地尔硫在肾移植患者体内对环孢素A的药代动力学影响
作者：马玉杰 陈强 邵元福 闵志廉 齐隽
单位：
关键词：地尔硫；环孢素A；药代动力学
第二军医大学学报000432地尔硫
在肾移植患者体内对环孢素A的药代动力学影响
【关键词】地尔硫；环孢素A；药代动力学
【中图分类号】R 972.2 【文献标识码】B
地尔硫【关键词】地尔硫(diltiazem,DTZ)是一种新型钙离子通道阻滞剂，具有治疗心绞痛、心律失常、高血压等作用。免疫抑制剂环孢素A(cyclisporine A，CsA)用于多种器官移植后的 排斥反应和治疗某些自身免疫性疾病。国外报道[1，2]肾移植患者应用DTZ后体内 的CsA浓度发生改变，可出现显著的肝肾毒性。因此器官移植患者合用DTZ后，对CsA的药物浓度监测及其临床药代动力学研究有着重要的意义。本研究应用荧光偏振免疫(FPIA)法研究了10例肾移植患者服用DTZ后，体内CsA的药代动力学变化，旨在为临床合理用药及制订合理的给药方案提供参考依据。
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1 材料和方法
1.1 仪器和试剂 TDx快速血药浓度测定仪，CsA单克隆抗体，TDx试剂盒，(批号 84305Q100)(美国abbott公司)，CsA口服液100 mg/ml,批号94060(瑞士Sandoz公司)；DTZ 30 mg/片，(批号940304，上海益民药厂)。
1.2 试验对象 肾移植患者10例(男7，女3)，年龄(37.4±7.0)岁，体质量(51±8.0)kg。为了避免初期移植等因素的影响，受试者均为移植手术后移植物存活3个月以上，肝肾功能稳定，肌酐清除率小于160 ml/min,心功能正常，一般状况良好的患者。本次试验经长征医院药事委员会批准，受试患者均签署知情同意书，受试期间由院方提供统 一低脂肪饮食，空腹给药。
1.3 给药方案与总体设计 采取单、盲、随机自身对照试验，患者按6 mg/kg*d -1单独给予CsA,每12 h 1次，作为对照组，稳定1周后，分别于给药前 及给药后0,0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10和12 h由肘静脉取血1.0 ml进行FPIA 测定；由取血第2天起患者加服DTZ 60 mg/d,2次/d,作为DTZ组，同样稳定1周后， 分别于给药前后按以上各时间点取血，FPIA法测定。
, 百拇医药
1.4 FPIA法测定 实验前对TDx快速血药浓度测定仪进行光路、温度、吸量检查， 然后进行CsA的校正曲线，并按规定进行质量监控，合格后方可进行测定。CsA测定的线性范 围为0～1 500 ng/ml,若样品浓度超出线性范围，则稀释后再进行测定。取受试者全血150 μl于离心管中，加入TDx蛋白溶解剂50μl,振摇混匀，再加入300 μl蛋白沉淀剂，于涡旋 混合器中振荡混合10 s，加入TDx高速离心机中以9 500 r/min离心5 min,将上清液倾于 样品杯中上机测定。
1.5 统计学处理 药代动力学参数用医学统计学软件处理，配对t检验。
2 结 果
10例患者两组的CsA血药浓 度-时间曲线见图1。受试者测得的血药浓度-时间数据用3p87药代动力学程序在EC486计算 机上进行拟合处理，经分析符合二室开放模型。对照组及DTZ组的药代动力学参数(
±s)如下：CsA组的谷浓度(cmin)为(291.0±77.4) ng/ml,K a为(0.52±0.26)h-1,达峰时间(tmax)为(3.20±0.89)h,峰浓度(cmax)为(753±212) ng/ml,二室消除速率常数β为(0.11±0.06)h -1,肾清除率CL分别为(0.000 87±0.000 23) L/h,AUC为(9 257±2 896)h.ng.ml-1。CsA+DTA组的cmin为(438±166) ng/ml，Ka为(0.81±0.34) h-1,tmax为(2.81±1.44) h,cmax为(918±251) ng/ml,二室消除速率常数β为(0.08±0.04) h-1,清除率CL为(0.000 57 ±0.000 17) L/h,AUC则为(13 282±4 496) h.ng.ml-1。 
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图 1 10例肾移植患者CsA血药浓度-时间曲线
○：单独服用CsA组； ●：CsA联用DTZ组
3 讨 论
本研究用FPIA法测定肾移植患者服用DTZ前后血中CsA的浓度变化，本方法具有取样少、快速 、准确，测定计算自动化的多种优点，特别适合于治疗药物浓度监测。测得的10例患者两组 的CsA血药浓度-时间数据经计算机上拟合处理符合二室开放模型，与文献报道一致。
DTZ明显增加CsA的谷值浓度cmin，加服DTZ后cmin从(291±77.4) ng/ ml升至(438±166) ng/ml(P<0.05);同时，cmax也明显增加，从(753±212 ) ng/ml升至(918±251) ng/ml(P<0.001),与文献报道基本一致[3，4]。DTZ 使CsA浓度升高的机制可能在于以下3个方面[5]：(1)DTZ使CsA的吸收增加，实验 结果显示，服用DTZ后，患者的吸收速率常数Ka从(0.52±0.26) h-1增至(0 .81±0.34)h-1。(2)DTZ为钙离子拮抗剂，抑制了肝脏微粒体氧化酶系中代谢CsA 的细胞色素P-450同功酶P-450ⅢA，使CsA的代谢减慢，体内对CsA的清除率降低，二室消 除速率常数β由(0.11±0.06) h-1降至(0.08±0.04) h-1,清除率CL由 原来的(0.000 87±0.000 23)L/h降至(0.000 57±0.000 17)L/h(P<0.05),因此 提高了体内的CsA的血药浓度。(3)DTZ抑制患者CsA的首过效应，从而使CsA血药浓度升高 。临床肾移植患者合用DTZ后，可适当调整CsA的剂量，降低CsA的毒副作用，也可减轻患者 的经济负担，同时应密切监测血药浓度的变化，以免发生肾毒性或排斥反应。
