环孢素A药代动力学影响因素
作者：刘宏雁 吴迪 赵虹 尤君
单位：刘宏雁 吴迪 赵虹(白求恩医大第三临床学院中心研究室 吉林 长春130031)；尤君(吉林省肿瘤医院药房)
关键词：环孢素A；药代动力学；影响因素
白求恩医科大学学报000244
〔中图分类号〕 R969.1 〔文献标识码〕 A
〔文章编号〕 0253-3707(2000)02-0218-03
环孢素A(Cyclosporin A,CsA)作为免疫抑制剂，临床上广泛用于器官移植患者术后排斥反应的防治。CsA安全范围窄，且具有高度变化的药物动力学参数，临床医生应了解影响药代动力学的因素，在药物浓度监测下合理用药。不同人种、药物、疾病、食物、年龄及血中脂蛋白成分等均为影响CsA药代动力学因素。
, 百拇医药
1 不同人种的影响
Lindholm A〔1〕等人于1993年选择了100例肾移植患者进行研究，其中30人为黑人，50人为白人。结果显示，黑人移植前、移植后CsA的生物利用度均显著低于白人，移植后F黑人=(25.8±9.0)%；F白人=(38.1±16.7)%。建议黑人患者应提高给药剂量或缩短给药间隔以获得满意的疗效。
2 药物的影响
AST-120是一种抗肾衰的药物，通过在胃肠道吸收尿毒素阻止肾衰的进程。AST-120可明显促进CsA从胃肠道的吸收，提高口服CsA的血药浓度，但不影响CsA的代谢，对静脉给药CsA的血药浓度无影响。当AST-120溶于橄榄油时，不影响CsA的吸收和胆汁酸的肠肝循环〔2〕。
Probucol(普罗布考、降血脂药)口服时使CsA的AUC减少30%，Cmax减少34%，但对T1/2无影响。Probucol静脉给药时不影响CsA的AUC、T1/2、CL。Probucol使CsA生物利用度减少33%，但不影响CsA的其它体内过程〔3〕。
, 百拇医药
Felodipine(非洛地平，抗高血压药)、使CsA的Cmax增加16%，AUC稍有增加，不影响CsA其它药代动力学参数〔4〕。
Cimedin(西咪替丁、H2受体阻断剂)、Famotidine(法莫替丁、H2受体阻断剂)、Pirenzepine(哌仑西平、抗酸药)使CsA吸收时间延长。Cimedine、Famotidine、Omeprazole(奥美拉唑、抗溃疡药)降低了CsA的给药量/血药浓度之比，同样剂量的CsA与此三种药合用可获较高的血药浓度。Pirenzepine则相反，其增加了CsA的给药量/血药浓度比，与CsA合用，CsA血药浓度降低。临床研究结果相似于动物实验，Cimedine、Famotidine明显延缓CsA吸收，Cimedine、Famotidine、Omeprazole可提高CsA的血药浓度。氢氧化铝对CsA的吸收和代谢无影响〔5〕。Blobme I则证实，在移植稳定的病人Omeprazole不能干扰CsA的代谢，可安全用药〔6〕。
, 百拇医药
酮康唑等肝药酶的抑制剂，可抑制细胞色素P450的活性，改变表现分布容积，改变蛋白质的结合率，从而阻断CsA在肝脏中的代谢，使CsA血药浓度提高〔7〕。
利福平和异烟肼均为P450酶系的微粒体酶诱导剂，可严重影响CsA在肝内的代谢，导致CsA血药浓度显著偏低。实验证实，当CsA与利福平、异烟肼合用时，加大CsA的剂量，CsA的血药浓度提高较少，但CsA的副作用大大增加〔7〕。
胃复安可使CsA在胃肠道吸收增加，相对口服生物利用度提高，从而使CsA的血药浓度提高了1.65倍〔7〕。
Isradipine(伊拉地平、钙离子拮抗剂血管扩张药)与CsA合用4周，CsA的AUC、Cmax、T1/2与单用CsA组无明显差异〔8〕。 3 疾病的影响
, 百拇医药
胆囊纤维化变性患者CsA吸收下降，但对Noral(CsA的微乳化形式)影响较小〔9〕。
