EMA－CO方案治疗高危及耐药性滋养叶细胞肿瘤的疗效
作者：唐洁 陈亦乐
单位：唐洁(湖南省肿瘤医院，中国湖南 长沙 410006)；陈亦乐(湖南省肿瘤医院，中国湖南 长沙 410006)
关键词：滋养层肿瘤/药物疗法；药物疗法，联合
湖南医学000529 [中图分类号] R737.3 [文献标识码] B [文章编号] 1001-9421(2000)05-0370-02
妊娠滋养细胞疾病(gestational trophoblastic disease,GTD)包括良性及恶 性葡萄胎(恶葡)、绒毛膜上皮癌(绒癌)等。恶葡如绒癌自采用大剂量化学药物治疗以来，其 治愈率明显提高，但其病死率仍为10%～20%[1]，其中耐药及脑转移等高危因素是 造成死亡的主要原因。国内常用治疗恶性GTD方案为5-氟尿嘧啶(5-Fu)加更生霉素(KSM)， 但因耐药及其严重的毒副反应易造成治疗失败。1984年，Bagsha we[2]首先提出了 用足叶乙甙(vp-16)、甲氨蝶呤(MTX)、KSM、环磷酰胺(CTX)及长春新碱(VCR)，即EMA-CO 方案治疗高危及耐药性GTD患者。本文回顾分析了本院1998～1999年收治的20例耐药及高危G TD患者的临床疗效及毒副反应，现报道如下。
, 百拇医药
1 临床资料
1.1 一般资料 本组20例，平均年龄28.2(21～48)岁。其中侵蚀性葡萄胎8 例(Ⅲa 期5例，Ⅲb 期3例)，绒癌12例(Ⅲb期1例，Ⅲa期9例，Ⅳ期2例)，其中1 例有大网膜转移，Ⅳ期患者均为脑转移及肺转移。20例中来源于葡萄胎后10例，流产后9例 ，足月产后1例。化疗前平均绒毛膜促性腺激素(β-HCG)为25.362 IU/L。
1.2 化疗方法 全部患者开始均采用5-Fu加KSM方案：5-Fu为26 mg/(kg.d)、KSM 6 μg/(kg.d)，8 d为一疗程。共接受96个疗程化疗，平均4.8(2～8)个疗程。 但化疗后4例β-HCG下降后又上升，12例下降不足一个对数判定为耐药，4例出现严重的化 疗毒 副反应，然后20例患者均改用EMA-CO方案[1]具体如下：
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第1天 VP-16 100 mg/，溶于200 ml生理盐水，静滴1 h
KSM 0.5 mg，溶于30 ml，静推
MTX 100 mg/，溶于30 ml生理盐水，静推
MTX 200 mg/，溶于250 ml生理盐水，静滴12 h
第2天 VP-16 100 mg/，溶于250 ml生理盐水，静滴1 h
KSM 0.5 mg，溶于30 ml生理盐水，静推
CF 15 mg，肌注(从静推MTX开始算起24 h后
给药，每12 h 1次，共2次)
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第3天 CF 15 mg，肌注，每12 h 1次，共2次
第4～7天 休息
第8天 VCR 20 mg，溶于生理盐水，静注
CTX 600 mg/，溶于300 ml生理盐水，静滴1 h
20例患者共接受84个疗程，最少的3个疗程，平均4.2(3～7)个疗程。
1.3 手术治疗 在KSM加5-Fu化疗期间，1例行大网膜肿块切除术，1例行肺 叶肿块切除术，2例行子宫次广泛切除术。在EMA-CO化疗期间，5例因子宫病灶不消失行子 宫次广泛切除术，1例因阴道结节持续存在行阴道结节切除术，1例因双侧卵巢黄素囊肿蒂扭 转行囊肿剥离术。
1.4 疗效及毒副反应判定 通过定期监测β-HCG、妇科检查、B超、CT等判 定疗效。临床症状消失、原发及转移病灶消失，β-HCG正常持续3个月为完全缓解；临床症 状好转，原发及转移病灶缩小1/2以上、β-HCG下降一半以上为部分缓解。每隔2～3 d化验 血常规，了解骨髓抑制情况。每疗程前后均测定肝、肾功能，以观察化疗药物对肝、肾功能 的影响。
, 百拇医药
2 结果
2.1 疗效 20例患者先行2～8个疗程的5-Fu加KSM化疗后，4例复发，12例 耐药，4例发生了严重的化疗毒副反应无法继续此方案治疗，其中2例为全消化道溃疡出血并 全血细胞Ⅳ度下降，2例为严重的伪膜性肠炎并发热，感染。经改用3～7个疗程EMA-CO方案 化疗后，17例完全缓解(85%)，3例部分缓解(15%)，其中2例未坚持继续治疗出院，1例改用 顺铂联合用药方案仍未治愈。17例完全缓解的患者中，定期随访一年，均无复发迹象。
