促排卵治疗对多囊卵巢综合征患者子宫内膜整合素αv、β3表达的影响
作者：王颖 陈咏健 李美芝
单位：王颖(100083 北京医科大学第三临床医学院妇产科)；陈咏健(100083 北京医科大学第三临床医学院妇产科)；李美芝(100083 北京医科大学第三临床医学院妇产科)
关键词：子宫内膜；受体；透明连接素；卵植入；排卵诱导；多囊卵巢综合征
中华妇产科杂志000311 【摘要】 目的 了解促排卵药物对多囊卵巢综合征(PCOS)患者黄体中期子宫内膜整合素αv、β3表达的影响。方法 应用单克隆抗体，采用免疫组织化学技术对22例正常妇女、40例无排卵PCOS患者促排卵治疗后黄体中期的子宫内膜整合素αv、β3进行测定。结果 正常妇女子宫内膜整合素αv、β3表达在“着床窗口期”呈现强阳性；而氯米芬(CC)及绝经期促性腺激素(hMG)抑制αv、β3的表达，使其表达呈弱阳性；而促性腺激素释放激素激动剂对整合素αv、β3的表达无影响。结论 CC、CC/hMG促排卵周期的黄体中期子宫内膜容受性下降，整合素αv、β3表达下降或缺失。
, 百拇医药
Effects of Ovulation Induction Therapies on Endometrial Integrin αv β3 Expression in Patients with Polycystic Ovarian Syndrome Related Infertility
WANG Ying, CHEN Yongjian, LI Meizhi.
Department of Obstetrics and Gynecology, The Third Clinical Hospital, Beijing Medical University, Beijing 100083， China
【Abstract】 Objective To study the endometrial integrins αvβ3 expressions during mid-luteal(ML) phase in polycystic ovarian syndrome (PCOS) related infertile patients receiving ovulation induction therapies. Methods Immunohistochemical methods using monoclonal antibody against integrins αvβ3 were performed on endometrium of ML phase obtained from 22 normal subjects and 40 PCOS related anovulatory patients who underwent ovulation induction therapy by one of the following regimens: clomiphene citrate (CC) +human chorionicgonadotropin (hCG),CC+human menopausal gonadotropin (hMG)+hCG,or gonadotropin-releasing hormone agonist +hMG+hCG. Results The expressions of endometrial integrin αvβ3 during ML phase in GnRHa +hMG+hCG cycles were similar with those in normal natural cycles, but were weaker in CC+hCG,CC+hMG +hCG cycles as compared with controls. Conclusion CC+hCG, CC+hMG+hCG regimens may induce decline of endometrial receptivity in ML phase.
, 百拇医药
【Key words】 Endometrium;Receptors, vitronectin；Ovum implantation;Ovulation induction; Polycystic ovary syndrome
随着助孕技术的发展，已经能应用促排卵药物取得较高的排卵率及卵裂率，但促排卵治疗后的妊娠率较低一直是未能解决的问题。子宫内膜仅仅有一个很短的时间容纳胚胎的植入，早于或晚于这个时期，胚胎不被容受，此为子宫内膜容受性，这段时间即为子宫内膜的“着床窗口期”。本研究通过观察促排卵治疗后子宫内膜容受性标志物的改变，探讨促排卵后妊娠率低的子宫内膜分子学基础。
资料和方法
一、研究对象