, 百拇医药
【参考文献】
[1]Roy LF,East DS,Browning FM,et al.Short-term effects of calcium antagonists on hemodynamics and cyclosporine pharmacokinetics in heart-t ransplant and kidney-transplant patients[J].Clin Pharmacol Ther,1989,46(6):657-667.
[2]Asberg A,Christensen H,Hartmann A,et al.Pharmacokinetic interactions between microemulsion formulated cyclosporine A and diltiazem in renal tran splant recipients[J].Eur J Clin Pharmacol,1999.55(5):383-387.
, 百拇医药
[3]Wagner K,Philipp T,Heinemeyer G,et al.Interaction of cyclosporin and calcium antagonists[J].Transplant Proc,1989,21(1 pt2)：1453-1456.
[4]Neumayer HH,Schreiber M,Wagner K.Prevention of delayed graft function by diltiazem and iloprost[J].Transplant Proc,1989,21(1 Pt2)：1221-1224.
[5]Preuner JG,Lehle K,Eichinger H,et al.First-pass metabolism of cyclosporine A in human intestine:inhibition by diltiazem[J].Transplant Proc,1998,30(6)：2545-2546.
【收稿日期】1999-11-25
【修回日期】2000-03-13, 百拇医药
单位：
关键词：地尔硫；环孢素A；药代动力学
第二军医大学学报000432地尔硫
在肾移植患者体内对环孢素A的药代动力学影响【关键词】地尔硫
；环孢素A；药代动力学【中图分类号】R 972.2 【文献标识码】B
地尔硫【关键词】地尔硫
(diltiazem,DTZ)是一种新型钙离子通道阻滞剂，具有治疗心绞痛、心律失常、高血压等作用。免疫抑制剂环孢素A(cyclisporine A，CsA)用于多种器官移植后的 排斥反应和治疗某些自身免疫性疾病。国外报道[1，2]肾移植患者应用DTZ后体内 的CsA浓度发生改变，可出现显著的肝肾毒性。因此器官移植患者合用DTZ后，对CsA的药物浓度监测及其临床药代动力学研究有着重要的意义。本研究应用荧光偏振免疫(FPIA)法研究了10例肾移植患者服用DTZ后，体内CsA的药代动力学变化，旨在为临床合理用药及制订合理的给药方案提供参考依据。, http://www.100md.com
1 材料和方法
1.1 仪器和试剂 TDx快速血药浓度测定仪，CsA单克隆抗体，TDx试剂盒，(批号 84305Q100)(美国abbott公司)，CsA口服液100 mg/ml,批号94060(瑞士Sandoz公司)；DTZ 30 mg/片，(批号940304，上海益民药厂)。
1.2 试验对象 肾移植患者10例(男7，女3)，年龄(37.4±7.0)岁，体质量(51±8.0)kg。为了避免初期移植等因素的影响，受试者均为移植手术后移植物存活3个月以上，肝肾功能稳定，肌酐清除率小于160 ml/min,心功能正常，一般状况良好的患者。本次试验经长征医院药事委员会批准，受试患者均签署知情同意书，受试期间由院方提供统 一低脂肪饮食，空腹给药。
1.3 给药方案与总体设计 采取单、盲、随机自身对照试验，患者按6 mg/kg*d -1单独给予CsA,每12 h 1次，作为对照组，稳定1周后，分别于给药前 及给药后0,0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10和12 h由肘静脉取血1.0 ml进行FPIA 测定；由取血第2天起患者加服DTZ 60 mg/d,2次/d,作为DTZ组，同样稳定1周后， 分别于给药前后按以上各时间点取血，FPIA法测定。
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1.4 FPIA法测定 实验前对TDx快速血药浓度测定仪进行光路、温度、吸量检查， 然后进行CsA的校正曲线，并按规定进行质量监控，合格后方可进行测定。CsA测定的线性范 围为0～1 500 ng/ml,若样品浓度超出线性范围，则稀释后再进行测定。取受试者全血150 μl于离心管中，加入TDx蛋白溶解剂50μl,振摇混匀，再加入300 μl蛋白沉淀剂，于涡旋 混合器中振荡混合10 s，加入TDx高速离心机中以9 500 r/min离心5 min,将上清液倾于 样品杯中上机测定。
