呕必亭预防高剂量顺铂腹腔热灌注所致呕吐的临床研究
作者：石永刚 樊锐太 吴朝刚 吴丽霞 祁超
单位：石永刚(河南医科大学第一附属医院放疗科 郑州市 450052)；樊锐太(河南医科大学第一附属医院放疗科 郑州市 450052)；吴丽霞(河南医科大学第一附属医院放疗科 郑州市 450052)；祁超(河南医科大学第一附属医院放疗科 郑州市 450052)；吴朝刚(河南省南阳市中心医院)
关键词：呕必亭；呕吐；顺铂；腹腔热灌注
x摘要
x摘要：目的：探讨呕必亭预防高剂量顺铂腹腔热灌注所致恶心呕吐。方法：57例患者接受DDP100mg/m2+43℃生理盐水2500～3000ml腹腔灌注，腹灌第1周期用呕必亭或用对照药物胃复安+地塞米松或恩丹西酮，第2周期交换应用。结果：预防急性呕吐的有效率，呕必亭为88.9%，恩丹西酮为85.7%，胃复安+地塞米松为66.7%(P<0.025)。其中完全缓解率为63.9%、61.9%、38.9%(P<0.05)，对慢性呕吐的预防(2～5天)的有效率分别为：72.2%～91.9%、61.9%～90.4%、27.8%～69.4%(P<0.05)。结论：呕必亭能有效地预防高剂量顺铂腹腔热灌注所致的呕吐，与恩丹西酮相仿，明显优于胃复安+地塞米松，且给药方便。
, http://www.100md.com
Tropisetron in Prevention of Vomiting Induced by Peritoneal Perfusion with Heated Cisplatin
Shi Yonggang Fan Riutai Wu Chaogang et al
(Department of Radiotherapy,First Affiliated Hospital of Henan Medical University,Zhengzhou)
Abstract Objective:To evaluate the effect of tropisetron in prevention of nausea and vomiting induced by peritoneal perfusion with heated large dose of cisplatin for G- I tract cancer patients with peritoneal metastases.Methods:Fifty- seven patients received peritoneal perfusion with heated cisplatin were randomly divided into two groups:Group A included 21 cases treated with tropisetron and ondansetron alternatively every week.Group B consisted of 36 cases,and 18 cases of them received tropisetron in the first week and then paspertin plus dexamethasone in the second week.Another 18 cases received the same drugs and vice versa.Results:The effective rate of tropisetron was 88.9%,ondansetron 85.7%,paspertin plus dexamethason 66.7% (P<0.05),and the complete response rates were 63.9%,61.9%,38.9% respectively (P<0.05).The effective rates for chronic vomiting (2～5 days) were 72.2～91.9%,61.9～90.4%,27.8～69.4% respectively (P<0.05).Conclusion:Tropisetron can effectively prevent the vomiting induced by peritoneal perfusion with heated large dose of cisplatin as same as ondansetron,and it is superior to paspertinplus dexamethasone.
, 百拇医药
Key Words Tropisetron Vomiting Cisplatin Heated peritoneal perfusion
