浅谈海洋药物研究与开发战略
作者：谭仁祥 杨玲
单位：南京大学生命科学学院，南京 210093
关键词：
中国新药杂志000702 【中图分类号】R931.77 【文献标识码】C 【文章编号】1003-3734(2000)07-0435-03
海洋是天然药物的重要来源，根据《尔雅》、《黄帝内经》的记载可以推断，早在公元前1027年至公元前300年海洋药物就已应用于医疗实践。《神龙本草经》、《海药本草》、《本草纲目》和《本草纲目拾遗》都有海洋药物的记载，《中药大辞典》(1977)收入海洋药物144种。海洋药物历史悠久，为丰富的海洋资源赐予我们的宝贵财富，极有必要采用现代科学技术加以研究和开发。
1 近十几年海洋药物发展概况
, http://www.100md.com
新中国成立以来，在继承和发展海洋药物方面作了大量基础工作，在资源普查、水产养殖、老药材新药用部位和新适用范围及新海洋药用生物的发现等方面都有长足的进步，例如创用珠母贝类的珍珠粉层作为药用珍珠的代用品；对海星的补肾保健作用进行研究，发现其补肾作用优于海胆，并且资源丰富，可用品种多，颇有开发前途。在利用高技术研究海洋药物方面也有了突破，如“八五”对海马类动物进行了分子遗传标记研究，提高了药材鉴定水平。
利用祖国传统医药学的成就， 对在古代中医药文献中记载可以药用、且经长期临床实践证明确有疗效的海洋生物，在中医药理论的指导下，应用现代的提取、分离、纯化技术并配伍其他药物，按照国家新药审评的一系列要求进行研究开发，已取得可喜的成绩。目前，我国以海洋生物制成的单方药物有22种，以海洋生物配伍其他药物制成的复方中成药152种。这些药物将中医药传统理论与现代医药学及高新技术融为一体，在临床上发挥了重要作用。如青岛海洋大学使用高科技手段，研究开发出海洋药物PSS系列产品；深圳海王集团以海洋药物开发为中心，推出了金牡蛎、海胆皇、泰瑞宁、金樽护肝解酒片等10余个新药及海婴宝保健品。厦门海洋渔业公司与海洋局第三研究所合作研制出了具有治疗和保健功能的海洋宝系列产品。
, 百拇医药
现代生物技术对海洋药物的创新起到了不可代替的作用，如中科院海洋所将基因工程应用于藻类研究，开发出具有抑制肿瘤生物活性的藻兰蛋白；上海第二军医大学研究河豚毒素(TTX)单克隆抗体，为TTX的微量检测提供灵敏的工具试剂，并为进一步开发河豚毒素的药用价值提供了基础；山东海洋药物研究所与复旦大学遗传研究所共同合作，利用基因工程研制强心多肽海葵素(anthopleurin)，以期解决天然来源稀少和含量低的难题。
海洋药物的研究在近10年有了突出的进展，中山大学化学系在从南海的海绵、海藻、珊瑚等生物中获得100多种新化合物的基础上，又发现有显著生理活性的三丙酮胺、喹啉酮系列物、内酯二萜系列物、环肽类、神经酰胺等新化合物。这些化合物在治疗心血管系统疾病、抗肿瘤、调节人体机能等多方面表现出较强的生理活性。海洋药物的药理、药效、毒理研究也取得了可喜的成绩[1]。
然而，我们在回顾以往成就的同时，自然会发现海洋药物研究与开发还存在以下问题：①已发现的药用海洋生物品种十分有限，目前174种海洋药物中的80%来自于沿海或近海，与古代相比虽然有发展，但与我国18 000多公里海岸线、470多万平方公里海区面积、南北纵跨热带、亚热带、温带的海洋资源总量相比不太相称。特别是微生物、浮游生物的开发偏少。②一类新海洋药物十分罕见，这与我们新药开发的总体水平一致，创新有待加强，仅仅在剂型上的改进已远远不能满足今后的自身发展与国际竞争需要[2]。③海洋药物在重大疾病治疗方面的潜力还没有得到应有的发挥。
, 百拇医药
2 海洋天然产物结构与活性研究的重要性
海洋天然产物包括所有天然存在的化学成分，以分子大小和生物活性两根轴把天然产物分为4个区域，见图1。
图1 海洋天然产物分类
