免。
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眼内微环境在ACAID的诱导方面也起到重要的作用。特别是TGF-β，它赋予眼内抗原递呈细胞以ACAID的诱导能力。在TGF-β2的影响下，这些细胞捕捉眼内抗原并移向脾脏。在脾脏它们将来自眼源性抗原的多肽装载于Ⅰ类分子上，同时在局部分泌TGF-β。在富有TGF-β的微环境中，抗原特异性T细胞(特别是CD8+T细胞)被激活，这些细胞反过来分泌TGF-β。因此，来自眼球的抗原递呈细胞携带了有关眼内抗原的信息，该信息将导致在脾脏内造成一种T细胞识别来自眼内抗原的微环境。从实际意义上来讲，眼赦免部位的微环境已“转移”到脾脏。但这种转移过程并非停止在脾脏。ACAID诱导的调节性T细胞在其他组织遇到相应抗原时，该类T细胞会再次产生TGF-β。结果，当局部组织微环境发生改变时，就会产生第2级的转移性免疫赦免部位。免疫赦免部位不仅创造了抑制局部免疫性炎症的微环境，而且还赋予了穿过局部微环境的免疫细胞的独特能力。如果这些免疫细胞在眼以外其他部位再次相遇曾在眼部接触的抗原时，就会在相遇部位创造一种免疫赦免微环境；如果在眼局部相遇，赦免状态就会再次加强。因免疫病理损伤所造成的视力破坏会得到保护〔6〕。
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最近，发现眼内细胞表达Fas配体(CD95)，它可以诱导进入该免疫赦免微环境Fas+的T细胞凋亡〔7，8〕。在其基因上缺乏Fas的小鼠不能诱导出ACAID，在缺乏Fas但有Fas配体(FasL)鼠，将表达Fas的细胞注射到鼠前房内则能诱导出ACAID，抗Fas抗体可封闭ACAID的形成。此结果表明，通过Fas/FasL系统所诱导的细胞凋亡对于ACAID的形成起着至关重要的作用。
TGF-β通过抑制常规的胞饮作用抑制抗原的捕获。它对T细胞和抗原提呈细胞(APC)具有明显抑制作用。γ-干扰素、白细胞介素Ⅰβ、肿瘤坏死因子α可以拮抗TGF-β的作用而阻止ACAID的发生〔9，10〕。
ACAID的特点：①抑制抗原特异性迟发型超敏反应(DTH)的发生和表达；②抑制补体结合性抗体的分泌；③产生抗原特异性非补体结合性抗体；④产生抗原特异性致敏的细胞毒T细胞前体细胞；⑤诱导产生抑制迟发型超敏反应表达的抑制性T细胞。
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2 ACAID与眼病治疗进展
2.1 ACAID的特性 ①各种类型的抗原均可引起ACAID，免疫原性弱的抗原引起持续的ACAID，免疫原性强的抗原引起一过性ACAID。②在致敏的动物前房内注射抗原，可引起ACAID。说明ACAID的免疫调节机制很强。③在前房、玻璃体、视网膜下注射抗原均可引起ACAID〔11〕
2.2 ACAID与眼病
2.2.1 角膜、视网膜移植成功率高 与其他器官移植相比，角膜移植成功率很高。角膜移植片长期存活显然是ACAID存在的结果。应用供体的脾细胞或供体的角膜内皮细胞行受体前房注射，诱导ACAID后角膜移植的成功率分别达到60%和90%；提前切除脾脏的受体角膜移植片几乎全部被排斥。但是在有大量新生血管的角膜，由于郎格罕氏细胞的存在，可以破坏ACAID产生的条件，角膜移植片迅速发生排斥〔12，13〕。Sano等〔14〕证明在角膜有大量新生血管的小鼠先行诱导ACAID，再行角膜移植，成功率明显提高。Dana等〔15〕证实早期用抗新生血管药物，前房注射抗原仍可诱导ACAID，提高了有大量新生血管的角膜抑制成功率。
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除了前房接种能产生ACAID外，将同系的新生BABL/c小鼠的视网膜移植前房、玻璃体和结膜下，诱导结膜下产生DTH，使移植物遭到排斥而萎缩。但前房和玻璃体内产生视网膜特异性ACAID，植入的视网膜能很好存活〔11〕。将抗原注入视网膜下间隙，亦可诱导ACAID〔16〕。这为视网膜移植成功提供了理论依据。
2.2.2 为防治自身免疫性眼病提供了方向 眼自身免疫性疾病往往对视功能造成不可逆转的损伤。应用视网膜S抗原或黑色素相关抗原以及IRBP(光感受器间维生素A类结合蛋白)，可以诱发实验性自身免疫性葡萄膜炎或急性前葡萄膜炎。这种由T细胞介导的DTH，抗体不起作用。但将视网膜S抗原注入大鼠或小鼠的一只眼中可诱发ACAID，DTH被抑制。因此，预先抑制针对S抗原的DTH可以基本避免葡萄膜炎的发生，在眼球发生葡萄膜损伤后向前房内注射S抗原，以诱导ACAID，避免发生交感性眼炎。
Th1反应在实验性自身免疫性葡萄膜炎中起重要作用，如Vogt-小柳-原田综合症与Th1型自身免疫反应密切相关。通过调节Th细胞反应偏离，促进Th2反应抑制Th1细胞反应，应为治疗葡萄膜炎的一个有效途径〔17〕。