呕必亭和恩丹西酮、康泉同为高选择性5羟色胺3(5HT3)受体拮抗剂，能够有效地预防化疗所致的恶心呕吐。我们于1998年4月开展高剂量顺铂腹腔热灌注化疗治疗腹腔恶性肿瘤的研究，在此期间我们采用随机自身对照方法，分别与胃复安+地塞米松、恩丹西酮对比观察了呕必亭在预防高剂量顺铂腹腔热灌注所致恶心呕吐的疗效和毒性，现将结果报告如下。
1 材料与方法
1.1 材料
收治患者63例，完成2周期治疗，能评价疗效者共57例。男性39例，女性18例。年龄20～60岁。病种:食管癌腹腔转移9例，胃癌术后腹腔转移18例，肠癌术后腹腔转移13例，宫颈癌术后腹腔转移6例，肝癌腹腔转移8例，胰腺癌腹腔转移2例，鼻咽癌腹腔转移1例。
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1.2 腹腔热灌注方法及用药
用腹腔穿刺针于患者左或右下腹腔穿刺，灌注42℃～43℃生理盐水2500～3000ml，给顺铂100mg/m2，丝裂霉素针10mg/m2，于30分钟内完成治疗，第1、2、3天给予水化。
1.3 止吐用药及止吐方案
1)呕必亭(诺化制药)针剂5mg/支，于腹灌前30分钟静脉注射，第2、3天口服，每日一次，每次5mg；2)恩丹西酮(合药牌)针剂8mg，静脉注射，于腹灌前10分钟，腹灌后4、8小时各1次，第2、3天，每日3次；3)胃复安+地塞米松，胃复安20mg，地塞米松10mg，肌肉注射，于腹灌前10分钟，腹灌后4、8小时各1次，第2、3天，同样剂量，每日3次。
1.4 分组方法
, 百拇医药 自身对照，交替使用。入组患者随机分为A组和B组。1)呕必亭和恩丹西酮对照组，共21例。A组10例，第1周期用呕必亭，第二周期用恩丹西酮。B组11例，第1周期用恩丹西酮，第二周期用呕必亭。2)呕必亭与胃复安+地塞米松对照组，共36例。A组18例，第1周期用呕必亭，第2周期用胃复安+地塞米松。B组18例，第1周期用胃复安+地塞米松，第2周期用呕必亭。
1.5 观察指标和分级标准
1)恶心：A无：无恶心；B轻度：不影响进食及日常生活；C中度：影响日常生活；D重度：由于恶心而卧床。2)止吐疗效：A完全缓解(CR)：无呕吐；B部分缓解(PR)：1～2次呕吐/日；C轻微缓解(MR)：3～5次呕吐/日；D无效(F)：6次以上呕吐/日。干呕也算一次呕吐，完全缓解+部分缓解称为有效率。
2 结果
2.1 恶心情况
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用呕必亭者57例，用恩丹西酮者21例，用胃复安+地塞米松者36例。腹灌化疗后第1～5天无恶心和轻度恶心患者，呕必亭组与恩丹西酮组基本相同。呕必亭组明显高于胃复安+地塞米松组(χ2分别为5.4453，12.7459，8.1000，6.8544，5.1748，P值分别为<0.025，<0.01，<0.01，<0.01，<0.025)，详见表1。
表1 腹灌化疗后无恶心和轻度恶心比较例(%)
分组
例数
第1天
第2天
第3天
第4天
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第5天
1.呕必亭
21
16(76.2)
12(57.1)
12(57.1)
14(66.7)
17(81.0)
恩丹西酮
21
15(71.4)
11(52.4)
, 百拇医药 12(57.1)
13(61.9)
17(81.0)
2.呕必亭
36
30(83.3)
23(63.9)
22(61.1)
26(72.2)
29(80.6)
胃复安+
地塞米松
, 百拇医药
36
21(58.3)
8(22.2)
10(27.8)
15(41.7)
20(55.6)
2.2 急性呕吐的止吐效果
呕必亭和恩丹西酮的总有效率同为85.7%。呕必亭和胃复安+地塞米松的总有效率分别为88.9%，66.7%(χ2=5.1428，P<0.025)，其中完全缓解率分别为63.9%，38.9%(χ2="4.503"4，P<0.05)，详见表2。表2 急性呕吐有效率比较例(%)
分组
, 百拇医药
例数
CR
PR
MR
F
1.呕必亭
21
13(61.9)
5(23.8)
2(9.5)
1(4.8)
恩丹西酮
21
, 百拇医药
13(61.9)
5(23.8)
1(4.8)
2(9.5)
2.呕必亭
36
23(63.9)
9(25.0)
3(8.3)
1(2.8)
胃复安+
地塞米松
, 百拇医药 36
14(38.9)
10(27.8)
5(13.9)
7(19.4)
2.3 第1～5天止吐有效率
