急性重症胰腺炎患者血浆内皮素和一氧化氮变化与肝损害
作者：巫刚 唐文富 蒋俊明 杨晓楠
单位：巫刚(华西医科大学附属第一医院中医科，成都，610041)； 唐文富(华西医科大学附属第一医院中医科，成都，610041)； 蒋俊明(华西医科大学附属第一医院中医科，成都，610041)； 杨晓楠(华西医科大学附属第一医院中医科，成都，610041)
关键词：急性重症胰腺炎；内皮素/一氧化氮比值；肝损害
华西医学000175 摘 要：目的：了解急性重症胰腺炎患者血浆内皮素和一氧化氮与肝损害的关系。方法：采用放免法和反相高效液相色谱法分别对33例急性重症胰腺炎患者血浆总内皮素和一氧化氮水平进行动态检测。结果：治前血浆总内皮素和内皮素/一氧化氮比值均增高，治后3天时内皮素/一氧化氮比值更高，以后渐降至正常。血清总胆红素、谷氨酶丙酮酸转氨酶及乳酸脱氢酶的变化规律与内皮素/一氧化氮比值的一致。结论：急性重症胰腺炎时内皮素及内皮素/一氧化氮比值增高可能是导致肝损害的重要原因之一，其机制可能是导致肝脏微循环障碍。
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分类号：R657.5+1；R587.4 文献标识码：B
文章编号：1002-0179(2000)01-0104-02
Correlation between the Plasma Endothelin and Nitric Oxide Variationand Liver Injury in Severe Acute Panccreatitis Patients
WU Gɑng TANG Wen-fu JIANG Jun-ming▲
急性重症胰腺炎(SAP)时常伴多器官功能不全，而肝脏是最常受累的胰外器官之一。SAP时引起肝损害的因素诸多而复杂，其中，肝脏微循环障碍是极其重要的原因。血管内皮细胞分泌的血管舒缩因子内皮素(ET)和一氧化氮(NO)比例失衡可能是引起肝脏微循环障碍的机制之一。
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1 材料和方法
1.1 病例选择：诊断标准根据1996年全国制定的第二次方案〔1〕，并结合我们多年的经验进行判定。33例均为于1997年9月至1998年3月期间随机收入我科的急症住院未手术患者。自发病至入院不超过24小时。无肝、心、肺、肾等合并症(胆胰结石、慢性胆囊炎除外)。男14例，女19例，平均年龄44±16岁。
1.2 对照组：30例均为健康体检者。男13例，女17例，平均年龄41±9岁。两组年龄无统计学差异。
1.3 标本收集及指标检测和方法：分别于治前、治后(3天、7天、14天时)采集静脉血2ml。其中1ml加入10%EDTA-2Na+抑肽酶试管中混匀，置4℃，3000转/分离心分离血浆。另1ml加入肝素钠粉剂试管中，离心，分离血浆。两管均置-20℃保存，分别检测血浆总ET(采用放免法。药盒由东亚免疫技术研究所提供，按说明书进行检测)和NO的稳定代谢产物NO-2/NO-3(采用反相高效液相色谱法，高效液相色谱仪为美国Waters公司产品，选用COS色谱柱)，以NO-2+NO-3之和代表NO水平。同时在相应的 点检测血清总胆红素(TB)、谷氨酶丙酮酸转氨酶(ALT)和乳酸脱氯酶(LDH)。对各时点ET和NO及TB、ALT、LDH 进行方差分析和q检验。
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1.4 治疗方法：中西医结合治疗。基础治疗包括禁食、胃肠减压、补充血容量和电解质、纠正酸碱失衡、营养支持和防治感染等。急性期中药治疗以益(益气救阴)活(活血化瘀)清(清热解毒)下(通里攻下)为主要治法，要用柴芩承气汤为主方随证加减，煎剂口服，同时静滴生脉液和复方丹参液(5%GS250～500ml+生脉液40ml+复方丹通液40～80ml/日)。必要时中药灌肠、针刺足三里或该穴穴位注射。恢复期以中药治疗为主，以从脾兼活血化瘀为主要治法〔2〕。
2 结果
从表1可以看出，SAP患者血浆总ET在治前显著增高(P<0.01)，治后3天有明显下降，但仍持续在较高水平(P<0.05)，7天时接近正常，14天时基本降至正常水平。血浆NO治前显著增高(P<0.05)，治后3天则显著下降(较治前P<0.05)，7天时上升，14天时升至高于正常水平，但与对照组相比均无统计学差异。血浆E/N比值治前显著增高(P<0.05)，治后3天尚高于治前(P<0.01)，7天时有显著下降，14天时基本降至正常水平。TB、ALT及LDH 三者与ET/NO比值的变化规律一致。
