E-4031 对豚鼠心室肌细胞 Na+/Ca2+交换电流的影响
作者：李建国 吴博威 顿文
单位：李建国(山西医科大学生理学教研室 太原 030001);吴博威(山西医科大学生理学教研室 太原 030001);顿文(山西医科大学生理学教研室 太原 030001)
关键词：抗心律失常药；E-4031；Na+/Ca2+交换电流；全细胞电压钳；豚鼠
山西医科大学学报000102 摘要： 采用全细胞电压钳技术的斜坡脉冲程序，观察 E-4031 对豚鼠心室肌细胞膜 Na+/Ca2+交换电流的影响。结果表明 E-4031 0.01， 0.1和1.0 μmol/L 分别使膜电位 +50 mV 时的 Na+/Ca2+交换电流相应增加(11±6)%，(59±13)%和(112±25)%，提示 E-4031 对Na+/Ca2+交换电流的增强作用为其在抗心律失常治疗中具有正性肌力作用的重要机制。
, http://www.100md.com
中图分类号： R972+.2 文献标识码： A
文章编号： 1007-6611(2000)01-0003-03
Effects of E-4031 on Na+/Ca2+ exchange current in cardiac myocytes
Li Jianguo， Wu Bowei， Dun Wen (Dept. of Physiology, Shanxi Medical University, Taiyuan 030001)
Abstract： The effects of E-4031 on the Na+/Ca2+ exchange current were studied in guinea pig ventricular myocytes using whole-cell voltage-clamp techniques with a ramp pulse protocol. The current increased (11±6)%，(59±13)% and (112±25)% in cells perfused with 0.01,0.1 and 1.0 μmol/L E-4031 respectively (P<0.05). Results indicate that the concentration-dependent stimulating effects of E-4031 on Na+/Ca2+ exchange current may be an important mechanism underling the positive intropic action of this new class Ⅲ antiarrhythmic drug.
, 百拇医药
Key words： antiarythmia agents; E-4031; Na+/Ca2+ exchange current; whole-cell voltage-clamp； guinea pigs
现在临床上用于抗心律失常治疗的药物多数对心脏产生负性肌力作用，减弱了心脏射血功能。这对泵功能已经受损的心脏尤为不利，并有可能继发新的心律失常，从而降低了抗心律失常药物的临床效果[1]。新型的Ⅲ类药物由于不具有传统药物不利于心肌收缩的β受体阻滞作用，或同时对 Na+、Ca2+ 离子流的阻滞作用，并且由于有正性肌力作用，因而越来越受到临床的重视。E-4031 就是一种新型的Ⅲ类抗心律失常药物。电生理研究表明，E-4031 可以延长豚鼠和家兔心室肌细胞和浦肯野氏纤维的动作电位时程(action potention duration,APD)和有效不应期(effective refactory period, ERP),而不改变它们的最大除极速度，但是它的正性肌力作用机制尚不清楚。一般认为，在心肌收缩系统对 Ca2+ 结合力不变的前提下，细胞内 Ca2+浓度([Ca2+])是决定心肌收缩能力的主要因素。由于 E-4031 阻断 Ik，延长了动作电位平台期，因而有人认为：E-4031 的正性肌力作用是由于平台期 Ca2+内流增加所致。但据我们以前的研究结果表明，E-4031 对没有 Ik 通道的大鼠心肌仍表现出显著的改善缺血心脏心功能的作用。这一结果提示我们从 E-4031 对 Na+/Ca2+交换体的作用来研究它的正性肌力作用原理。