GK大鼠(非胰岛依赖、非肥胖性糖尿病模型)与Wistar大鼠比，胃排空速度低，在空腹的条件下，CsA生物利用度明显下降〔10〕。Ogata M实验结果恰恰相反，在链尿霉素诱导的糖尿病大鼠，胃的排空速度增加，小肠的蠕动速度减慢，CsA的吸收增加〔11〕。
克罗恩氏病(节断性结肠炎)不影响口服CsA的药代动力学〔12〕。
CsA为脂溶性化合物，主要靠胆汁和胆盐吸收，在肝脏疾病时，CsA吸收减少，生物利用度低〔13〕。
CsA主要与脂蛋白结合，肾衰病人血球比容值和HLA低，使血中游离的CsA增加，提高了其药效。腹泻时CsA吸收减少，AUC降低〔13〕。
, 百拇医药
4 食物的影响
葡萄汁内的某些化合物能抑制肠道内P-糖蛋白的活性，增加CsA的Cmax(40%)和AUC(35%)；桔汁不影响CsA的吸收〔14〕。
脂肪可显著增加CsA的吸收，使AUC增加37%，Tmax提前，血药浓度明显增加〔15，16〕。
在肝移植初期，CsA的生物利用度明显受胆汁的影响。有胆汁时，CsA的AUC、Cmax增加，Tmax提前〔17〕。
5 年龄的影响
儿童CsA血液清除率比成人高，大约是成人的2～4倍，生物利用度与成人相似，T1/2比成人短(成人12 h，儿童8 h)，但新生儿T1/2长(19 h)。儿童移植术后应给予较高剂量CsA，缩短给药间隔，以获得满意疗效〔18，19〕。
, 百拇医药
6 其 它
CsA主要分布在HLA和LDL中，血浆总脂浓度与LDL中的CsA成正比，与HDL呈负相关，CsA在不同脂中的百分比是随脂水平而变化的。CsA的AUC与血中PL呈负相关，CsA的表观分布容积与血中TC、PL、LDL呈负相关〔20〕。
甘油可促进CsA经皮吸收，在甘油为6%，10%和20%浓度时，CsA经皮吸收可增加3.0，6.4和6.9倍〔21〕。
油可增加角膜对CsA的通透性，但CsA溶于蓖麻油、橄榄油、谷物油时增加幅度无区别〔22〕。
肥胖大鼠与消瘦大鼠比，CsA血浆清除率减低，分布容积减少〔23〕。
〔作者简介〕 刘宏雁(1962-)，女，吉林省长春市人，讲师，医学博士，主要从事缺氧耐受研究。
, 百拇医药
〔参考文献〕
〔1〕Lindholm A,Welsh M,Rutzky L,et al.The adverse impact of high cyclosporine.Clearance rates on the incidences of acute rejection and graft loss〔J〕.Transplantation,1993,55(5):985～993.
〔2〕Takemoto M,Tsuchida M,Konishi M,et al.Effect of oral adsorbent AST-120 on cyclosporin absorption in rats〔J〕.J Pharm Pharmacol,1997,49(7):657～660.
〔3〕Sugimoto K,Sakamoto K,Fujimura A.Decrease in oral bioavailability of cyclosporin A by coadministration of probucol in rats〔J〕.Life Sci,1997,60(3):173～179.
, 百拇医药
〔4〕Madsen JK,Jensen JD,Jensen LW,et al.Pharmacokinetic interaction between cyclosporine and the dihydropyridine calcium antagonist felodipine 〔see comments〕〔J〕.Eur J Clin Pharmacol,1996,50(3):203～208.