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表1 SAP患者血浆ET和NO及E/N比值与肝功能变化比较差(X±SD) 项 目
正常值
治前
治 后
3天
7天
14天
ET(pg/m)
41±16
68±24**
57±19*
49±17
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43±14△△
NO(μmol/l)
0.18±0.05
0.23±0.07*
0.17±0.07△
0.18±0.05
0.20±0.08
E/N
230±90
335±98*
387±102**
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309±80
235±65△
TB(μmol/l)
18±9
45±20*
57±24**
35±21△
20±13△△
ALT(u/l)
27±14
48±27*
, 百拇医药
58±30**
45±24
30±24△
LDH(u/l)
184±96
371±135*
400±193*
376±169*
200±92△△
注：与正常值相比∶*P<0.01；**P<0.01；与治前相比∶△P<0.05，△△P<0.013 讨论
, 百拇医药
AP时肝脏受损的机制较为复杂，至今尚不十分清楚。Trapnell〔3〕认为AP时肝脏受损与低血容量和血管活性物质的释放所致的肝内血循环不足有关。肝血流量下降所致的线粒体ATP合成障碍、细胞色素A和B磷酸化率下降是导致肝损害的机制之一〔4〕。已有一些实验研究表明，AP时血浆ET和NO均有明显变化，主要表现为ET明显增高，而NO是增高或下降尚有争议。
内皮素和一氧化氮是近几年才发现的器官局部血流调节因子。血管内皮细胞通过释放ET收缩血管，同时释放NO松弛血管内皮细胞。ET和NO是相互关联的，首先ET诱生NO，ET作用于血管内皮细胞能促进NO的生成与释放，NO又可抑制ET的合成。在正常情况下，ET和NO这两种效应相反的血管活血物质处于动态平衡状态，对血管弹性进行调节，以维持血管外周阻力和局部血管舒缩功能。在病理情况下，ET增高和NO下降，ET/NO失衡，导致血管舒缩功能调节失调，血管收缩反应增强，从而致血循环和微循环障碍〔5〕。
, 百拇医药
肝脏既是ET的产生场所，又是ET作用的靶器官。ET对肝脏血流动力学的调节可能具有重要的作用，进而参与肝脏损害过程。在大鼠原位肝脏灌流模型上，ET明显加重缺氧对肝组织的损伤，门静脉收缩，肝脏水肿，细胞脂质过氧化和溶酶体酶漏出，抗ET血清可明显对抗乙醇引起的肝血管收缩；临床上也有报导急性肝炎时患者血浆ET水平明显升高……。尽管不同原因引起的肝损伤机制不同，而肝组织局部微循环改变可能是其共性之一〔6〕。
SAP时体内内毒素、IL、TNF等明显升高〔7〕，它们作为剌激NO产生的重要因子，使肝脏局部产生NO而起保护作用，其机制可能是它能调节局部血液灌流，抑制低血流下的血小板聚集，并与超氧化物结合，形成无毒代谢产物NO-3，失肝细胞避免受损〔8〕。
有关ET或NO在胰腺微循环障碍中的作用已有一些实验研究，但AP时ET和NO在肝损害中的作用尚未见报导。本研究结果表明，治前ET显著增高，治后逐渐下降，14天时基本降至正常。而ET/NO比值则在治前显著增高，治后3天达更高水平，7天时明显下降，14天时基本降至正常。ET/NO比值的变化规律与临床病情相符。另外，从TB、ALT和LDH的变化规律与ET/NO比值的变化规律一致来看，也提示SAP时ET/NO比值显著增高可能是导致肝功能损害的重要原因，而其机制是它可能引起肝脏微循环障碍。并且提示，以益活清下为主的中西医结合治疗对于降低ET及ET/NO比值和改善肝功能有一定的作用。■
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参考文献：
[1] 中华医学会外科学会胰腺学组：急性胰腺炎的临床诊断与分极标准。中华外科杂志1997；35(12)：773。
[2] 蒋俊明，等：益活清下法治疗急性重症胰腺炎—附32例报导。中国中西医结合杂志 1994；1(1)：9-12。
[3] Trapnell JE.Pathophysiology of acute pancreatitis.World J Surg 1981；5(2)：319-327.
[4] Braganza JM.The role of the liver on exocrine pancreatic disease.Int J Pancreatol 1988；3(1)：19-42.