2.2 副反应
2.2.1 骨髓抑制 行KSM加5-Fu化疗的96个疗程中，有62个疗程(64.6%)发 生白细胞减少，Ⅳ度减少(WHO分类，下同)占14个疗程(14.6%)；有28个疗程发生血小板下降 ，Ⅳ度减少占4个疗程(4.2%)；行EMA-CO方案化疗的84个疗程中有70个疗程发生白细胞下降 (83.3%)，Ⅳ度减少占16个疗程(19.1%)；11个疗程(13.1%)发生血小板下降，无Ⅳ度减 少，详见附表。白细胞、红细胞和血小板减少的疗程发生率两组比较(按疗程数计算)差异均 有显著性(χ2值分别为8.05，6.81，11.2，均P<0.05)。
, 百拇医药
附表 两种化疗方案骨髓抑制情况比较(疗程数) 化疗方案
白细胞减少
红细胞减少
血小板减少
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
Ⅰ
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Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
5-Fu+KSM
10
20
18
14
22
12
8
4
13
6
, 百拇医药
5
4
EMA-CO
14
19
21
16
12
7
1
0
5
4
2
, 百拇医药
0
2.2.2 消化道反应 2种方案均有不同程度的恶心、呕吐反应。行5-Fu加K SM化疗方案中57个疗程(59.4%)发生腹泻，6例6个疗程发生伪膜性肠炎，其中2个疗程为严重 的伪膜性肠炎并发热、感染；46个疗程(47.9%)发生口腔溃疡，其中2个疗程为全消化道溃疡 出血；17个疗程出现一过性谷丙或谷草转氨酶增高，均经降酶、护肝治疗后正常。而行EMA -CO方案化疗中，20个疗程(23.3%)发生腹泻，无伪膜性肠炎；14个疗程(15.5%)出现口腔溃 疡，无全消化道溃疡并出血；11个疗程出现一过性轻度谷丙或谷草转氨酶增高，经护肝治疗 后正常。腹泻与口腔溃疡发生率两组比较(按疗程数计算)差异有显著性(χ2值分别为 19.6，23.1，均P<0.05)。
2.2.3 其他 全部患者均脱发，无心、肾功能损害。采用5-Fu加KSM化疗时 1例患者出现全身剥脱性皮炎，1例出现全身浅静脉炎，1例出现皮肤色素沉着。
, 百拇医药
3 讨论
大剂量化疗是治疗恶性GTD最主要的方法，我国目前较普遍使用的治疗方案为5-Fu加KSM， 但是对已产生耐药，毒副反应严重或高危患者难以取得满意的治疗效果。Bagshawe于1984 年 首先将EMA-CO方案用于GTD患者后，此方案即被临床医生接受。Newlands[3]等分 析了近10年148例高危耐药性GTD患者采用EMA-CO化疗的疗效，完全缓解率为80%，完全缓解 后复发率为5.4%。本研究的20例患者均已接受平均4.8个疗程的5-Fu加KSM的化疗，其中17 例判定为耐药，3例因其带来的强烈毒副反应不能继续此方案化疗，但经平均4.2个疗程EMA -CO方案治疗后，85%的患者完全缓解，随访1年，无一人复发。从而进一步说明了EMA-CO 方案是治疗耐药及高危滋养叶细胞肿瘤的有效方案。但对于晚期多发转移特别是脑转移患者 ，一旦耐药，EMA-CO方案也难达到满意效果。本研究3例部分缓解的病例中，2例为脑转 移，1例为大网膜异位绒癌合并广泛肺转移。
, 百拇医药
虽然手术居治疗GTD的次要地位，但对于耐药性病灶较局限者也可辅以手术。本组20例患者 中，在EMA-CO化疗期间，根据耐药病灶不同，有5例行子宫次广泛切除，1例行阴道结节切 除。该6例患者治疗后均完全缓解，从而说明，对耐药GTD患者采用化疗结合手术是一种可取 的治疗方法。