以活性为导向进行海洋天然产物的研究已成为国际主流。国内工作较多地停留在“第Ⅰ相”，涉及初级代谢产物的工作较多，如海藻多糖、甲壳素、 鲨鱼软骨素、酶制剂等。大分子物质的化学结构不完全明确，理化定性难，作为药物在品质控制、知识产权保护方面存在困难，这对形成自主知识产权的创新成果上十分不利。“第Ⅱ相” 多为海洋生物的次生代谢产物，其结构可用现代波谱学和化学方法予以测定，结构新且活性强的化合物可作为新药研制的先导化合物，生产方法可从天然材料提取、有机合成、生物合成、基因工程等途径实现。国外特别是欧美和日本的研究工作多集中于“第Ⅱ相”， 关于海洋天然产物的SCI论文80%属于第Ⅱ相的范畴[3]。这或许正是许多发达国家在医药方面遥遥领先的原因之一，这一点值得我们借鉴。
, 百拇医药
海洋天然产物的来源比较广泛，包括藻类(红藻、褐藻、绿藻)、海绵、腔肠动物(如珊瑚)、软体动物(如海兔)、棘皮动物(如海参)、被囊动物(如海鞘)、苔藓虫类、微生物与浮游生物等[4]。所发现的海洋天然产物以抗癌活性方面的研究最多，其次是抗菌、抗病毒活性(特别是抗HIV)，另外，抗心血管病(降压、降血脂等)、抗氧化、神经生长与功能调节活性等方面的报道也比较多[5]。
按照化学结构分类，海洋天然产物有：萜类、皂苷、甾类、醌类、卤化物、氮杂环、含硫杂环、多肽、核苷、生物碱、多糖、蛋白质等。目前已进入临床应用或临床试验的海洋天然药物如以海绵尿苷为先导化合物研制开发的阿糖胞苷(治疗白血病)、源于海绵的萜类抗炎物质manolide以及作用机制与紫杉醇类似的抗肿瘤物质discodermolide，再如源于海鞘的didemins已作为抗癌药进入二期临床。另有一些海洋天然产物具有显著抗癌活性，开发前景乐观，如海鞘产生的ecteinascidin 743、 来自海兔的环肽dolastatin 10和dolastatin 15 的 类似物LU-103793，来自鲨鱼的squalamine，珊瑚天然产物pseudopterosin的半合成物methopterosin(OAS-1000或VM-301)、苔藓虫素等[6]。
, 百拇医药
海洋天然产物研究就是现代意义上的“神农尝百草”。事实已经证明结合活性的天然产物研究工作可发现多种海洋生物的药用价值和作用特点。在采集海洋生物的范围和种类上，可以包括从近海到远海、从浅海到深海的几乎所有类型的生物；在药性的试验与评价方法上，采用有效的筛选模型和药理、药效实验方法，可望大大提高研究结果的可靠性与发现新药的效率。
3 海洋药物研究与开发的几个特殊问题
3.1 海洋知识产权 我国加入世界贸易组织已成定局，强化“海洋知识产权意识”尤为必要。这一意识有两方面的涵义：第一，由于全球气候的变化和环境污染的日益加重，许多海洋生物在人类还未来得及跟它们见面、起名或编号之前就悄悄地灭绝了。人类目前能做的就是加紧这方面的科学研究，对海洋生物进行较广泛的生物学和化学研究，尽快获取其对人类有某些意义(如药用价值)的内在信息，并使其早日为人类的生存和发展服务。第二，欧美和日本等发达国家在海洋天然产物研究方面极为活跃，例如，能基本反映天然产物研究动态的国际学术刊物《Journal of Natural Products》近3年刊登的海洋天然产物的研究论文成倍地增加。另据笔者多次出国考察了解，出于对知识产权的考虑，许多更有意义的研究工作大多没有发表。长此以往，我国海域内海洋生物中的宝贵物质将会受到国外知识产权的保护。我国是海洋大国，国家在这方面已经给予了高度的重视，但从总体上讲，我国对海洋生物资源的研究与利用仍显落后，以上情况的出现无疑对人口最多、药品食品需求量最大的中国来说是极为不利的。
, 百拇医药