, 百拇医药
1 材料和方法
1.1 细胞分离 实验采用健康成年豚鼠(体重 200～400 g)，雌雄不拘[2]。击昏后快速开胸取出心脏固定于 Langendorff 灌流系统，无钙液经主动脉逆行灌流离体心脏 5 min (灌流压约为 6.86 kPa)，然后改用含蛋白酶 E (pronase E)0.1 g/L，CaCl2 150 μmol/L 和去脂肪酸牛血清白蛋白 0.5 g/L 的低钙台氏液消化 2 min。将消化后的心室剪碎，用上述含酶溶液搅拌孵育 5 min, 倾出上清液后，所留细胞悬液用台氏液(含钙 1.8 mmol/L)稀释 5 倍，室温保存备用。灌流及孵育温度保持 35～36 ℃，灌流液通以100% O2。
1.2 全细胞电压钳记录 将细胞悬液滴入倒置显微镜工作台上的灌流小室，用台氏液灌流，流速 1 ml/min。利用三维操纵器(MO-203，Narishige 日本)移动电极并轻压在细胞表面，通过负压吸引使电极尖端与细胞膜表面形成高阻抗封接后，再以较大的负压吸破细胞膜，形成全细胞记录，然后改用细胞外灌流液灌流，流速同前。电极由两步玻璃微电极拉制器(PP-83，Narishige 日本)拉制，内充电极内液后电阻为 1-3 MΩ。电流信号经 Ag/AgCl 电极引导，由膜片钳放大器(Axonoatch 200A,Axon Instrument，美国)放大，滤波(滤波频率 2 kHz)后贮存于 AST 计算机硬盘。刺激信号的控制，数据的采集和分析均由 Pclamp 5.51 软件(Axon Instrument,美国)完成。实验是在钳制电压 -40 mV 的基础上采用斜坡电压脉冲程序[3]。
, 百拇医药
1.3 溶液 台氏液成分 (mmol/L)： NaCl 137, MgCl2 0.5,KCl 5.4,CaCl2 1.8,NaH2PO4 2.0,NaHCO3 3.0,NaOH 1.5,葡萄糖 10，HEPES 5.0，用 NaOH 调酸度至 pH 7.4；无钙台氏液除不含 CaCl2外，其余成分与台氏液相同，细胞外灌流液成分：NaCl 140,CaCl2 2.0，MgCl2 2.0，HEPES 5.0，葡萄糖 10 mmol/L，用 CsOH 调酸度至 pH 7.4。同时加入 Verapamil 1.0 μmol/L，BaCl2 1.0 mmol/L,CsCl 2.0 mmol/L，和 Oubain 20 μmol/L 分别用以阻断 Ca2+ 通道，K+ 通道，背景电流和 Na+/K+ 泵；电极内液成分(mmol/L):egtazic acid (EGTA) 42,CaCl2 29，MgCl2 13，Potassium aspartate 42, ATP 10, Na2-Creatine-Phosphate 5.0,TEA 20, HEPE 5.0，用 CsOH 调酸度至 pH 7.4。TEA 用以阻断 K+ 通道。
, 百拇医药
1.4 药品 E-4031(N-[4-[[1-[2-(6-methyl-2-phyridinyl)ethyl]-4-iperidinyl]carbonyl]phenyl]methanesulfonamide dihydrochloride dihydrate)为 Eisai 产品。哇巴因(ouabain),四乙胺(tetraethylammonium chloride,TEA)氢氧化铯(CsOH)和去脂肪酸牛血清白蛋白均为 Sigma 公司产品。蛋白酶 E 为 E Merck 公司产品。其他试剂均为国产分析纯产品。
1.5 统计处理 数据以均数±标准差(
±s)表示，并采用配对 t 检验处理。
2 结果