[5] 陈馥：内皮素和一氧化氮与脑血管疾病。国外医学脑血管疾病分册 1997；5(2)∶83-86。
[6] 杨树平：内皮素与肝脏疾病。国外医学消化系疾病分册 1996；16(3)：138-141。
[7] 张群华，等：一氧化氮等炎性介质与急性重症胰腺炎的关系。中华实验外科杂志 1997；14(4)：197-198。
[8] 王宇明：一氧化氮与肝功能。国外医学生理、病理科学与临床分册 1995；15(3)：157-159。
收稿日期：1999-11-19, 百拇医药
单位：巫刚(华西医科大学附属第一医院中医科，成都，610041)； 唐文富(华西医科大学附属第一医院中医科，成都，610041)； 蒋俊明(华西医科大学附属第一医院中医科，成都，610041)； 杨晓楠(华西医科大学附属第一医院中医科，成都，610041)
关键词：急性重症胰腺炎；内皮素/一氧化氮比值；肝损害
华西医学000175 摘 要：目的：了解急性重症胰腺炎患者血浆内皮素和一氧化氮与肝损害的关系。方法：采用放免法和反相高效液相色谱法分别对33例急性重症胰腺炎患者血浆总内皮素和一氧化氮水平进行动态检测。结果：治前血浆总内皮素和内皮素/一氧化氮比值均增高，治后3天时内皮素/一氧化氮比值更高，以后渐降至正常。血清总胆红素、谷氨酶丙酮酸转氨酶及乳酸脱氢酶的变化规律与内皮素/一氧化氮比值的一致。结论：急性重症胰腺炎时内皮素及内皮素/一氧化氮比值增高可能是导致肝损害的重要原因之一，其机制可能是导致肝脏微循环障碍。
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分类号：R657.5+1；R587.4 文献标识码：B
文章编号：1002-0179(2000)01-0104-02
Correlation between the Plasma Endothelin and Nitric Oxide Variationand Liver Injury in Severe Acute Panccreatitis Patients
WU Gɑng TANG Wen-fu JIANG Jun-ming▲
急性重症胰腺炎(SAP)时常伴多器官功能不全，而肝脏是最常受累的胰外器官之一。SAP时引起肝损害的因素诸多而复杂，其中，肝脏微循环障碍是极其重要的原因。血管内皮细胞分泌的血管舒缩因子内皮素(ET)和一氧化氮(NO)比例失衡可能是引起肝脏微循环障碍的机制之一。
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1 材料和方法
1.1 病例选择：诊断标准根据1996年全国制定的第二次方案〔1〕，并结合我们多年的经验进行判定。33例均为于1997年9月至1998年3月期间随机收入我科的急症住院未手术患者。自发病至入院不超过24小时。无肝、心、肺、肾等合并症(胆胰结石、慢性胆囊炎除外)。男14例，女19例，平均年龄44±16岁。
1.2 对照组：30例均为健康体检者。男13例，女17例，平均年龄41±9岁。两组年龄无统计学差异。
1.3 标本收集及指标检测和方法：分别于治前、治后(3天、7天、14天时)采集静脉血2ml。其中1ml加入10%EDTA-2Na+抑肽酶试管中混匀，置4℃，3000转/分离心分离血浆。另1ml加入肝素钠粉剂试管中，离心，分离血浆。两管均置-20℃保存，分别检测血浆总ET(采用放免法。药盒由东亚免疫技术研究所提供，按说明书进行检测)和NO的稳定代谢产物NO-2/NO-3(采用反相高效液相色谱法，高效液相色谱仪为美国Waters公司产品，选用COS色谱柱)，以NO-2+NO-3之和代表NO水平。同时在相应的 点检测血清总胆红素(TB)、谷氨酶丙酮酸转氨酶(ALT)和乳酸脱氯酶(LDH)。对各时点ET和NO及TB、ALT、LDH 进行方差分析和q检验。
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1.4 治疗方法：中西医结合治疗。基础治疗包括禁食、胃肠减压、补充血容量和电解质、纠正酸碱失衡、营养支持和防治感染等。急性期中药治疗以益(益气救阴)活(活血化瘀)清(清热解毒)下(通里攻下)为主要治法，要用柴芩承气汤为主方随证加减，煎剂口服，同时静滴生脉液和复方丹参液(5%GS250～500ml+生脉液40ml+复方丹通液40～80ml/日)。必要时中药灌肠、针刺足三里或该穴穴位注射。恢复期以中药治疗为主，以从脾兼活血化瘀为主要治法〔2〕。
2 结果
从表1可以看出，SAP患者血浆总ET在治前显著增高(P<0.01)，治后3天有明显下降，但仍持续在较高水平(P<0.05)，7天时接近正常，14天时基本降至正常水平。血浆NO治前显著增高(P<0.05)，治后3天则显著下降(较治前P<0.05)，7天时上升，14天时升至高于正常水平，但与对照组相比均无统计学差异。血浆E/N比值治前显著增高(P<0.05)，治后3天尚高于治前(P<0.01)，7天时有显著下降，14天时基本降至正常水平。TB、ALT及LDH 三者与ET/NO比值的变化规律一致。
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表1 SAP患者血浆ET和NO及E/N比值与肝功能变化比较差(X±SD) 项 目