呕必亭和恩丹西酮止吐效果基本相同。呕必亭和胃复安+地塞米松的第1～5天止吐有效率有明显差别(χ2分别为5.1429，14.222，8.1000，6.5455，5.6248，P值分别<0.025，<0.01，<0.01，<0.025，<0.025)，见表3。表3 第1～5天止吐有效率比较例(%)
分组
例数
, 百拇医药
CR+PR
1天
2天
3天
4天
5天
呕必亭
21
18(85.7)
14(66.7)
15(71.4)
17(81.0)
20(95.2)
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恩丹西酮
21
18(85.7)
13(61.9)
14(66.7)
16(76.2)
19(90.4)
呕必亭
36
32(88.9)
26(72.2)
26(76.2)
, 百拇医药
30(83.3)
33(91.7)
胃复安+
地塞米松
36
24(66.7)
10(27.8)
14(38.9)
20(55.6)
25(69.4)
2.4 副作用
因腹灌化疗能够引起腹部不适等症状反应，本研究中止吐药副作用仅观察头痛和肌张力升高和坐卧不宁等指标，三种止吐药的副作用发生情况见表4。副作用以头晕为最多，头晕发生率呕必亭、恩丹西酮和胃复安+地塞米松分别为21.1%、23.8%、41.7%(呕:恩，χ2=0.0684，P>0.05，呕:胃，χ2=4.5507，P<0.05)。 表4 止吐药的副作用比较例(%)
, 百拇医药
副作用
呕必亭
n=57
恩丹西酮
n=21
胃复安+地塞米松
n=36
头晕
12(21.1)
5(23.8)
15(41.7)
头痛
3(5.3)
, 百拇医药
2(9.5)
4(11.1)
坐卧不宁
0
1(4.7)
6(16.7)
肌张力异常
0
0
1(2.8)
3 讨论
腹腔热灌注化疗是热对肿瘤细胞的杀伤效应和热对顺铂的增敏的共同作用，可明显提高治疗效果[1，2]。由于使用了大量的顺铂，腹腔热灌注化疗的主要副作用是极其严重的恶心呕吐。为了预防恶心呕吐，我们分别使用了胃复安、呕必亭、恩丹西酮等止吐剂。胃复安是通过阻滞多巴胺受体而起到止吐作用，止吐效果不明显，并且有明显的神经毒，但因其价格低，仍在临床中使用。呕必亭为高效、高选择性5HT3受体拮抗剂，它能选择性阻断呕吐反射中外周神经元突触前5HT3受体兴奋，在中枢神经系统内对调节传入最后区的迷走神经活动的5HT3受体，也可能有直接作用。止吐效果良好。药代动力学表明，其清除半衰期为8小时，作用时限为24小时，只需每日一次给药即可。恩丹西酮作用机理和呕必亭基本相似，但是由其清除半衰期仅有3个小时，作用时间短，故需要每日多次给药。临床实验的结果表明，呕必亭和恩丹西酮都是十分有效的止呕药，周际昌等报告，恩丹西酮对控制DDP所致的急性呕吐的有率高达86.6%，CR率为66.1%，迟发呕吐(第2～5天)的有效率为79.5%～94.5%[3]，张频等报告，呕必亭控制DDP所致的急性呕吐有效率为95%，完全缓解率为71.4%，对迟发性呕吐的有效率为71.4%～90.4%[4]。顺铂腹腔热灌注化疗同静脉化疗在药代动力学方面有一定的差异，据我们观察灌入腹腔内的液体30h左右才会完全吸收。并且腹灌本身也可引起消化道反应，故腹灌化疗所引起的呕吐反应的预防问题，有必要认真观察。本研究结果为：呕必亭控制急性呕吐有效率为85.7%～88.9%，完全缓解率为61.9%～63.9%，对迟发性呕吐的有效率为66.7%～95.2%，恩丹西酮控制急性呕吐有效率为85.7%，完全缓解率为61.9%，迟发性呕吐的有效率为61.9%～90.4%，二者基本相似。
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根据本研究结果我们认为1)呕必亭和恩丹西酮能够有效地预防高剂量顺铂腹腔热灌所致的恶心呕吐，其效果明显优于胃复安+地塞米松；2)呕必亭同恩丹西酮相比具有作用时间长，给药次数少，临床应用方便；3)胃复安+地塞米松有一定的止吐作用，对于经济困难的仍可采用。
(李雅玲 校对)
参考文献
1，周友发，陈志平，张明，等.腹腔内注射顺铂治疗晚期消化道肿瘤的体会.实用肿瘤杂志，1993;4:247
2，陈卫星，季峰，黄怀德，等.热疗联合顺铂对人胃癌细胞株细胞毒作用的动力学研究.中华肿瘤杂志，1996;18(2):116
3，周际昌，曾万量，张频.恩丹西酮(齐鲁)预防顺铂所致呕吐的Ⅱ期临床研究.中华肿瘤杂志，1995;17(3):215
4，张频，孙燕，张弘刚，等，呕必亭预防化疗所致呕吐的临床效果.中华肿瘤杂志，1996；18(2):1
1999-11-22收稿
2000-01-25修回, 百拇医药
单位：石永刚(河南医科大学第一附属医院放疗科 郑州市 450052)；樊锐太(河南医科大学第一附属医院放疗科 郑州市 450052)；吴丽霞(河南医科大学第一附属医院放疗科 郑州市 450052)；祁超(河南医科大学第一附属医院放疗科 郑州市 450052)；吴朝刚(河南省南阳市中心医院)