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2.2.3 避免了单纯疱疹病毒性角膜基质炎的发生 HSV引起的基质型角膜炎中，免疫因素比病毒的毒性起更重要的作用〔18〕。病毒特异性T细胞，特别是诱导DTH的T细胞是造成角膜基质损伤的主要细胞，实验证明在感染后如果不能诱发ACAID，才会发生DTH。在首次感染的眼球，HSV引起一过性ACAID，在此期间不会发生DTH，再次感染或复发的角膜，中央已有大量郎格罕氏细胞，不能诱导产生ACAID，基质角膜炎发生率较高且炎症剧烈，愈后差。
上述治疗方法与传统治疗方法相比，有疗效好、副作用小的优点。随着免疫学和分子生物学的进展，必将进一步完善这些治疗方法，并能为临床推广使用。
参考文献
1，Yao YF,Inoue Y,Miyazaki D,et al.The antigen-bearing eye and the spleen are indispensable in maintain anterior chamber-associated immune deviation.Invest Ophthalmol Vis Sci,1997;38(2):534～9.
, 百拇医药
2，Streilein JW,Ksander BR,Taylor AW Immune deviation in relation to ocular immune privilege.J Immunol,1997;158(8):3557～60.
3，Takeuchi M,Alard P,Streilein JW.TGF-beta promotes immune deviation by altering accessory signals of antigen-presenting cells.J Immunol,1998;160(4):1589～97.
4，Yang P,de vos AF,Kijlstra A.Immunohistochemical studies of macro phages and MHC class Ⅱ-positive cells in the iris and ciliary body of lewis rats.Yen Ko Hsueh Pao,1996;12(1):15～9.
, 百拇医药
5，Streilein JW,Takeuchi M,Taylor AW.Immune privilege,T-cell tolerance,and tissue-restricted antoimmunity.Hum Immunol,1997;52(2):138～43.
6，D'Orazio TJ,Niederkorn JY.Anovel role for TGF-beta and IL-10 in the induction of immune privilege.J Immunol,1998;160(5):2089～98.
7，Gao Y,Herndon JM,Zhang H,et al.Antiinflammatory effects of CD95ligand(FasL)-induced apoptosis.J Exp Med,1998;188(5):887～96.
8，Kawashima H,Yamagami S,Tsuru T,et al.Anterior chamber inoculation of splenocytes without Fas/Fas ligand interaction primes for a delayed-type hypersensitivity response rather than inducing anterior chamber-associated immune deviation.Eur J Immunol,1997;27(10):2490～4.
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9，Okamoto S,Streilein JW.Role of inflammatory cytokines in induction of anterior chamber-associated immune deviation.Ocul Immunol Inflamm,1998;6(1):1～11.
10，Dana MR,Dai R,Zhu S,et al.Interleukin-1 receptor antagonist suppresses langerhans cell activity and promotes ocular immune privilege.Invest Ophthalmol Vis Sci,1998;39(1):70～7.
11，Ishioka M,Okamoto S,Streilein JW,et al.Effect of cyclosporine on anterior chamber-associated immune deviation with ratinal transplantation.Invest Ophthalmol Vis Sci,1997;38(10):2152～60.