正常值
治前
治 后
3天
7天
14天
ET(pg/m)
41±16
68±24**
57±19*
49±17
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43±14△△
NO(μmol/l)
0.18±0.05
0.23±0.07*
0.17±0.07△
0.18±0.05
0.20±0.08
E/N
230±90
335±98*
387±102**
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309±80
235±65△
TB(μmol/l)
18±9
45±20*
57±24**
35±21△
20±13△△
ALT(u/l)
27±14
48±27*
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58±30**
45±24
30±24△
LDH(u/l)
184±96
371±135*
400±193*
376±169*
200±92△△
注：与正常值相比∶*P<0.01；**P<0.01；与治前相比∶△P<0.05，△△P<0.013 讨论
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AP时肝脏受损的机制较为复杂，至今尚不十分清楚。Trapnell〔3〕认为AP时肝脏受损与低血容量和血管活性物质的释放所致的肝内血循环不足有关。肝血流量下降所致的线粒体ATP合成障碍、细胞色素A和B磷酸化率下降是导致肝损害的机制之一〔4〕。已有一些实验研究表明，AP时血浆ET和NO均有明显变化，主要表现为ET明显增高，而NO是增高或下降尚有争议。
内皮素和一氧化氮是近几年才发现的器官局部血流调节因子。血管内皮细胞通过释放ET收缩血管，同时释放NO松弛血管内皮细胞。ET和NO是相互关联的，首先ET诱生NO，ET作用于血管内皮细胞能促进NO的生成与释放，NO又可抑制ET的合成。在正常情况下，ET和NO这两种效应相反的血管活血物质处于动态平衡状态，对血管弹性进行调节，以维持血管外周阻力和局部血管舒缩功能。在病理情况下，ET增高和NO下降，ET/NO失衡，导致血管舒缩功能调节失调，血管收缩反应增强，从而致血循环和微循环障碍〔5〕。
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肝脏既是ET的产生场所，又是ET作用的靶器官。ET对肝脏血流动力学的调节可能具有重要的作用，进而参与肝脏损害过程。在大鼠原位肝脏灌流模型上，ET明显加重缺氧对肝组织的损伤，门静脉收缩，肝脏水肿，细胞脂质过氧化和溶酶体酶漏出，抗ET血清可明显对抗乙醇引起的肝血管收缩；临床上也有报导急性肝炎时患者血浆ET水平明显升高……。尽管不同原因引起的肝损伤机制不同，而肝组织局部微循环改变可能是其共性之一〔6〕。
SAP时体内内毒素、IL、TNF等明显升高〔7〕，它们作为剌激NO产生的重要因子，使肝脏局部产生NO而起保护作用，其机制可能是它能调节局部血液灌流，抑制低血流下的血小板聚集，并与超氧化物结合，形成无毒代谢产物NO-3，失肝细胞避免受损〔8〕。
有关ET或NO在胰腺微循环障碍中的作用已有一些实验研究，但AP时ET和NO在肝损害中的作用尚未见报导。本研究结果表明，治前ET显著增高，治后逐渐下降，14天时基本降至正常。而ET/NO比值则在治前显著增高，治后3天达更高水平，7天时明显下降，14天时基本降至正常。ET/NO比值的变化规律与临床病情相符。另外，从TB、ALT和LDH的变化规律与ET/NO比值的变化规律一致来看，也提示SAP时ET/NO比值显著增高可能是导致肝功能损害的重要原因，而其机制是它可能引起肝脏微循环障碍。并且提示，以益活清下为主的中西医结合治疗对于降低ET及ET/NO比值和改善肝功能有一定的作用。■
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参考文献：
[1] 中华医学会外科学会胰腺学组：急性胰腺炎的临床诊断与分极标准。中华外科杂志1997；35(12)：773。
[2] 蒋俊明，等：益活清下法治疗急性重症胰腺炎—附32例报导。中国中西医结合杂志 1994；1(1)：9-12。
[3] Trapnell JE.Pathophysiology of acute pancreatitis.World J Surg 1981；5(2)：319-327.
[4] Braganza JM.The role of the liver on exocrine pancreatic disease.Int J Pancreatol 1988；3(1)：19-42.
[5] 陈馥：内皮素和一氧化氮与脑血管疾病。国外医学脑血管疾病分册 1997；5(2)∶83-86。
[6] 杨树平：内皮素与肝脏疾病。国外医学消化系疾病分册 1996；16(3)：138-141。
[7] 张群华，等：一氧化氮等炎性介质与急性重症胰腺炎的关系。中华实验外科杂志 1997；14(4)：197-198。
[8] 王宇明：一氧化氮与肝功能。国外医学生理、病理科学与临床分册 1995；15(3)：157-159。
收稿日期：1999-11-19, 百拇医药