化疗引起的毒副反应也是影响疗效的一种因素。为了达到治愈目的，KSM与5-Fu的用量大、 疗程长，总量接近中毒剂量。而EMA-CO方案中虽然KSM与MTX每日用量大，但时间仅2 d，加 上CF的解毒作用，从而有效地避免了MTX、KSM引起粘膜 溃疡的副反应。本组资料显示，EMA -CO方案引起的消化道反应的概率较KSM加5-Fu方案低(P<0.05)，且EMA-CO方案未引 起伪膜性肠炎，全消化道溃疡出血等严重反应，患者更易接受。关于骨髓抑制，EMA-CO方 案引起血小板，红细胞下降的概率低于KSM加5-Fu方案(P<0.05)，但白细胞下降的概率 则高于KSM加5-Fu方案。随着中性粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的应用，白细胞减少及因其 减少导致的继发感染可望得到控制。从而说明EMA-CO方案较5-Fu加KSM方案引起的毒副反 应小，完全缓解率高，特别适用于高危耐药病例。
, 百拇医药
[作者简介] 唐洁(1973-)，女，长沙市 人，医师，主要从事妇科肿瘤临床工作。
[参 考 文 献]
[1] 林巧稚，郎景和.绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎的化学药物治疗[M ].北京：人民卫生出版社，1982.693-719.
[2] Bagshawe KD.Treatment of high-risk choriocarcinoma[J]. J Reprod Med,1984,29:813-820.
[3] Newlends ES,Bagshawe KD,Begent RHJ,et al.Results with EMA-CO regi men in high risk gestational trophoblastic tumors,1970 to 1989[J].Br J Gyne col,1991,98:550-557.
[4] Hartenbach EM.Application of G-CSF in the treatment of high risk GTD with EMA-CO regimen[J].Gynecol Oncol，1995,56,105.
[收稿日期] 2000-07-05, 百拇医药
单位：唐洁(湖南省肿瘤医院，中国湖南 长沙 410006)；陈亦乐(湖南省肿瘤医院，中国湖南 长沙 410006)
关键词：滋养层肿瘤/药物疗法；药物疗法，联合
湖南医学000529 [中图分类号] R737.3 [文献标识码] B [文章编号] 1001-9421(2000)05-0370-02
妊娠滋养细胞疾病(gestational trophoblastic disease,GTD)包括良性及恶 性葡萄胎(恶葡)、绒毛膜上皮癌(绒癌)等。恶葡如绒癌自采用大剂量化学药物治疗以来，其 治愈率明显提高，但其病死率仍为10%～20%[1]，其中耐药及脑转移等高危因素是 造成死亡的主要原因。国内常用治疗恶性GTD方案为5-氟尿嘧啶(5-Fu)加更生霉素(KSM)， 但因耐药及其严重的毒副反应易造成治疗失败。1984年，Bagsha we[2]首先提出了 用足叶乙甙(vp-16)、甲氨蝶呤(MTX)、KSM、环磷酰胺(CTX)及长春新碱(VCR)，即EMA-CO 方案治疗高危及耐药性GTD患者。本文回顾分析了本院1998～1999年收治的20例耐药及高危G TD患者的临床疗效及毒副反应，现报道如下。
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1 临床资料
1.1 一般资料 本组20例，平均年龄28.2(21～48)岁。其中侵蚀性葡萄胎8 例(Ⅲa 期5例，Ⅲb 期3例)，绒癌12例(Ⅲb期1例，Ⅲa期9例，Ⅳ期2例)，其中1 例有大网膜转移，Ⅳ期患者均为脑转移及肺转移。20例中来源于葡萄胎后10例，流产后9例 ，足月产后1例。化疗前平均绒毛膜促性腺激素(β-HCG)为25.362 IU/L。
1.2 化疗方法 全部患者开始均采用5-Fu加KSM方案：5-Fu为26 mg/(kg.d)、KSM 6 μg/(kg.d)，8 d为一疗程。共接受96个疗程化疗，平均4.8(2～8)个疗程。 但化疗后4例β-HCG下降后又上升，12例下降不足一个对数判定为耐药，4例出现严重的化 疗毒 副反应，然后20例患者均改用EMA-CO方案[1]具体如下：
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第1天 VP-16 100 mg/，溶于200 ml生理盐水，静滴1 h
KSM 0.5 mg，溶于30 ml，静推
MTX 100 mg/，溶于30 ml生理盐水，静推