关键词：呕必亭；呕吐；顺铂；腹腔热灌注
x摘要
x摘要：目的：探讨呕必亭预防高剂量顺铂腹腔热灌注所致恶心呕吐。方法：57例患者接受DDP100mg/m2+43℃生理盐水2500～3000ml腹腔灌注，腹灌第1周期用呕必亭或用对照药物胃复安+地塞米松或恩丹西酮，第2周期交换应用。结果：预防急性呕吐的有效率，呕必亭为88.9%，恩丹西酮为85.7%，胃复安+地塞米松为66.7%(P<0.025)。其中完全缓解率为63.9%、61.9%、38.9%(P<0.05)，对慢性呕吐的预防(2～5天)的有效率分别为：72.2%～91.9%、61.9%～90.4%、27.8%～69.4%(P<0.05)。结论：呕必亭能有效地预防高剂量顺铂腹腔热灌注所致的呕吐，与恩丹西酮相仿，明显优于胃复安+地塞米松，且给药方便。
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Tropisetron in Prevention of Vomiting Induced by Peritoneal Perfusion with Heated Cisplatin
Shi Yonggang Fan Riutai Wu Chaogang et al
(Department of Radiotherapy,First Affiliated Hospital of Henan Medical University,Zhengzhou)
Abstract Objective:To evaluate the effect of tropisetron in prevention of nausea and vomiting induced by peritoneal perfusion with heated large dose of cisplatin for G- I tract cancer patients with peritoneal metastases.Methods:Fifty- seven patients received peritoneal perfusion with heated cisplatin were randomly divided into two groups:Group A included 21 cases treated with tropisetron and ondansetron alternatively every week.Group B consisted of 36 cases,and 18 cases of them received tropisetron in the first week and then paspertin plus dexamethasone in the second week.Another 18 cases received the same drugs and vice versa.Results:The effective rate of tropisetron was 88.9%,ondansetron 85.7%,paspertin plus dexamethason 66.7% (P<0.05),and the complete response rates were 63.9%,61.9%,38.9% respectively (P<0.05).The effective rates for chronic vomiting (2～5 days) were 72.2～91.9%,61.9～90.4%,27.8～69.4% respectively (P<0.05).Conclusion:Tropisetron can effectively prevent the vomiting induced by peritoneal perfusion with heated large dose of cisplatin as same as ondansetron,and it is superior to paspertinplus dexamethasone.
, 百拇医药
Key Words Tropisetron Vomiting Cisplatin Heated peritoneal perfusion
呕必亭和恩丹西酮、康泉同为高选择性5羟色胺3(5HT3)受体拮抗剂，能够有效地预防化疗所致的恶心呕吐。我们于1998年4月开展高剂量顺铂腹腔热灌注化疗治疗腹腔恶性肿瘤的研究，在此期间我们采用随机自身对照方法，分别与胃复安+地塞米松、恩丹西酮对比观察了呕必亭在预防高剂量顺铂腹腔热灌注所致恶心呕吐的疗效和毒性，现将结果报告如下。