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12，Yamada J,Streilein JW.Induction of anterior chamber-associated immune deviation by corneal allografts placed in the anterior chamber.Invest Ophthalmol Vis Sci,1997;38(13):2833～43.
13，Yao YF,Inoue Y,Miyazaki D,et al.correlation of anterior chamber-associated immune deviation with suppression of corneal epithelial rejection in mice.Invest Ophthalmol Vis Sci,1997;38(2):292～300.
14，Sano Y,Okamoto S,Streilein JW.Induction of donor-specific ACAID can prolong orthotopic corneal allograft survival in "high-risk"eyes.Curr Eye Res,1997;16(11):1171～4.
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15，Dana MR,Streilein JW.Loss and restoration of immune privilege in eyes with corneal neovascularization.Invest Ophthalmol Vis Sci,1996;37(12):2485～94.
16，Wenkel H,Streilein JW.Analysis of immune deviation elicited by antigens injected into the subretinal space.Invest Ophthalmol Vis Sci,1998;39(10):1823～34.
17，Li XY,D'Orazio LT,Niederkorn JY.Role of Thl and Th2 cellsin anterior chamber-associated immune deviation.Immunology,1996;89(1):34～40.
18，Clark L,Fareed M,Miller SD,et al.Corneal infection with herpes simplex virus type 1 leads to autoimmune responses in rats.J Nerurosci Res,1996;45(6):770～5.
(收稿日期：2000-01-16), 百拇医药
单位：四川省自贡市第一人民医院眼科 自贡 643000
关键词：
华西医学000388
[中图分类号]R771；R593 [文献标识码]D
[文章编号]1002-0179(2000)03-0383-02
1 眼免疫赦免与前房相关性免疫偏离
眼免疫赦免是一极其复杂和动态的免疫调节过程。在脊椎动物中，眼与免疫系统之间具有独特的交互作用。最终使免疫系统在眼局部形成一种既能发挥去除病原微生物的能力，又能保护眼局部组织免受免疫性炎症反应而招致视觉功能丧失的能力。
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Kaplan和Streilein(1977)观察到：将同种异体的淋巴细胞注入大鼠前房后出现了一种非经典的免疫反应。其特点为：血清中产生同种抗体，同时抑制对正位移植皮肤的排斥。表明接种于眼前房的移植抗原可以逸出眼外并激活全身性免疫反应，但细胞介导的免疫反应减弱。但是经前房预接种处理的大鼠，发现可显著延长原淋巴细胞供体的皮肤片的存活时间，这表明前房接种激活了抑制皮肤移植排斥反应的调节机制。此后，开展了广泛的研究，说明这种免疫赦免不是免疫系统对前房内抗原的忽视，而是机体免疫系统主动的下调，既抑制细胞介导的免疫反应，同时促发体液免疫。这种机体对前房内抗原的偏离的免疫反应，被称为前房相关性免疫偏离(anterior chamber-associated immune deviation ACAID)。在ACAID产生过程中要求眼球和脾脏解剖结构完整。揭示可能存在脾-眼轴。说明眼内局部因素与机体免疫系统共同作用，产生眼部的免疫赦免即ACAID，而在维持ACAID中眼和脾脏均是不可或缺的〔1〕。
对房水的研究发现：房水在体外具有明显的免疫抑制特性。房水发挥作用的主要成分是TGF-β2〔2〕。TGF-β2提高巨噬细胞产生IL-12的能力并表达CD40〔3〕。眼内存在的TGF-β2赋予了持续进入眼内的血源性树突状-单核细胞诱导ACAID的能力。这些血源性树突状-单核细胞作为虹膜和睫状体基质和小梁网内短暂存留的细胞群体，可以吞噬眼内的抗原，然后迁移到脾脏〔4〕。在脾脏，将抗原处理为多肽形式，优先装载于MHC-I类分子的抗原结合部位上。然后，将这种免疫复合体提呈给脾脏内的T细胞，主要是CD8+T细胞。当这些T细胞在眼内或其他部位再次遇到同一抗原时，发生活化从而发挥抑制免疫性炎症反应的功能〔5〕。因为房水由睫状体上皮分泌，因此虹膜和睫状体实质细胞是造成眼内免疫抑制微环境的重要因素。实质细胞形成的免疫抑制微环境形成了眼球的免疫赦免。