MTX 200 mg/，溶于250 ml生理盐水，静滴12 h
第2天 VP-16 100 mg/，溶于250 ml生理盐水，静滴1 h
KSM 0.5 mg，溶于30 ml生理盐水，静推
CF 15 mg，肌注(从静推MTX开始算起24 h后
给药，每12 h 1次，共2次)
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第3天 CF 15 mg，肌注，每12 h 1次，共2次
第4～7天 休息
第8天 VCR 20 mg，溶于生理盐水，静注
CTX 600 mg/，溶于300 ml生理盐水，静滴1 h
20例患者共接受84个疗程，最少的3个疗程，平均4.2(3～7)个疗程。
1.3 手术治疗 在KSM加5-Fu化疗期间，1例行大网膜肿块切除术，1例行肺 叶肿块切除术，2例行子宫次广泛切除术。在EMA-CO化疗期间，5例因子宫病灶不消失行子 宫次广泛切除术，1例因阴道结节持续存在行阴道结节切除术，1例因双侧卵巢黄素囊肿蒂扭 转行囊肿剥离术。
1.4 疗效及毒副反应判定 通过定期监测β-HCG、妇科检查、B超、CT等判 定疗效。临床症状消失、原发及转移病灶消失，β-HCG正常持续3个月为完全缓解；临床症 状好转，原发及转移病灶缩小1/2以上、β-HCG下降一半以上为部分缓解。每隔2～3 d化验 血常规，了解骨髓抑制情况。每疗程前后均测定肝、肾功能，以观察化疗药物对肝、肾功能 的影响。
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2 结果
2.1 疗效 20例患者先行2～8个疗程的5-Fu加KSM化疗后，4例复发，12例 耐药，4例发生了严重的化疗毒副反应无法继续此方案治疗，其中2例为全消化道溃疡出血并 全血细胞Ⅳ度下降，2例为严重的伪膜性肠炎并发热，感染。经改用3～7个疗程EMA-CO方案 化疗后，17例完全缓解(85%)，3例部分缓解(15%)，其中2例未坚持继续治疗出院，1例改用 顺铂联合用药方案仍未治愈。17例完全缓解的患者中，定期随访一年，均无复发迹象。
2.2 副反应
2.2.1 骨髓抑制 行KSM加5-Fu化疗的96个疗程中，有62个疗程(64.6%)发 生白细胞减少，Ⅳ度减少(WHO分类，下同)占14个疗程(14.6%)；有28个疗程发生血小板下降 ，Ⅳ度减少占4个疗程(4.2%)；行EMA-CO方案化疗的84个疗程中有70个疗程发生白细胞下降 (83.3%)，Ⅳ度减少占16个疗程(19.1%)；11个疗程(13.1%)发生血小板下降，无Ⅳ度减 少，详见附表。白细胞、红细胞和血小板减少的疗程发生率两组比较(按疗程数计算)差异均 有显著性(χ2值分别为8.05，6.81，11.2，均P<0.05)。
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附表 两种化疗方案骨髓抑制情况比较(疗程数) 化疗方案
白细胞减少
红细胞减少
血小板减少
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
Ⅰ
, http://www.100md.com
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
5-Fu+KSM
10
20
18
14
22
12
8
4
13
6
, 百拇医药
5
4
EMA-CO
14
19
21
16
12
7
1
0
5
4
2
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0
2.2.2 消化道反应 2种方案均有不同程度的恶心、呕吐反应。行5-Fu加K SM化疗方案中57个疗程(59.4%)发生腹泻，6例6个疗程发生伪膜性肠炎，其中2个疗程为严重 的伪膜性肠炎并发热、感染；46个疗程(47.9%)发生口腔溃疡，其中2个疗程为全消化道溃疡 出血；17个疗程出现一过性谷丙或谷草转氨酶增高，均经降酶、护肝治疗后正常。而行EMA -CO方案化疗中，20个疗程(23.3%)发生腹泻，无伪膜性肠炎；14个疗程(15.5%)出现口腔溃 疡，无全消化道溃疡并出血；11个疗程出现一过性轻度谷丙或谷草转氨酶增高，经护肝治疗 后正常。腹泻与口腔溃疡发生率两组比较(按疗程数计算)差异有显著性(χ2值分别为 19.6，23.1，均P<0.05)。