3.2 科研投入与项目组织 我国对海洋药物的支持仅限于零星的中小项目支持，长此以往，恐难实现我国海洋药物学的振兴。扭转这一局势的唯一途径就是加大科研投入。另外，在海洋药物的发现阶段，要加强部门间的协调，尽量减少资助上的重复和研究方向上的重叠，对有苗头的科研项目要加大资助强度，并注意引导企业介入和支持，以便加速科技成果产业化，振兴我国的海洋制药工业。
3.3 海洋药物开发的可持续性 从海洋生物中发现的许多活性天然产物，有许多化合物的活性强度比现有药物更高、毒性更低，但临床使用的海洋药物并不多。导致这一现状的原因是多方面的，其中最重要的原因是海洋药物可持续性研究没有“及时跟上”。开展海洋药物(或活性天然产物)来源研究对保证海洋药物的可持续性具有一定的战略意义。为此，笔者认为我们有必要加强以下几方面研究：①海洋农牧化研究。对于只能从海洋生物资源中提取的海洋药物，生产原料的保证是至关重要的，来源的限制将会直接影响相应海洋药物可持续性。因此，若该海洋生物不能大规模批量重复采集，则要研究其规模养殖的技术，尽快使其农牧化，从而保证原料的来源。②“替代来源”的研究。新分布研究：有些海洋活性物质可能在近缘生物中也有分布，且含量较高。开展这方面的研究有望拓宽海洋药物的来源。新生物技术途径研究:有些海洋药物(如蛋白质、多肽)可以考虑用基因工程的方法解决其来源问题。结构较为复杂的其他类型海洋活性物质的来源也可采用其他现代生物技术(如组织培养和细胞工程)来解决。少数生物学研究较为深入的海洋生物还可通过转基因技术扩大其生物材料来源、提高活性物质的生物合成量。③可合成性研究。结构简单的普鲁卡因原来是从结构复杂的古柯碱优化而来的。许多海洋药物结构较为复杂，若天然资源和生物技术无法保证其可持续性，则可考虑在保证和提高生物活性、不增加毒副作用的前提下，将原来的复杂结构简化，以期最终通过人工合成方法解决其可持续性问题。
, 百拇医药
总之，从现有资料来看，海洋天然产物在化学结构上既具有较大程度的新颖性，又具有较为复杂的多样性(不亚于陆生中药成分)。这不仅表明在物质基础方面海洋药物与陆生中草药有一定的共通性，而且结构新、活性强、毒性低的海洋天然产物可直接作为开发新药的先导化合物。因此，海洋生物资源的药学研究应融合多学科的思路与先进技术，同时按中西药的发现模式去研究开发，这样才会在较短的时间内取得重要突破。海洋是生命的发源地,也是维持人类生存与持续发展的重要依托,海洋药物将为人类健康作出更多贡献。
【作者简介】 谭仁祥(1960-)，男，博士学位，现为南京大学生命科学学院教授、博导、副院长，长江学者奖励计划特聘教授。研究方向：植物学、植物化学、天然产物化学。联系电话：(025)3593201，E-mail:rxtan@netra.nju.edu.cn。
【参考文献】
[1] 丁伟安.海洋药物的现状及发展趋势[J].南京中医药大学学报,1999,15(3)∶129～131
, 百拇医药
[2] 中国第五届海洋湖沼药物学术开发研讨会纪要[J].中国海洋药物,1998,17(4)∶54～55
[3] 原思通，商敏凤. 10年来我国中药新药研制工作回顾与建议[J].中国中药杂志, 1999, 21(9)∶571～574
[4] 范晓，严小军，杜冠华,等.国外海洋药物研究前沿及我国的发展战略[J].中国海洋药物,1999,18(2)∶42～45
[5] Faulknar DJ.Marine nature products[J].Nat Prod Rep， 1998,114(75)∶191～235
[6] Shu YZ.Recent nature products based drug development: a pharmaceutical industry perspective[J]. J Nat Prod，1998, 61∶1053～1061
收稿：2000-01-31
修回：2000-04-17, http://www.100md.com