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眼内微环境在ACAID的诱导方面也起到重要的作用。特别是TGF-β，它赋予眼内抗原递呈细胞以ACAID的诱导能力。在TGF-β2的影响下，这些细胞捕捉眼内抗原并移向脾脏。在脾脏它们将来自眼源性抗原的多肽装载于Ⅰ类分子上，同时在局部分泌TGF-β。在富有TGF-β的微环境中，抗原特异性T细胞(特别是CD8+T细胞)被激活，这些细胞反过来分泌TGF-β。因此，来自眼球的抗原递呈细胞携带了有关眼内抗原的信息，该信息将导致在脾脏内造成一种T细胞识别来自眼内抗原的微环境。从实际意义上来讲，眼赦免部位的微环境已“转移”到脾脏。但这种转移过程并非停止在脾脏。ACAID诱导的调节性T细胞在其他组织遇到相应抗原时，该类T细胞会再次产生TGF-β。结果，当局部组织微环境发生改变时，就会产生第2级的转移性免疫赦免部位。免疫赦免部位不仅创造了抑制局部免疫性炎症的微环境，而且还赋予了穿过局部微环境的免疫细胞的独特能力。如果这些免疫细胞在眼以外其他部位再次相遇曾在眼部接触的抗原时，就会在相遇部位创造一种免疫赦免微环境；如果在眼局部相遇，赦免状态就会再次加强。因免疫病理损伤所造成的视力破坏会得到保护〔6〕。
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最近，发现眼内细胞表达Fas配体(CD95)，它可以诱导进入该免疫赦免微环境Fas+的T细胞凋亡〔7，8〕。在其基因上缺乏Fas的小鼠不能诱导出ACAID，在缺乏Fas但有Fas配体(FasL)鼠，将表达Fas的细胞注射到鼠前房内则能诱导出ACAID，抗Fas抗体可封闭ACAID的形成。此结果表明，通过Fas/FasL系统所诱导的细胞凋亡对于ACAID的形成起着至关重要的作用。
TGF-β通过抑制常规的胞饮作用抑制抗原的捕获。它对T细胞和抗原提呈细胞(APC)具有明显抑制作用。γ-干扰素、白细胞介素Ⅰβ、肿瘤坏死因子α可以拮抗TGF-β的作用而阻止ACAID的发生〔9，10〕。
ACAID的特点：①抑制抗原特异性迟发型超敏反应(DTH)的发生和表达；②抑制补体结合性抗体的分泌；③产生抗原特异性非补体结合性抗体；④产生抗原特异性致敏的细胞毒T细胞前体细胞；⑤诱导产生抑制迟发型超敏反应表达的抑制性T细胞。
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2 ACAID与眼病治疗进展
2.1 ACAID的特性 ①各种类型的抗原均可引起ACAID，免疫原性弱的抗原引起持续的ACAID，免疫原性强的抗原引起一过性ACAID。②在致敏的动物前房内注射抗原，可引起ACAID。说明ACAID的免疫调节机制很强。③在前房、玻璃体、视网膜下注射抗原均可引起ACAID〔11〕
2.2 ACAID与眼病
2.2.1 角膜、视网膜移植成功率高 与其他器官移植相比，角膜移植成功率很高。角膜移植片长期存活显然是ACAID存在的结果。应用供体的脾细胞或供体的角膜内皮细胞行受体前房注射，诱导ACAID后角膜移植的成功率分别达到60%和90%；提前切除脾脏的受体角膜移植片几乎全部被排斥。但是在有大量新生血管的角膜，由于郎格罕氏细胞的存在，可以破坏ACAID产生的条件，角膜移植片迅速发生排斥〔12，13〕。Sano等〔14〕证明在角膜有大量新生血管的小鼠先行诱导ACAID，再行角膜移植，成功率明显提高。Dana等〔15〕证实早期用抗新生血管药物，前房注射抗原仍可诱导ACAID，提高了有大量新生血管的角膜抑制成功率。
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除了前房接种能产生ACAID外，将同系的新生BABL/c小鼠的视网膜移植前房、玻璃体和结膜下，诱导结膜下产生DTH，使移植物遭到排斥而萎缩。但前房和玻璃体内产生视网膜特异性ACAID，植入的视网膜能很好存活〔11〕。将抗原注入视网膜下间隙，亦可诱导ACAID〔16〕。这为视网膜移植成功提供了理论依据。
2.2.2 为防治自身免疫性眼病提供了方向 眼自身免疫性疾病往往对视功能造成不可逆转的损伤。应用视网膜S抗原或黑色素相关抗原以及IRBP(光感受器间维生素A类结合蛋白)，可以诱发实验性自身免疫性葡萄膜炎或急性前葡萄膜炎。这种由T细胞介导的DTH，抗体不起作用。但将视网膜S抗原注入大鼠或小鼠的一只眼中可诱发ACAID，DTH被抑制。因此，预先抑制针对S抗原的DTH可以基本避免葡萄膜炎的发生，在眼球发生葡萄膜损伤后向前房内注射S抗原，以诱导ACAID，避免发生交感性眼炎。
Th1反应在实验性自身免疫性葡萄膜炎中起重要作用，如Vogt-小柳-原田综合症与Th1型自身免疫反应密切相关。通过调节Th细胞反应偏离，促进Th2反应抑制Th1细胞反应，应为治疗葡萄膜炎的一个有效途径〔17〕。