2.2.3 其他 全部患者均脱发，无心、肾功能损害。采用5-Fu加KSM化疗时 1例患者出现全身剥脱性皮炎，1例出现全身浅静脉炎，1例出现皮肤色素沉着。
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3 讨论
大剂量化疗是治疗恶性GTD最主要的方法，我国目前较普遍使用的治疗方案为5-Fu加KSM， 但是对已产生耐药，毒副反应严重或高危患者难以取得满意的治疗效果。Bagshawe于1984 年 首先将EMA-CO方案用于GTD患者后，此方案即被临床医生接受。Newlands[3]等分 析了近10年148例高危耐药性GTD患者采用EMA-CO化疗的疗效，完全缓解率为80%，完全缓解 后复发率为5.4%。本研究的20例患者均已接受平均4.8个疗程的5-Fu加KSM的化疗，其中17 例判定为耐药，3例因其带来的强烈毒副反应不能继续此方案化疗，但经平均4.2个疗程EMA -CO方案治疗后，85%的患者完全缓解，随访1年，无一人复发。从而进一步说明了EMA-CO 方案是治疗耐药及高危滋养叶细胞肿瘤的有效方案。但对于晚期多发转移特别是脑转移患者 ，一旦耐药，EMA-CO方案也难达到满意效果。本研究3例部分缓解的病例中，2例为脑转 移，1例为大网膜异位绒癌合并广泛肺转移。
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虽然手术居治疗GTD的次要地位，但对于耐药性病灶较局限者也可辅以手术。本组20例患者 中，在EMA-CO化疗期间，根据耐药病灶不同，有5例行子宫次广泛切除，1例行阴道结节切 除。该6例患者治疗后均完全缓解，从而说明，对耐药GTD患者采用化疗结合手术是一种可取 的治疗方法。
化疗引起的毒副反应也是影响疗效的一种因素。为了达到治愈目的，KSM与5-Fu的用量大、 疗程长，总量接近中毒剂量。而EMA-CO方案中虽然KSM与MTX每日用量大，但时间仅2 d，加 上CF的解毒作用，从而有效地避免了MTX、KSM引起粘膜 溃疡的副反应。本组资料显示，EMA -CO方案引起的消化道反应的概率较KSM加5-Fu方案低(P<0.05)，且EMA-CO方案未引 起伪膜性肠炎，全消化道溃疡出血等严重反应，患者更易接受。关于骨髓抑制，EMA-CO方 案引起血小板，红细胞下降的概率低于KSM加5-Fu方案(P<0.05)，但白细胞下降的概率 则高于KSM加5-Fu方案。随着中性粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的应用，白细胞减少及因其 减少导致的继发感染可望得到控制。从而说明EMA-CO方案较5-Fu加KSM方案引起的毒副反 应小，完全缓解率高，特别适用于高危耐药病例。
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[作者简介] 唐洁(1973-)，女，长沙市 人，医师，主要从事妇科肿瘤临床工作。
[参 考 文 献]
[1] 林巧稚，郎景和.绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎的化学药物治疗[M ].北京：人民卫生出版社，1982.693-719.
[2] Bagshawe KD.Treatment of high-risk choriocarcinoma[J]. J Reprod Med,1984,29:813-820.
[3] Newlends ES,Bagshawe KD,Begent RHJ,et al.Results with EMA-CO regi men in high risk gestational trophoblastic tumors,1970 to 1989[J].Br J Gyne col,1991,98:550-557.
[4] Hartenbach EM.Application of G-CSF in the treatment of high risk GTD with EMA-CO regimen[J].Gynecol Oncol，1995,56,105.
[收稿日期] 2000-07-05, 百拇医药