1.5 统计学处理 药代动力学参数用医学统计学软件处理，配对t检验。
2 结 果
10例患者两组的CsA血药浓 度-时间曲线见图1。受试者测得的血药浓度-时间数据用3p87药代动力学程序在EC486计算 机上进行拟合处理，经分析符合二室开放模型。对照组及DTZ组的药代动力学参数(
±s)如下：CsA组的谷浓度(cmin)为(291.0±77.4) ng/ml,K a为(0.52±0.26)h-1,达峰时间(tmax)为(3.20±0.89)h,峰浓度(cmax)为(753±212) ng/ml,二室消除速率常数β为(0.11±0.06)h -1,肾清除率CL分别为(0.000 87±0.000 23) L/h,AUC为(9 257±2 896)h.ng.ml-1。CsA+DTA组的cmin为(438±166) ng/ml，Ka为(0.81±0.34) h-1,tmax为(2.81±1.44) h,cmax为(918±251) ng/ml,二室消除速率常数β为(0.08±0.04) h-1,清除率CL为(0.000 57 ±0.000 17) L/h,AUC则为(13 282±4 496) h.ng.ml-1。 , http://www.100md.com
图 1 10例肾移植患者CsA血药浓度-时间曲线
○：单独服用CsA组； ●：CsA联用DTZ组
3 讨 论
本研究用FPIA法测定肾移植患者服用DTZ前后血中CsA的浓度变化，本方法具有取样少、快速 、准确，测定计算自动化的多种优点，特别适合于治疗药物浓度监测。测得的10例患者两组 的CsA血药浓度-时间数据经计算机上拟合处理符合二室开放模型，与文献报道一致。
DTZ明显增加CsA的谷值浓度cmin，加服DTZ后cmin从(291±77.4) ng/ ml升至(438±166) ng/ml(P<0.05);同时，cmax也明显增加，从(753±212 ) ng/ml升至(918±251) ng/ml(P<0.001),与文献报道基本一致[3，4]。DTZ 使CsA浓度升高的机制可能在于以下3个方面[5]：(1)DTZ使CsA的吸收增加，实验 结果显示，服用DTZ后，患者的吸收速率常数Ka从(0.52±0.26) h-1增至(0 .81±0.34)h-1。(2)DTZ为钙离子拮抗剂，抑制了肝脏微粒体氧化酶系中代谢CsA 的细胞色素P-450同功酶P-450ⅢA，使CsA的代谢减慢，体内对CsA的清除率降低，二室消 除速率常数β由(0.11±0.06) h-1降至(0.08±0.04) h-1,清除率CL由 原来的(0.000 87±0.000 23)L/h降至(0.000 57±0.000 17)L/h(P<0.05),因此 提高了体内的CsA的血药浓度。(3)DTZ抑制患者CsA的首过效应，从而使CsA血药浓度升高 。临床肾移植患者合用DTZ后，可适当调整CsA的剂量，降低CsA的毒副作用，也可减轻患者 的经济负担，同时应密切监测血药浓度的变化，以免发生肾毒性或排斥反应。
, 百拇医药
【参考文献】
[1]Roy LF,East DS,Browning FM,et al.Short-term effects of calcium antagonists on hemodynamics and cyclosporine pharmacokinetics in heart-t ransplant and kidney-transplant patients[J].Clin Pharmacol Ther,1989,46(6):657-667.
[2]Asberg A,Christensen H,Hartmann A,et al.Pharmacokinetic interactions between microemulsion formulated cyclosporine A and diltiazem in renal tran splant recipients[J].Eur J Clin Pharmacol,1999.55(5):383-387.
, 百拇医药
[3]Wagner K,Philipp T,Heinemeyer G,et al.Interaction of cyclosporin and calcium antagonists[J].Transplant Proc,1989,21(1 pt2)：1453-1456.
[4]Neumayer HH,Schreiber M,Wagner K.Prevention of delayed graft function by diltiazem and iloprost[J].Transplant Proc,1989,21(1 Pt2)：1221-1224.
[5]Preuner JG,Lehle K,Eichinger H,et al.First-pass metabolism of cyclosporine A in human intestine:inhibition by diltiazem[J].Transplant Proc,1998,30(6)：2545-2546.
【收稿日期】1999-11-25
【修回日期】2000-03-13, 百拇医药