选择1997年6月至1999年2月就诊于我院妇产科门诊的多囊卵巢综合征(PCOS)患者40例(PCOS组)。年龄22～35岁，平均28.8岁。不孕时间2～10年，平均4.8年。诊断标准按卫生部规划教材乐杰主编的《妇产科学》(第4版)。均经通液或碘油造影检查证实输卵管通畅，3个月内未用任何激素类药物。
, http://www.100md.com
对照组为同期因男性不育而就诊、月经周期正常的妇女，共22例，年龄25～37岁，平均27.0岁。3个月内未用任何激素类药物。
二、方法
1. 用药方案：40例PCOS患者随机选择以下治疗方案：(1)氯米芬(CC)/绒毛膜促性腺激素(hCG): 共15例，月经周期第5天(自然周期或黄体酮后撤退性出血)给予CC每天100～150 mg，共5 d; (2) CC/人绝经后促性腺激素(hMG)/hCG: 15例，月经周期第3天给予CC每天100～150 mg，共5 d,第7天开始予hMG 每天1支； (3) 促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)/hMG/hCG: 10例，月经周期第2天用GnRH-a每天150 μg，共3 d，第5天开始予hMG 每天1支。当优势卵泡直径≥1.8 cm时, hCG 5 000～10 000 U肌内注射诱发排卵。
2. 阴道B超监测卵泡发育：采用Aloka-SSD630型超声仪，5.0 MHz阴道探头监测两组患者的卵泡发育，确定排卵日。
, 百拇医药
3. 子宫内膜取材：于促排卵治疗排卵后第7～8 天，用Pipelle管吸刮子宫前后壁，取内膜组织行HE及免疫组织化学(免疫组化)染色，行病理学检查。
4. 子宫内膜整合素αv、β3的测定：采用单克隆抗体免疫组化法。鼠抗人整合素β3单克隆抗体由美国童嘉元博士惠赠; 鼠抗人整合素αv单克隆抗体由美国Chemicon公司提供；试剂盒为美国ZYMED公司生产，以磷酸缓冲液代替Ⅰ抗作为阴性对照，以子宫内膜中的血管内皮细胞作为阳性对照[1]。
5. 结果判定：阳性染色为细胞膜及细胞浆核上区出现棕黄色颗粒。根据染色的深浅分为4级: (-)为不着色(无表达); (+)为淡黄色(阳性表达); (++)为黄色(强阳性表达); (+++)为深棕色(强阳性表达)。
三、统计学分析
, 百拇医药
采用成组设计多个样本比较及两两比较，秩和检验进行分析。
结果
一、促排卵治疗对围着床期子宫内膜病理形态的影响
对照组着床期子宫内膜(光镜下)中20例为分泌中期改变，2例为分泌早期改变。黄体功能不全(LPD)发生率为9%。
应用促排卵方案后，PCOS组着床窗口期的子宫内膜，行CC/hCG与CC/hMG/hCG方案治疗者的LPD发生率分别为53%及46%, 与对照组相比，差异有极显著性(P<0.01)；行GnRH-a/hMG/hCG方案治疗者LPD发生率明显下降，为20%，与对照组相似(P>0.05)。但存在不同程度的间质局灶性致密或梭形细胞增生。见表1。
表1 两组患者分泌中期子宫内膜的病理改变 组别
, http://www.100md.com
总例数
分泌良好
LPD
间质致密
例
数
百分率
(%)
例
数
百分率
(%)
例
数
, http://www.100md.com
百分率
(%)
对照组
22
20
9
2
9
1
4
PCOS组
CC/hCG
15
7
, http://www.100md.com
46
8
53
5
33
CC/hMG/hCG
15
8
53
7
46
5
33
GnRH-a/hMG/hCG
, http://www.100md.com
10
8
80
2
20
1
10
二、 促排卵治疗对着床窗口期子宫内膜整合素表达的影响
对照组着床窗口期整合素αv、β3在子宫内膜腺上皮表达呈强阳性，即以(++)、(+++)为主，主要表达于细胞膜上，胞浆中也有阳性表达; 同时内膜间质中也有整合素αv、β3 的表达，强度以(++)为主。
, 百拇医药 PCOS组着床窗口期整合素αv、β3在子宫内膜腺上皮表达强度以行GnRH-a/hMG/hCG方案治疗者最强，而在行CC/hCG及CC/hMG/hCG方案治疗者整合素表达明显较对照组弱，尤其在子宫内膜腺上皮，两者比较，差异有极显著性(P<0.01)，而表达的部位及范围则与对照组基本相似。见表2
表2 两组患者着床窗口期子宫内膜整合素αv、β3的表达(例数) 组别
总例数
腺上皮β3
间质β3
腺上皮αv
间质αv
, 百拇医药
-
+
++
+++
-
+
++
+++
-
+
++
+++
-
+
, http://www.100md.com
++
+++
对照组
22
0
2
4
16
2
4
12
4
0
5
, 百拇医药
6
11
0
6
12
4
PCOS组
CC/hCG*△
15
9
3
1