〔5〕Markewitz A,Wagner F,Pfeiffer M,et al.The influence of gastrointestinal agents on resorption and metabolism of cyclosporine after heart transplantation:experimental and clinical results〔J〕.J Heart Lung Transplant,1993,12(6 pt 1):987～992.
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〔6〕Blohme I,Idstrom JP,Andersson T,A study of the interaction between omeprazole and cyclosporine in renal transplant patients〔J〕.Br J Clin Pharmacol,1993,35(2):156～160.
〔7〕李明春，梁东升，纪松岗.环孢素A临床血药浓度监测影响因数分析〔J〕.中国药房，1996，6：269～270.
〔8〕Endresen L,Bergan S,Holdaas H,et al.Lack of effect of the calcium antagonist isradipine on cyclosporine pharmacokinetics in renal transplant patients〔J〕.Ther Drug Monit,1991,13(6):490～495.
, http://www.100md.com
〔9〕Kesten S,Scavuzzo M,Chaparro C,et al.Pharmacokinetic profile and variability of cyclosporine versus neoral in patients with cystic fibrosis after lung transplantation〔J〕.Pharmacotherapy,1998,18(4):847～850.
〔10〕Ogata M,Uchimura T,Iizuka Y,et al.Effect of non-insulin dependent diabetes on cyclosporin A disposition in Goto-Kakizaki (GK) rats〔J〕.Biol Pharm Bull,1997,20(9):1026～1029.
〔11〕Ogata M,Iizuka Y,Murata R,et al.Effect of streptozotocin-induced diabetes on cyclosporin A disposition in rats〔J〕.Biol Pharm Bull,1996,19(12):1586～1590.
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〔12〕Flukiger SS,Schmidt C,Meyer A,et al.Pharmacokinetics of orally administered cyclosporine in patients with Crohn′s disease〔J〕.J Clin Parmacol,1995,35(7):681～687.
〔13〕刘奉连，王启敏，段红薇.环孢素A药物动力学参数变化及其影响因数〔J〕.中国医院药学杂志，1989，9(5)：210～213.
〔14〕Edwards DJ,Fitzsimmons ME,Schuetz EG,et al.6′，7′-Dihydroxybergamottin in grapefruit juice and Seville orange juice:effects on cyclosporine disposition,enterocyte CYP3A4,and P-glycoprotein〔J〕.Clin Pharmacol Ther,1999,65(3):237～244.
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〔15〕Mueller EA,Kovarik JM,Kutz K,et al.Minor influence of a fat-rich meal on the pharmacokinetics of a new oral formulation of cyclosporine〔J〕.Transplant Proc,1994,26(5):2957～2958.
〔16〕Mueller EA,Kovarik JM,van Bree JB,et al.Influence of a fat-rich meal on the pharmacokinetics of a new oral formulation of cyclosporine in a crossover comparison with the market formulation〔J〕.Pharm Res,1994,11(1):151～155.
〔17〕Winkler M,Ringe B,Oldhafer K,et al.Influence of bile on cyclosporin absorption from microemulsion formulation in primary liver transplant recipients〔J〕.Transpl Int,1995,8(4):324～326.
, 百拇医药
〔18〕Cooney GF,Habucky K,Hoppu K.Cyclosporin pharmacokinetics in paediatiric transplant recipients〔J〕.Clin Pharmacokinet,1997,32(6):481～495.
〔19〕Humbert H,Guest G,Said MB,et al.Steady state pharmacokinetics of cyclosporine in renal transplant patients:does an influence of age or body weight exist?〔J〕.Transplant Proc,1994,26(5):2791～2797.
〔20〕Gardier AM,Mathe D,Guedeney X,et al.Effects of plasma lipid levels on blood distribution and pharmacokinetics of cyclosporin A〔J〕.Ther Drug Monit,1993,15(4):274～280.
, 百拇医药
〔21〕Nakashima M,Zhao MF,Ohya H,et al.Evaluation of in-vivo transdermal absorption of cyclosporin with absorption enhancer using intradermal microdialysis in rats〔J〕.J Pharm Pharmacol,1996,48(11):1143～1146.