单位：南京大学生命科学学院，南京 210093
关键词：
中国新药杂志000702 【中图分类号】R931.77 【文献标识码】C 【文章编号】1003-3734(2000)07-0435-03
海洋是天然药物的重要来源，根据《尔雅》、《黄帝内经》的记载可以推断，早在公元前1027年至公元前300年海洋药物就已应用于医疗实践。《神龙本草经》、《海药本草》、《本草纲目》和《本草纲目拾遗》都有海洋药物的记载，《中药大辞典》(1977)收入海洋药物144种。海洋药物历史悠久，为丰富的海洋资源赐予我们的宝贵财富，极有必要采用现代科学技术加以研究和开发。
1 近十几年海洋药物发展概况
, http://www.100md.com
新中国成立以来，在继承和发展海洋药物方面作了大量基础工作，在资源普查、水产养殖、老药材新药用部位和新适用范围及新海洋药用生物的发现等方面都有长足的进步，例如创用珠母贝类的珍珠粉层作为药用珍珠的代用品；对海星的补肾保健作用进行研究，发现其补肾作用优于海胆，并且资源丰富，可用品种多，颇有开发前途。在利用高技术研究海洋药物方面也有了突破，如“八五”对海马类动物进行了分子遗传标记研究，提高了药材鉴定水平。
利用祖国传统医药学的成就， 对在古代中医药文献中记载可以药用、且经长期临床实践证明确有疗效的海洋生物，在中医药理论的指导下，应用现代的提取、分离、纯化技术并配伍其他药物，按照国家新药审评的一系列要求进行研究开发，已取得可喜的成绩。目前，我国以海洋生物制成的单方药物有22种，以海洋生物配伍其他药物制成的复方中成药152种。这些药物将中医药传统理论与现代医药学及高新技术融为一体，在临床上发挥了重要作用。如青岛海洋大学使用高科技手段，研究开发出海洋药物PSS系列产品；深圳海王集团以海洋药物开发为中心，推出了金牡蛎、海胆皇、泰瑞宁、金樽护肝解酒片等10余个新药及海婴宝保健品。厦门海洋渔业公司与海洋局第三研究所合作研制出了具有治疗和保健功能的海洋宝系列产品。
, 百拇医药
现代生物技术对海洋药物的创新起到了不可代替的作用，如中科院海洋所将基因工程应用于藻类研究，开发出具有抑制肿瘤生物活性的藻兰蛋白；上海第二军医大学研究河豚毒素(TTX)单克隆抗体，为TTX的微量检测提供灵敏的工具试剂，并为进一步开发河豚毒素的药用价值提供了基础；山东海洋药物研究所与复旦大学遗传研究所共同合作，利用基因工程研制强心多肽海葵素(anthopleurin)，以期解决天然来源稀少和含量低的难题。
海洋药物的研究在近10年有了突出的进展，中山大学化学系在从南海的海绵、海藻、珊瑚等生物中获得100多种新化合物的基础上，又发现有显著生理活性的三丙酮胺、喹啉酮系列物、内酯二萜系列物、环肽类、神经酰胺等新化合物。这些化合物在治疗心血管系统疾病、抗肿瘤、调节人体机能等多方面表现出较强的生理活性。海洋药物的药理、药效、毒理研究也取得了可喜的成绩[1]。
然而，我们在回顾以往成就的同时，自然会发现海洋药物研究与开发还存在以下问题：①已发现的药用海洋生物品种十分有限，目前174种海洋药物中的80%来自于沿海或近海，与古代相比虽然有发展，但与我国18 000多公里海岸线、470多万平方公里海区面积、南北纵跨热带、亚热带、温带的海洋资源总量相比不太相称。特别是微生物、浮游生物的开发偏少。②一类新海洋药物十分罕见，这与我们新药开发的总体水平一致，创新有待加强，仅仅在剂型上的改进已远远不能满足今后的自身发展与国际竞争需要[2]。③海洋药物在重大疾病治疗方面的潜力还没有得到应有的发挥。
, 百拇医药
2 海洋天然产物结构与活性研究的重要性
海洋天然产物包括所有天然存在的化学成分，以分子大小和生物活性两根轴把天然产物分为4个区域，见图1。
图1 海洋天然产物分类