1 材料与方法
1.1 材料
收治患者63例，完成2周期治疗，能评价疗效者共57例。男性39例，女性18例。年龄20～60岁。病种:食管癌腹腔转移9例，胃癌术后腹腔转移18例，肠癌术后腹腔转移13例，宫颈癌术后腹腔转移6例，肝癌腹腔转移8例，胰腺癌腹腔转移2例，鼻咽癌腹腔转移1例。
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1.2 腹腔热灌注方法及用药
用腹腔穿刺针于患者左或右下腹腔穿刺，灌注42℃～43℃生理盐水2500～3000ml，给顺铂100mg/m2，丝裂霉素针10mg/m2，于30分钟内完成治疗，第1、2、3天给予水化。
1.3 止吐用药及止吐方案
1)呕必亭(诺化制药)针剂5mg/支，于腹灌前30分钟静脉注射，第2、3天口服，每日一次，每次5mg；2)恩丹西酮(合药牌)针剂8mg，静脉注射，于腹灌前10分钟，腹灌后4、8小时各1次，第2、3天，每日3次；3)胃复安+地塞米松，胃复安20mg，地塞米松10mg，肌肉注射，于腹灌前10分钟，腹灌后4、8小时各1次，第2、3天，同样剂量，每日3次。
1.4 分组方法
, 百拇医药 自身对照，交替使用。入组患者随机分为A组和B组。1)呕必亭和恩丹西酮对照组，共21例。A组10例，第1周期用呕必亭，第二周期用恩丹西酮。B组11例，第1周期用恩丹西酮，第二周期用呕必亭。2)呕必亭与胃复安+地塞米松对照组，共36例。A组18例，第1周期用呕必亭，第2周期用胃复安+地塞米松。B组18例，第1周期用胃复安+地塞米松，第2周期用呕必亭。
1.5 观察指标和分级标准
1)恶心：A无：无恶心；B轻度：不影响进食及日常生活；C中度：影响日常生活；D重度：由于恶心而卧床。2)止吐疗效：A完全缓解(CR)：无呕吐；B部分缓解(PR)：1～2次呕吐/日；C轻微缓解(MR)：3～5次呕吐/日；D无效(F)：6次以上呕吐/日。干呕也算一次呕吐，完全缓解+部分缓解称为有效率。
2 结果
2.1 恶心情况
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用呕必亭者57例，用恩丹西酮者21例，用胃复安+地塞米松者36例。腹灌化疗后第1～5天无恶心和轻度恶心患者，呕必亭组与恩丹西酮组基本相同。呕必亭组明显高于胃复安+地塞米松组(χ2分别为5.4453，12.7459，8.1000，6.8544，5.1748，P值分别为<0.025，<0.01，<0.01，<0.01，<0.025)，详见表1。
表1 腹灌化疗后无恶心和轻度恶心比较例(%)
分组
例数
第1天
第2天
第3天
第4天
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第5天
1.呕必亭
21
16(76.2)
12(57.1)
12(57.1)
14(66.7)
17(81.0)
恩丹西酮
21
15(71.4)
11(52.4)
, 百拇医药 12(57.1)
13(61.9)
17(81.0)
2.呕必亭
36
30(83.3)
23(63.9)
22(61.1)
26(72.2)
29(80.6)
胃复安+
地塞米松
, 百拇医药
36
21(58.3)
8(22.2)
10(27.8)
15(41.7)
20(55.6)
2.2 急性呕吐的止吐效果
呕必亭和恩丹西酮的总有效率同为85.7%。呕必亭和胃复安+地塞米松的总有效率分别为88.9%，66.7%(χ2=5.1428，P<0.025)，其中完全缓解率分别为63.9%，38.9%(χ2="4.503"4，P<0.05)，详见表2。表2 急性呕吐有效率比较例(%)
分组
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例数
CR
PR
MR
F
1.呕必亭
21
13(61.9)
5(23.8)
2(9.5)
1(4.8)
恩丹西酮
21
, 百拇医药
13(61.9)
5(23.8)
1(4.8)
2(9.5)
2.呕必亭
36
23(63.9)
9(25.0)
3(8.3)
1(2.8)
胃复安+
地塞米松
, 百拇医药 36
14(38.9)
10(27.8)
5(13.9)
7(19.4)
2.3 第1～5天止吐有效率
呕必亭和恩丹西酮止吐效果基本相同。呕必亭和胃复安+地塞米松的第1～5天止吐有效率有明显差别(χ2分别为5.1429，14.222，8.1000，6.5455，5.6248，P值分别<0.025，<0.01，<0.01，<0.025，<0.025)，见表3。表3 第1～5天止吐有效率比较例(%)