〔22〕Benitez del Castillo JM,Castillo A,Toledano N,et al.Influence of topical cyclosporine A and dissolvent on corneal epithelium permeability of fluorescein〔J〕.Doc Ophthalmol,1995,91(1):49～55.
〔23〕Fahr A,Holz M,Fricker G.Liposomal formulations of cyclosporin A:influence of lipid type and dose on pharmacokinetics〔J〕.Pharm Res,1995,12(8):1189～1198.
〔收稿日期〕 1999-10-13, 百拇医药
单位：刘宏雁 吴迪 赵虹(白求恩医大第三临床学院中心研究室 吉林 长春130031)；尤君(吉林省肿瘤医院药房)
关键词：环孢素A；药代动力学；影响因素
白求恩医科大学学报000244
〔中图分类号〕 R969.1 〔文献标识码〕 A
〔文章编号〕 0253-3707(2000)02-0218-03
环孢素A(Cyclosporin A,CsA)作为免疫抑制剂，临床上广泛用于器官移植患者术后排斥反应的防治。CsA安全范围窄，且具有高度变化的药物动力学参数，临床医生应了解影响药代动力学的因素，在药物浓度监测下合理用药。不同人种、药物、疾病、食物、年龄及血中脂蛋白成分等均为影响CsA药代动力学因素。
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1 不同人种的影响
Lindholm A〔1〕等人于1993年选择了100例肾移植患者进行研究，其中30人为黑人，50人为白人。结果显示，黑人移植前、移植后CsA的生物利用度均显著低于白人，移植后F黑人=(25.8±9.0)%；F白人=(38.1±16.7)%。建议黑人患者应提高给药剂量或缩短给药间隔以获得满意的疗效。
2 药物的影响
AST-120是一种抗肾衰的药物，通过在胃肠道吸收尿毒素阻止肾衰的进程。AST-120可明显促进CsA从胃肠道的吸收，提高口服CsA的血药浓度，但不影响CsA的代谢，对静脉给药CsA的血药浓度无影响。当AST-120溶于橄榄油时，不影响CsA的吸收和胆汁酸的肠肝循环〔2〕。
Probucol(普罗布考、降血脂药)口服时使CsA的AUC减少30%，Cmax减少34%，但对T1/2无影响。Probucol静脉给药时不影响CsA的AUC、T1/2、CL。Probucol使CsA生物利用度减少33%，但不影响CsA的其它体内过程〔3〕。
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Felodipine(非洛地平，抗高血压药)、使CsA的Cmax增加16%，AUC稍有增加，不影响CsA其它药代动力学参数〔4〕。
Cimedin(西咪替丁、H2受体阻断剂)、Famotidine(法莫替丁、H2受体阻断剂)、Pirenzepine(哌仑西平、抗酸药)使CsA吸收时间延长。Cimedine、Famotidine、Omeprazole(奥美拉唑、抗溃疡药)降低了CsA的给药量/血药浓度之比，同样剂量的CsA与此三种药合用可获较高的血药浓度。Pirenzepine则相反，其增加了CsA的给药量/血药浓度比，与CsA合用，CsA血药浓度降低。临床研究结果相似于动物实验，Cimedine、Famotidine明显延缓CsA吸收，Cimedine、Famotidine、Omeprazole可提高CsA的血药浓度。氢氧化铝对CsA的吸收和代谢无影响〔5〕。Blobme I则证实，在移植稳定的病人Omeprazole不能干扰CsA的代谢，可安全用药〔6〕。
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酮康唑等肝药酶的抑制剂，可抑制细胞色素P450的活性，改变表现分布容积，改变蛋白质的结合率，从而阻断CsA在肝脏中的代谢，使CsA血药浓度提高〔7〕。
利福平和异烟肼均为P450酶系的微粒体酶诱导剂，可严重影响CsA在肝内的代谢，导致CsA血药浓度显著偏低。实验证实，当CsA与利福平、异烟肼合用时，加大CsA的剂量，CsA的血药浓度提高较少，但CsA的副作用大大增加〔7〕。
胃复安可使CsA在胃肠道吸收增加，相对口服生物利用度提高，从而使CsA的血药浓度提高了1.65倍〔7〕。