2
, 百拇医药
9
5
1
0
6
7
2
0
2
13
0
0
CC/hMG/hCG*△△
, http://www.100md.com
15
0
10
5
0
6
7
2
0
2
8
5
0
0
, 百拇医药
12
3
0
GnRH-a/hMG/hCG
10
0
0
4
6
0
3
4
3
0
, 百拇医药
2
6
2
0
3
4
3
* 与对照组相比，P<0.01；△ 与行GnRH-a/hMG/hCG方案治疗者相比，P<0.01；△△ 与行GnRH-a/hMG/hCG方案治疗者相比，P<0.05 四、 PCOS患者妊娠与未妊娠者着床窗口期的容受性指标比较 三、 hCG注射日子宫内膜厚度
行CC/hCG及CC/hMG/hCG方案治疗者hCG注射日子宫内膜厚度分别为(1.00±0.62)cm(
±s，下同)及(1.06±0.09)cm, 与对照组(0.93±0.06)cm比较，差异无显著性(P>0.05)；而行GnRH-a/hMG/hCG方案治疗者子宫内膜(1.17±0.11)cm，明显比对照组增厚，差异有显著性(P<0.05)。
, 百拇医药
PCOS 组患者治疗后妊娠者中，行CC/hCG方案治疗者3例，行CC/hMG/hCG方案治疗者3例，行GnRH-a/hMG/hCG方案治疗者4例，所有妊娠者整合素αv、β3表达均较强，而未妊娠者整合素αv、β3有程度上减弱，因例数少，未行统计学比较。见表3。
表3 不同促排卵方案治疗的PCOS患者妊娠与
未妊娠的着床窗口期容受性比较(例数) 治疗方案
妊娠
未妊娠
例
数
整合素表达强度
, http://www.100md.com
例
数
整合素表达强度
β3
αv
β3
αv
CC/hCG
3
++、+++
+、++
12
, 百拇医药
+
+
CC/hMG/ hCG
3
++
++
12
++
+、++
GnRH-a/
hMG/hCG
4
+++
, 百拇医药
++、+++
6
+、++
++、+++
讨论
一、整合素的结构及功能
整合素是一大类广泛存在于人体内各种组织细胞中的跨膜糖蛋白受体家族，由α、β两个亚单位以非共价键的形式构成异源二聚体[2]。整合素受体具有两大基本功能：(1) 粘附：特异性地识别配体中的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp，RGD)三肽序列，介导细胞与细胞外基质的粘附。(2) 信号传递：将细胞外的信号传递到细胞内。
二、整合素与子宫内膜容受性
, 百拇医药
子宫内膜在排卵后6～10 d可最大程度地容纳胚胎着床[3，4]。研究发现α1、α4、αv、β3 4种整合素亚单位共同表达于子宫内膜腺上皮的时间与着床窗口期的开启相一致，因而被认为是评价子宫内膜容受性的良好指标[5]。本研究中对照组在排卵后7～8 d 20例(20/22)子宫内膜为分泌中期，整合素αv、β3表达呈强阳性。αv、β3可特异性地识别RGD序列[6]，参与细胞与细胞间的粘附。推测，着床期滋养细胞及子宫内膜中的αv、β3通过基质蛋白粘附，使胚胎着床[7，8]。
三、促排卵药物对整合素表达的影响
促排卵后的妊娠率在20%～30%间。这固然与促排卵后卵细胞的质量密切相关，但促排卵治疗也同时损害了子宫内膜容受性。促排卵药物可使子宫内膜发育不良。本研究行CC/hCG及CC/hMG/hCG方案治疗周期的黄体中期子宫内膜约有50%为分泌早期改变，而在对照组及GnRH-a/hMG/hCG方案治疗者早分泌期的改变仅仅为2/22及1/10。 可能是CC的抗雌激素作用，导致子宫内膜生长受阻, 分泌延迟; hMG对子宫内膜的影响也与CC大致相同[9]； GnRH-a被认为可增加子宫内膜容受性[10]。但目前尚无有关促排卵药物对整合素影响的报道。本研究中，CC既降低了整合素β3的表达，又影响了整合素αv的表达，最大程度地降低了子宫内膜的容受性，可能导致了临床上常见的高排卵率、低妊娠率的现象；而CC/hMG方案与CC影响相似，但由于PCOS患者存在促卵泡激素的相对或绝对不足，外源性补充hMG一定程度上纠正了这种内分泌的紊乱，提高了血中的雌激素水平，部分对抗了CC的副作用，整合素β3的表达下降而αv下降不明显。
, 百拇医药
四、 观察促排卵治疗后αv、β3改变的意义
了解促排卵药物对子宫内膜容受性的影响，可为临床促排卵方案的筛选提供理论依据。从本研究结果可看出，应用GnRH-a促排卵是较好的方案，不仅使hCG注射日子宫内膜的厚度达到较理想的厚度，而且不影响着床窗口期子宫内膜整合素的表达，从而利于孕卵在子宫内膜的粘附，增加着床率及妊娠率。而促排卵药物影响整合素表达的机理，尚需进一步的深入研究。
参考文献
1，陈东红，金志魁，邢福琪，等. 整合素β3与不明原因不孕症的关系. 中华妇产科杂志， 1998,33： 487-490.