以活性为导向进行海洋天然产物的研究已成为国际主流。国内工作较多地停留在“第Ⅰ相”，涉及初级代谢产物的工作较多，如海藻多糖、甲壳素、 鲨鱼软骨素、酶制剂等。大分子物质的化学结构不完全明确，理化定性难，作为药物在品质控制、知识产权保护方面存在困难，这对形成自主知识产权的创新成果上十分不利。“第Ⅱ相” 多为海洋生物的次生代谢产物，其结构可用现代波谱学和化学方法予以测定，结构新且活性强的化合物可作为新药研制的先导化合物，生产方法可从天然材料提取、有机合成、生物合成、基因工程等途径实现。国外特别是欧美和日本的研究工作多集中于“第Ⅱ相”， 关于海洋天然产物的SCI论文80%属于第Ⅱ相的范畴[3]。这或许正是许多发达国家在医药方面遥遥领先的原因之一，这一点值得我们借鉴。
, 百拇医药
海洋天然产物的来源比较广泛，包括藻类(红藻、褐藻、绿藻)、海绵、腔肠动物(如珊瑚)、软体动物(如海兔)、棘皮动物(如海参)、被囊动物(如海鞘)、苔藓虫类、微生物与浮游生物等[4]。所发现的海洋天然产物以抗癌活性方面的研究最多，其次是抗菌、抗病毒活性(特别是抗HIV)，另外，抗心血管病(降压、降血脂等)、抗氧化、神经生长与功能调节活性等方面的报道也比较多[5]。
按照化学结构分类，海洋天然产物有：萜类、皂苷、甾类、醌类、卤化物、氮杂环、含硫杂环、多肽、核苷、生物碱、多糖、蛋白质等。目前已进入临床应用或临床试验的海洋天然药物如以海绵尿苷为先导化合物研制开发的阿糖胞苷(治疗白血病)、源于海绵的萜类抗炎物质manolide以及作用机制与紫杉醇类似的抗肿瘤物质discodermolide，再如源于海鞘的didemins已作为抗癌药进入二期临床。另有一些海洋天然产物具有显著抗癌活性，开发前景乐观，如海鞘产生的ecteinascidin 743、 来自海兔的环肽dolastatin 10和dolastatin 15 的 类似物LU-103793，来自鲨鱼的squalamine，珊瑚天然产物pseudopterosin的半合成物methopterosin(OAS-1000或VM-301)、苔藓虫素等[6]。
, 百拇医药
海洋天然产物研究就是现代意义上的“神农尝百草”。事实已经证明结合活性的天然产物研究工作可发现多种海洋生物的药用价值和作用特点。在采集海洋生物的范围和种类上，可以包括从近海到远海、从浅海到深海的几乎所有类型的生物；在药性的试验与评价方法上，采用有效的筛选模型和药理、药效实验方法，可望大大提高研究结果的可靠性与发现新药的效率。
3 海洋药物研究与开发的几个特殊问题
3.1 海洋知识产权 我国加入世界贸易组织已成定局，强化“海洋知识产权意识”尤为必要。这一意识有两方面的涵义：第一，由于全球气候的变化和环境污染的日益加重，许多海洋生物在人类还未来得及跟它们见面、起名或编号之前就悄悄地灭绝了。人类目前能做的就是加紧这方面的科学研究，对海洋生物进行较广泛的生物学和化学研究，尽快获取其对人类有某些意义(如药用价值)的内在信息，并使其早日为人类的生存和发展服务。第二，欧美和日本等发达国家在海洋天然产物研究方面极为活跃，例如，能基本反映天然产物研究动态的国际学术刊物《Journal of Natural Products》近3年刊登的海洋天然产物的研究论文成倍地增加。另据笔者多次出国考察了解，出于对知识产权的考虑，许多更有意义的研究工作大多没有发表。长此以往，我国海域内海洋生物中的宝贵物质将会受到国外知识产权的保护。我国是海洋大国，国家在这方面已经给予了高度的重视，但从总体上讲，我国对海洋生物资源的研究与利用仍显落后，以上情况的出现无疑对人口最多、药品食品需求量最大的中国来说是极为不利的。
, 百拇医药