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2.2.3 避免了单纯疱疹病毒性角膜基质炎的发生 HSV引起的基质型角膜炎中，免疫因素比病毒的毒性起更重要的作用〔18〕。病毒特异性T细胞，特别是诱导DTH的T细胞是造成角膜基质损伤的主要细胞，实验证明在感染后如果不能诱发ACAID，才会发生DTH。在首次感染的眼球，HSV引起一过性ACAID，在此期间不会发生DTH，再次感染或复发的角膜，中央已有大量郎格罕氏细胞，不能诱导产生ACAID，基质角膜炎发生率较高且炎症剧烈，愈后差。
上述治疗方法与传统治疗方法相比，有疗效好、副作用小的优点。随着免疫学和分子生物学的进展，必将进一步完善这些治疗方法，并能为临床推广使用。
参考文献
1，Yao YF,Inoue Y,Miyazaki D,et al.The antigen-bearing eye and the spleen are indispensable in maintain anterior chamber-associated immune deviation.Invest Ophthalmol Vis Sci,1997;38(2):534～9.
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4，Yang P,de vos AF,Kijlstra A.Immunohistochemical studies of macro phages and MHC class Ⅱ-positive cells in the iris and ciliary body of lewis rats.Yen Ko Hsueh Pao,1996;12(1):15～9.
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5，Streilein JW,Takeuchi M,Taylor AW.Immune privilege,T-cell tolerance,and tissue-restricted antoimmunity.Hum Immunol,1997;52(2):138～43.
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8，Kawashima H,Yamagami S,Tsuru T,et al.Anterior chamber inoculation of splenocytes without Fas/Fas ligand interaction primes for a delayed-type hypersensitivity response rather than inducing anterior chamber-associated immune deviation.Eur J Immunol,1997;27(10):2490～4.
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13，Yao YF,Inoue Y,Miyazaki D,et al.correlation of anterior chamber-associated immune deviation with suppression of corneal epithelial rejection in mice.Invest Ophthalmol Vis Sci,1997;38(2):292～300.
14，Sano Y,Okamoto S,Streilein JW.Induction of donor-specific ACAID can prolong orthotopic corneal allograft survival in "high-risk"eyes.Curr Eye Res,1997;16(11):1171～4.
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15，Dana MR,Streilein JW.Loss and restoration of immune privilege in eyes with corneal neovascularization.Invest Ophthalmol Vis Sci,1996;37(12):2485～94.
16，Wenkel H,Streilein JW.Analysis of immune deviation elicited by antigens injected into the subretinal space.Invest Ophthalmol Vis Sci,1998;39(10):1823～34.
17，Li XY,D'Orazio LT,Niederkorn JY.Role of Thl and Th2 cellsin anterior chamber-associated immune deviation.Immunology,1996;89(1):34～40.
18，Clark L,Fareed M,Miller SD,et al.Corneal infection with herpes simplex virus type 1 leads to autoimmune responses in rats.J Nerurosci Res,1996;45(6):770～5.
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