2，Sueoka K, Kuji N, Shiokawa S， et al. Integrins and reproductive physiology: expression and modulation in fertilization, embryogenesis, and implantation. Fertil Steril， 1997, 67: 799 -811.
, 百拇医药
3，Yaron Y, Peyser MR, Botchan A， et al. Endometrial receptivity in the light of modern assisted reproductive technologies. Fertil Steril， 1994, 62: 225-232.
4，Lessey BA. The use of integrins for the assessment of uterine receptivity. Fertil Steril， 1994， 61: 812-813.
5，Lessy BA. Endometriol integrins and the establishment of uterine receptivity. Hum Reprod, 1998, 13 (Suppl 3): 247-258.
6，Hynes RO. Intrgrins: versatility, modulation, and signaling in cell adhesion. Cell， 1992， 69: 11-25.
, 百拇医药
7，Lessey BA, Castelbaum AJ, Sawin SW， et al. Aberrant integrins expression in the endometrium of women with endometriosis. J Clin Endocrinol Metab， 1994， 79: 643-649.
8，Van der Linden PJQ, de Goeij AFPM, Dunselman GAJ，et al. Expression of cadherins and integrins in human endometrium throughout the menstrual cycle. Fertil Steril， 1995， 63: 1206-1210.
9，赵海波,罗丽兰. 促排卵药物对卵子、性激素及子宫内膜的影响. 国外医学妇产科学分册， 1995，22：144-147.
10，赵晓利，张令浩，龚素一，等. 促性腺激素释放激素激动剂超短方案在超促排卵中的应用. 中华妇产科杂志， 1997，32: 589-592.
(收稿日期：1999-01-28), 百拇医药
单位：王颖(100083 北京医科大学第三临床医学院妇产科)；陈咏健(100083 北京医科大学第三临床医学院妇产科)；李美芝(100083 北京医科大学第三临床医学院妇产科)
关键词：子宫内膜；受体；透明连接素；卵植入；排卵诱导；多囊卵巢综合征
中华妇产科杂志000311 【摘要】 目的 了解促排卵药物对多囊卵巢综合征(PCOS)患者黄体中期子宫内膜整合素αv、β3表达的影响。方法 应用单克隆抗体，采用免疫组织化学技术对22例正常妇女、40例无排卵PCOS患者促排卵治疗后黄体中期的子宫内膜整合素αv、β3进行测定。结果 正常妇女子宫内膜整合素αv、β3表达在“着床窗口期”呈现强阳性；而氯米芬(CC)及绝经期促性腺激素(hMG)抑制αv、β3的表达，使其表达呈弱阳性；而促性腺激素释放激素激动剂对整合素αv、β3的表达无影响。结论 CC、CC/hMG促排卵周期的黄体中期子宫内膜容受性下降，整合素αv、β3表达下降或缺失。
, 百拇医药
Effects of Ovulation Induction Therapies on Endometrial Integrin αv β3 Expression in Patients with Polycystic Ovarian Syndrome Related Infertility
WANG Ying, CHEN Yongjian, LI Meizhi.
Department of Obstetrics and Gynecology, The Third Clinical Hospital, Beijing Medical University, Beijing 100083， China
【Abstract】 Objective To study the endometrial integrins αvβ3 expressions during mid-luteal(ML) phase in polycystic ovarian syndrome (PCOS) related infertile patients receiving ovulation induction therapies. Methods Immunohistochemical methods using monoclonal antibody against integrins αvβ3 were performed on endometrium of ML phase obtained from 22 normal subjects and 40 PCOS related anovulatory patients who underwent ovulation induction therapy by one of the following regimens: clomiphene citrate (CC) +human chorionicgonadotropin (hCG),CC+human menopausal gonadotropin (hMG)+hCG,or gonadotropin-releasing hormone agonist +hMG+hCG. Results The expressions of endometrial integrin αvβ3 during ML phase in GnRHa +hMG+hCG cycles were similar with those in normal natural cycles, but were weaker in CC+hCG,CC+hMG +hCG cycles as compared with controls. Conclusion CC+hCG, CC+hMG+hCG regimens may induce decline of endometrial receptivity in ML phase.