分组
例数
, 百拇医药
CR+PR
1天
2天
3天
4天
5天
呕必亭
21
18(85.7)
14(66.7)
15(71.4)
17(81.0)
20(95.2)
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恩丹西酮
21
18(85.7)
13(61.9)
14(66.7)
16(76.2)
19(90.4)
呕必亭
36
32(88.9)
26(72.2)
26(76.2)
, 百拇医药
30(83.3)
33(91.7)
胃复安+
地塞米松
36
24(66.7)
10(27.8)
14(38.9)
20(55.6)
25(69.4)
2.4 副作用
因腹灌化疗能够引起腹部不适等症状反应，本研究中止吐药副作用仅观察头痛和肌张力升高和坐卧不宁等指标，三种止吐药的副作用发生情况见表4。副作用以头晕为最多，头晕发生率呕必亭、恩丹西酮和胃复安+地塞米松分别为21.1%、23.8%、41.7%(呕:恩，χ2=0.0684，P>0.05，呕:胃，χ2=4.5507，P<0.05)。 表4 止吐药的副作用比较例(%)
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副作用
呕必亭
n=57
恩丹西酮
n=21
胃复安+地塞米松
n=36
头晕
12(21.1)
5(23.8)
15(41.7)
头痛
3(5.3)
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2(9.5)
4(11.1)
坐卧不宁
0
1(4.7)
6(16.7)
肌张力异常
0
0
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3 讨论
腹腔热灌注化疗是热对肿瘤细胞的杀伤效应和热对顺铂的增敏的共同作用，可明显提高治疗效果[1，2]。由于使用了大量的顺铂，腹腔热灌注化疗的主要副作用是极其严重的恶心呕吐。为了预防恶心呕吐，我们分别使用了胃复安、呕必亭、恩丹西酮等止吐剂。胃复安是通过阻滞多巴胺受体而起到止吐作用，止吐效果不明显，并且有明显的神经毒，但因其价格低，仍在临床中使用。呕必亭为高效、高选择性5HT3受体拮抗剂，它能选择性阻断呕吐反射中外周神经元突触前5HT3受体兴奋，在中枢神经系统内对调节传入最后区的迷走神经活动的5HT3受体，也可能有直接作用。止吐效果良好。药代动力学表明，其清除半衰期为8小时，作用时限为24小时，只需每日一次给药即可。恩丹西酮作用机理和呕必亭基本相似，但是由其清除半衰期仅有3个小时，作用时间短，故需要每日多次给药。临床实验的结果表明，呕必亭和恩丹西酮都是十分有效的止呕药，周际昌等报告，恩丹西酮对控制DDP所致的急性呕吐的有率高达86.6%，CR率为66.1%，迟发呕吐(第2～5天)的有效率为79.5%～94.5%[3]，张频等报告，呕必亭控制DDP所致的急性呕吐有效率为95%，完全缓解率为71.4%，对迟发性呕吐的有效率为71.4%～90.4%[4]。顺铂腹腔热灌注化疗同静脉化疗在药代动力学方面有一定的差异，据我们观察灌入腹腔内的液体30h左右才会完全吸收。并且腹灌本身也可引起消化道反应，故腹灌化疗所引起的呕吐反应的预防问题，有必要认真观察。本研究结果为：呕必亭控制急性呕吐有效率为85.7%～88.9%，完全缓解率为61.9%～63.9%，对迟发性呕吐的有效率为66.7%～95.2%，恩丹西酮控制急性呕吐有效率为85.7%，完全缓解率为61.9%，迟发性呕吐的有效率为61.9%～90.4%，二者基本相似。
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根据本研究结果我们认为1)呕必亭和恩丹西酮能够有效地预防高剂量顺铂腹腔热灌所致的恶心呕吐，其效果明显优于胃复安+地塞米松；2)呕必亭同恩丹西酮相比具有作用时间长，给药次数少，临床应用方便；3)胃复安+地塞米松有一定的止吐作用，对于经济困难的仍可采用。
(李雅玲 校对)
参考文献
1，周友发，陈志平，张明，等.腹腔内注射顺铂治疗晚期消化道肿瘤的体会.实用肿瘤杂志，1993;4:247
2，陈卫星，季峰，黄怀德，等.热疗联合顺铂对人胃癌细胞株细胞毒作用的动力学研究.中华肿瘤杂志，1996;18(2):116
3，周际昌，曾万量，张频.恩丹西酮(齐鲁)预防顺铂所致呕吐的Ⅱ期临床研究.中华肿瘤杂志，1995;17(3):215
4，张频，孙燕，张弘刚，等，呕必亭预防化疗所致呕吐的临床效果.中华肿瘤杂志，1996；18(2):1
1999-11-22收稿
2000-01-25修回, 百拇医药