3.2 科研投入与项目组织 我国对海洋药物的支持仅限于零星的中小项目支持，长此以往，恐难实现我国海洋药物学的振兴。扭转这一局势的唯一途径就是加大科研投入。另外，在海洋药物的发现阶段，要加强部门间的协调，尽量减少资助上的重复和研究方向上的重叠，对有苗头的科研项目要加大资助强度，并注意引导企业介入和支持，以便加速科技成果产业化，振兴我国的海洋制药工业。
3.3 海洋药物开发的可持续性 从海洋生物中发现的许多活性天然产物，有许多化合物的活性强度比现有药物更高、毒性更低，但临床使用的海洋药物并不多。导致这一现状的原因是多方面的，其中最重要的原因是海洋药物可持续性研究没有“及时跟上”。开展海洋药物(或活性天然产物)来源研究对保证海洋药物的可持续性具有一定的战略意义。为此，笔者认为我们有必要加强以下几方面研究：①海洋农牧化研究。对于只能从海洋生物资源中提取的海洋药物，生产原料的保证是至关重要的，来源的限制将会直接影响相应海洋药物可持续性。因此，若该海洋生物不能大规模批量重复采集，则要研究其规模养殖的技术，尽快使其农牧化，从而保证原料的来源。②“替代来源”的研究。新分布研究：有些海洋活性物质可能在近缘生物中也有分布，且含量较高。开展这方面的研究有望拓宽海洋药物的来源。新生物技术途径研究:有些海洋药物(如蛋白质、多肽)可以考虑用基因工程的方法解决其来源问题。结构较为复杂的其他类型海洋活性物质的来源也可采用其他现代生物技术(如组织培养和细胞工程)来解决。少数生物学研究较为深入的海洋生物还可通过转基因技术扩大其生物材料来源、提高活性物质的生物合成量。③可合成性研究。结构简单的普鲁卡因原来是从结构复杂的古柯碱优化而来的。许多海洋药物结构较为复杂，若天然资源和生物技术无法保证其可持续性，则可考虑在保证和提高生物活性、不增加毒副作用的前提下，将原来的复杂结构简化，以期最终通过人工合成方法解决其可持续性问题。
, 百拇医药
总之，从现有资料来看，海洋天然产物在化学结构上既具有较大程度的新颖性，又具有较为复杂的多样性(不亚于陆生中药成分)。这不仅表明在物质基础方面海洋药物与陆生中草药有一定的共通性，而且结构新、活性强、毒性低的海洋天然产物可直接作为开发新药的先导化合物。因此，海洋生物资源的药学研究应融合多学科的思路与先进技术，同时按中西药的发现模式去研究开发，这样才会在较短的时间内取得重要突破。海洋是生命的发源地,也是维持人类生存与持续发展的重要依托,海洋药物将为人类健康作出更多贡献。
【作者简介】 谭仁祥(1960-)，男，博士学位，现为南京大学生命科学学院教授、博导、副院长，长江学者奖励计划特聘教授。研究方向：植物学、植物化学、天然产物化学。联系电话：(025)3593201，E-mail:rxtan@netra.nju.edu.cn。
【参考文献】
[1] 丁伟安.海洋药物的现状及发展趋势[J].南京中医药大学学报,1999,15(3)∶129～131
, 百拇医药
[2] 中国第五届海洋湖沼药物学术开发研讨会纪要[J].中国海洋药物,1998,17(4)∶54～55
[3] 原思通，商敏凤. 10年来我国中药新药研制工作回顾与建议[J].中国中药杂志, 1999, 21(9)∶571～574
[4] 范晓，严小军，杜冠华,等.国外海洋药物研究前沿及我国的发展战略[J].中国海洋药物,1999,18(2)∶42～45
[5] Faulknar DJ.Marine nature products[J].Nat Prod Rep， 1998,114(75)∶191～235
[6] Shu YZ.Recent nature products based drug development: a pharmaceutical industry perspective[J]. J Nat Prod，1998, 61∶1053～1061
收稿：2000-01-31
修回：2000-04-17, http://www.100md.com