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【Key words】 Endometrium;Receptors, vitronectin；Ovum implantation;Ovulation induction; Polycystic ovary syndrome
随着助孕技术的发展，已经能应用促排卵药物取得较高的排卵率及卵裂率，但促排卵治疗后的妊娠率较低一直是未能解决的问题。子宫内膜仅仅有一个很短的时间容纳胚胎的植入，早于或晚于这个时期，胚胎不被容受，此为子宫内膜容受性，这段时间即为子宫内膜的“着床窗口期”。本研究通过观察促排卵治疗后子宫内膜容受性标志物的改变，探讨促排卵后妊娠率低的子宫内膜分子学基础。
资料和方法
一、研究对象
选择1997年6月至1999年2月就诊于我院妇产科门诊的多囊卵巢综合征(PCOS)患者40例(PCOS组)。年龄22～35岁，平均28.8岁。不孕时间2～10年，平均4.8年。诊断标准按卫生部规划教材乐杰主编的《妇产科学》(第4版)。均经通液或碘油造影检查证实输卵管通畅，3个月内未用任何激素类药物。
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对照组为同期因男性不育而就诊、月经周期正常的妇女，共22例，年龄25～37岁，平均27.0岁。3个月内未用任何激素类药物。
二、方法
1. 用药方案：40例PCOS患者随机选择以下治疗方案：(1)氯米芬(CC)/绒毛膜促性腺激素(hCG): 共15例，月经周期第5天(自然周期或黄体酮后撤退性出血)给予CC每天100～150 mg，共5 d; (2) CC/人绝经后促性腺激素(hMG)/hCG: 15例，月经周期第3天给予CC每天100～150 mg，共5 d,第7天开始予hMG 每天1支； (3) 促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)/hMG/hCG: 10例，月经周期第2天用GnRH-a每天150 μg，共3 d，第5天开始予hMG 每天1支。当优势卵泡直径≥1.8 cm时, hCG 5 000～10 000 U肌内注射诱发排卵。
2. 阴道B超监测卵泡发育：采用Aloka-SSD630型超声仪，5.0 MHz阴道探头监测两组患者的卵泡发育，确定排卵日。
, 百拇医药
3. 子宫内膜取材：于促排卵治疗排卵后第7～8 天，用Pipelle管吸刮子宫前后壁，取内膜组织行HE及免疫组织化学(免疫组化)染色，行病理学检查。
4. 子宫内膜整合素αv、β3的测定：采用单克隆抗体免疫组化法。鼠抗人整合素β3单克隆抗体由美国童嘉元博士惠赠; 鼠抗人整合素αv单克隆抗体由美国Chemicon公司提供；试剂盒为美国ZYMED公司生产，以磷酸缓冲液代替Ⅰ抗作为阴性对照，以子宫内膜中的血管内皮细胞作为阳性对照[1]。
5. 结果判定：阳性染色为细胞膜及细胞浆核上区出现棕黄色颗粒。根据染色的深浅分为4级: (-)为不着色(无表达); (+)为淡黄色(阳性表达); (++)为黄色(强阳性表达); (+++)为深棕色(强阳性表达)。
三、统计学分析
, 百拇医药
采用成组设计多个样本比较及两两比较，秩和检验进行分析。
结果
一、促排卵治疗对围着床期子宫内膜病理形态的影响
对照组着床期子宫内膜(光镜下)中20例为分泌中期改变，2例为分泌早期改变。黄体功能不全(LPD)发生率为9%。
应用促排卵方案后，PCOS组着床窗口期的子宫内膜，行CC/hCG与CC/hMG/hCG方案治疗者的LPD发生率分别为53%及46%, 与对照组相比，差异有极显著性(P<0.01)；行GnRH-a/hMG/hCG方案治疗者LPD发生率明显下降，为20%，与对照组相似(P>0.05)。但存在不同程度的间质局灶性致密或梭形细胞增生。见表1。
表1 两组患者分泌中期子宫内膜的病理改变 组别
, http://www.100md.com
总例数
分泌良好
LPD
间质致密
例
数
百分率
(%)
例
数
百分率
(%)
例
数
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百分率
(%)
对照组
22
20
9
2
9
1
4
PCOS组
CC/hCG
15
7
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46
8
53
5
33
CC/hMG/hCG
15
8
53
7
46
5
33
GnRH-a/hMG/hCG
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10