Isradipine(伊拉地平、钙离子拮抗剂血管扩张药)与CsA合用4周，CsA的AUC、Cmax、T1/2与单用CsA组无明显差异〔8〕。 3 疾病的影响
, 百拇医药
胆囊纤维化变性患者CsA吸收下降，但对Noral(CsA的微乳化形式)影响较小〔9〕。
GK大鼠(非胰岛依赖、非肥胖性糖尿病模型)与Wistar大鼠比，胃排空速度低，在空腹的条件下，CsA生物利用度明显下降〔10〕。Ogata M实验结果恰恰相反，在链尿霉素诱导的糖尿病大鼠，胃的排空速度增加，小肠的蠕动速度减慢，CsA的吸收增加〔11〕。
克罗恩氏病(节断性结肠炎)不影响口服CsA的药代动力学〔12〕。
CsA为脂溶性化合物，主要靠胆汁和胆盐吸收，在肝脏疾病时，CsA吸收减少，生物利用度低〔13〕。
CsA主要与脂蛋白结合，肾衰病人血球比容值和HLA低，使血中游离的CsA增加，提高了其药效。腹泻时CsA吸收减少，AUC降低〔13〕。
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4 食物的影响
葡萄汁内的某些化合物能抑制肠道内P-糖蛋白的活性，增加CsA的Cmax(40%)和AUC(35%)；桔汁不影响CsA的吸收〔14〕。
脂肪可显著增加CsA的吸收，使AUC增加37%，Tmax提前，血药浓度明显增加〔15，16〕。
在肝移植初期，CsA的生物利用度明显受胆汁的影响。有胆汁时，CsA的AUC、Cmax增加，Tmax提前〔17〕。
5 年龄的影响
儿童CsA血液清除率比成人高，大约是成人的2～4倍，生物利用度与成人相似，T1/2比成人短(成人12 h，儿童8 h)，但新生儿T1/2长(19 h)。儿童移植术后应给予较高剂量CsA，缩短给药间隔，以获得满意疗效〔18，19〕。
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6 其 它
CsA主要分布在HLA和LDL中，血浆总脂浓度与LDL中的CsA成正比，与HDL呈负相关，CsA在不同脂中的百分比是随脂水平而变化的。CsA的AUC与血中PL呈负相关，CsA的表观分布容积与血中TC、PL、LDL呈负相关〔20〕。
甘油可促进CsA经皮吸收，在甘油为6%，10%和20%浓度时，CsA经皮吸收可增加3.0，6.4和6.9倍〔21〕。
油可增加角膜对CsA的通透性，但CsA溶于蓖麻油、橄榄油、谷物油时增加幅度无区别〔22〕。
肥胖大鼠与消瘦大鼠比，CsA血浆清除率减低，分布容积减少〔23〕。
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〔参考文献〕
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〔5〕Markewitz A,Wagner F,Pfeiffer M,et al.The influence of gastrointestinal agents on resorption and metabolism of cyclosporine after heart transplantation:experimental and clinical results〔J〕.J Heart Lung Transplant,1993,12(6 pt 1):987～992.
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〔6〕Blohme I,Idstrom JP,Andersson T,A study of the interaction between omeprazole and cyclosporine in renal transplant patients〔J〕.Br J Clin Pharmacol,1993,35(2):156～160.
〔7〕李明春，梁东升，纪松岗.环孢素A临床血药浓度监测影响因数分析〔J〕.中国药房，1996，6：269～270.
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〔11〕Ogata M,Iizuka Y,Murata R,et al.Effect of streptozotocin-induced diabetes on cyclosporin A disposition in rats〔J〕.Biol Pharm Bull,1996,19(12):1586～1590.
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