8
80
2
20
1
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二、 促排卵治疗对着床窗口期子宫内膜整合素表达的影响
对照组着床窗口期整合素αv、β3在子宫内膜腺上皮表达呈强阳性，即以(++)、(+++)为主，主要表达于细胞膜上，胞浆中也有阳性表达; 同时内膜间质中也有整合素αv、β3 的表达，强度以(++)为主。
, 百拇医药 PCOS组着床窗口期整合素αv、β3在子宫内膜腺上皮表达强度以行GnRH-a/hMG/hCG方案治疗者最强，而在行CC/hCG及CC/hMG/hCG方案治疗者整合素表达明显较对照组弱，尤其在子宫内膜腺上皮，两者比较，差异有极显著性(P<0.01)，而表达的部位及范围则与对照组基本相似。见表2
表2 两组患者着床窗口期子宫内膜整合素αv、β3的表达(例数) 组别
总例数
腺上皮β3
间质β3
腺上皮αv
间质αv
, 百拇医药
-
+
++
+++
-
+
++
+++
-
+
++
+++
-
+
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++
+++
对照组
22
0
2
4
16
2
4
12
4
0
5
, 百拇医药
6
11
0
6
12
4
PCOS组
CC/hCG*△
15
9
3
1
2
, 百拇医药
9
5
1
0
6
7
2
0
2
13
0
0
CC/hMG/hCG*△△
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15
0
10
5
0
6
7
2
0
2
8
5
0
0
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12
3
0
GnRH-a/hMG/hCG
10
0
0
4
6
0
3
4
3
0
, 百拇医药
2
6
2
0
3
4
3
* 与对照组相比，P<0.01；△ 与行GnRH-a/hMG/hCG方案治疗者相比，P<0.01；△△ 与行GnRH-a/hMG/hCG方案治疗者相比，P<0.05 四、 PCOS患者妊娠与未妊娠者着床窗口期的容受性指标比较 三、 hCG注射日子宫内膜厚度
行CC/hCG及CC/hMG/hCG方案治疗者hCG注射日子宫内膜厚度分别为(1.00±0.62)cm(
±s，下同)及(1.06±0.09)cm, 与对照组(0.93±0.06)cm比较，差异无显著性(P>0.05)；而行GnRH-a/hMG/hCG方案治疗者子宫内膜(1.17±0.11)cm，明显比对照组增厚，差异有显著性(P<0.05)。, 百拇医药
PCOS 组患者治疗后妊娠者中，行CC/hCG方案治疗者3例，行CC/hMG/hCG方案治疗者3例，行GnRH-a/hMG/hCG方案治疗者4例，所有妊娠者整合素αv、β3表达均较强，而未妊娠者整合素αv、β3有程度上减弱，因例数少，未行统计学比较。见表3。
表3 不同促排卵方案治疗的PCOS患者妊娠与
未妊娠的着床窗口期容受性比较(例数) 治疗方案
妊娠
未妊娠
例
数
整合素表达强度
, http://www.100md.com
例
数
整合素表达强度
β3
αv
β3
αv
CC/hCG
3
++、+++
+、++
12
, 百拇医药
+
+
CC/hMG/ hCG
3
++
++
12
++
+、++
GnRH-a/
hMG/hCG
4
+++
, 百拇医药
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讨论
一、整合素的结构及功能
整合素是一大类广泛存在于人体内各种组织细胞中的跨膜糖蛋白受体家族，由α、β两个亚单位以非共价键的形式构成异源二聚体[2]。整合素受体具有两大基本功能：(1) 粘附：特异性地识别配体中的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp，RGD)三肽序列，介导细胞与细胞外基质的粘附。(2) 信号传递：将细胞外的信号传递到细胞内。
二、整合素与子宫内膜容受性
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子宫内膜在排卵后6～10 d可最大程度地容纳胚胎着床[3，4]。研究发现α1、α4、αv、β3 4种整合素亚单位共同表达于子宫内膜腺上皮的时间与着床窗口期的开启相一致，因而被认为是评价子宫内膜容受性的良好指标[5]。本研究中对照组在排卵后7～8 d 20例(20/22)子宫内膜为分泌中期，整合素αv、β3表达呈强阳性。αv、β3可特异性地识别RGD序列[6]，参与细胞与细胞间的粘附。推测，着床期滋养细胞及子宫内膜中的αv、β3通过基质蛋白粘附，使胚胎着床[7，8]。
三、促排卵药物对整合素表达的影响
促排卵后的妊娠率在20%～30%间。这固然与促排卵后卵细胞的质量密切相关，但促排卵治疗也同时损害了子宫内膜容受性。促排卵药物可使子宫内膜发育不良。本研究行CC/hCG及CC/hMG/hCG方案治疗周期的黄体中期子宫内膜约有50%为分泌早期改变，而在对照组及GnRH-a/hMG/hCG方案治疗者早分泌期的改变仅仅为2/22及1/10。 可能是CC的抗雌激素作用，导致子宫内膜生长受阻, 分泌延迟; hMG对子宫内膜的影响也与CC大致相同[9]； GnRH-a被认为可增加子宫内膜容受性[10]。但目前尚无有关促排卵药物对整合素影响的报道。本研究中，CC既降低了整合素β3的表达，又影响了整合素αv的表达，最大程度地降低了子宫内膜的容受性，可能导致了临床上常见的高排卵率、低妊娠率的现象；而CC/hMG方案与CC影响相似，但由于PCOS患者存在促卵泡激素的相对或绝对不足，外源性补充hMG一定程度上纠正了这种内分泌的紊乱，提高了血中的雌激素水平，部分对抗了CC的副作用，整合素β3的表达下降而αv下降不明显。
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四、 观察促排卵治疗后αv、β3改变的意义
了解促排卵药物对子宫内膜容受性的影响，可为临床促排卵方案的筛选提供理论依据。从本研究结果可看出，应用GnRH-a促排卵是较好的方案，不仅使hCG注射日子宫内膜的厚度达到较理想的厚度，而且不影响着床窗口期子宫内膜整合素的表达，从而利于孕卵在子宫内膜的粘附，增加着床率及妊娠率。而促排卵药物影响整合素表达的机理，尚需进一步的深入研究。
参考文献
1，陈东红，金志魁，邢福琪，等. 整合素β3与不明原因不孕症的关系. 中华妇产科杂志， 1998,33： 487-490.
2，Sueoka K, Kuji N, Shiokawa S， et al. Integrins and reproductive physiology: expression and modulation in fertilization, embryogenesis, and implantation. Fertil Steril， 1997, 67: 799 -811.
, 百拇医药
3，Yaron Y, Peyser MR, Botchan A， et al. Endometrial receptivity in the light of modern assisted reproductive technologies. Fertil Steril， 1994, 62: 225-232.
4，Lessey BA. The use of integrins for the assessment of uterine receptivity. Fertil Steril， 1994， 61: 812-813.
5，Lessy BA. Endometriol integrins and the establishment of uterine receptivity. Hum Reprod, 1998, 13 (Suppl 3): 247-258.
6，Hynes RO. Intrgrins: versatility, modulation, and signaling in cell adhesion. Cell， 1992， 69: 11-25.
, 百拇医药
7，Lessey BA, Castelbaum AJ, Sawin SW， et al. Aberrant integrins expression in the endometrium of women with endometriosis. J Clin Endocrinol Metab， 1994， 79: 643-649.
8，Van der Linden PJQ, de Goeij AFPM, Dunselman GAJ，et al. Expression of cadherins and integrins in human endometrium throughout the menstrual cycle. Fertil Steril， 1995， 63: 1206-1210.
9，赵海波,罗丽兰. 促排卵药物对卵子、性激素及子宫内膜的影响. 国外医学妇产科学分册， 1995，22：144-147.
10，赵晓利，张令浩，龚素一，等. 促性腺激素释放激素激动剂超短方案在超促排卵中的应用. 中华妇产科杂志， 1997，32: 589-592.
(收稿日期：1999-01-28), 百拇医药