在全细胞电压钳制状态下，维持电位为 Na+/Ca2+ 交换电流的反转电位(ENa/Ca)— -40 mV，锯齿电压钳从 -120 mV 起始，以 90 mV/s 的速率去极化到 +60 mV，每 15 s 采集 1 次。在细胞外灌流液中加入 2.5 μmol/L 维拉帕米，20 μmol/L 哇巴因，1 μmol/L BaCl2 和电极内液加入 20 μmol/L 四乙胺阻断细胞膜主要离子通道。记录到的电流-电压关系曲线(CVR)的主要成分为 Na+/Ca2+ 交换电流。灌流液中加入 NiCl2 5 mmol/L 阻断 Na+/Ca2+ 交换电流后，可记录到另一条显著衰减的 I-V 曲线 (图1A)。两者数字相减可得到的 Ni2+敏感的 Na+/Ca2+交换电流(图1B)[4]。灌流液中加入 E-4031 可使跨膜电流增大(图2)，记录 +50 mV 时的电流值作为测量值。结果显示 E-4031 对 Na+/Ca2+交换电流的作用呈浓度依赖性(表1)。
, 百拇医药
A：灌流液中加入 NiCl2 5 mmol/L 前(a)和后(b)记录到的电流电压关系曲线(CVR) B：(a-b)为Ni2+敏感电流(Na+/Ca2+交换电流)。
图1 豚鼠心肌细胞Na+/Ca2+交换电流的测定
A：a和b分别为加入E-4031 1.0 μmol/L 前后的 CVR，c 为再加入 NiCl2以后记录的 CVR。B：加入 E-4031 前(a-c)和后(b-c)的Na+/Ca2+交换电流。
图2 E-4031 对 Na+/Ca2+交换电流的作用
, 百拇医药
表1 E-4031 对豚鼠心肌细胞Na+/Ca2+交换电流的作用
组别
E-4031(μmol/L)
0.01
0.1
1.0
对照INa/Ca(nA)
0.12±0.08
0.10±0.05
0.19±0.11
处理INa/Ca(nA)
, 百拇医药
0.13±0.08*
0.15±0.07*
0.38±0.20*
增加百分比(%)
11±6
59±13
112±25
*与对照组相比 P<0.05，n=4
3 讨论
从本实验可以得出，E-4031 对豚鼠心室肌细胞 Na+/Ca2+ 交换电流有增强作用。Na+/Ca2+ 交换的动力来源于细胞膜两侧的 Na+ 和 Ca2+ 电化学浓度梯度的共同作用，并且 3 个 Na+ 耦联 1 个 Ca2+ 的反向跨膜转运，Na+/Ca2+ 交换电流反转电位计算公式为：ENa/Ca＝3ENa-2ECa[5]。ENa和ECa 分别是按 Nerst 公式得到的各离子膜平衡电位。在静息状态下细胞内外离子浓度一般为：[Na+]o＝140 mmol/L，[Ca2+]o＝2 mmol/L，[Na+]i＝6 mmol/L 和 [Ca2+]i＝0.1 μmol/L。ENa/Ca值约 -12 mV。当膜电位较 ENa/Ca 更负时，电流为内向，Ca2+由细胞内外排，当膜电位较 ENa/Ca 更正时，电流为外向，Ca2+流入细胞。当心肌细胞受刺激兴奋时，Na+ 顺梯度流入细胞。并主要聚集到细胞膜内附近的胞浆，即“绒状区”(fuzzy space) 中[6]。这样一方面使细胞膜内侧 Na+ 浓度突然升高，ENa/Ca 值向负的方向移动；另一方面使膜电位从-80 mV 去极化到 +20 mV。ENa/Ca 因此远远负于此时膜电位，产生一外向 Na+/Ca2+ 交换电流(Ca2+内流)。Leblanc 等的研究证实，此时通过交换系统进入细胞的 Ca2+ 和通过附近被激活的 Ca2+通道进入的Ca2+，共同触发肌浆网(sarcoplasmic reticulum, SR)释放 Ca2+，继而导致细胞收缩。E-4031 的使用可以使心肌细胞在此期通过 Na+/Ca2+ 交换进入的 Ca2+增加，激发肌浆网释放更多 Ca2+，收缩加强。当细胞进入复极中晚期，膜电位较 ENa/Ca 更负，产生内向交换电流，Ca2+被排出细胞[7]。E-4031 则通过加强此期 Na+/Ca2+ 交换系统的排 Ca2+能力而使心肌舒张加强。接着细胞进入静息期。如上所述，此期 ENa/Ca 值为-12 mV，正于静息膜电位，继续维持内向交换电流。E-4031 的使用，同样可使 Ca2+ 通过 Na+/Ca2+ 交换系统外排加强，进一步降低了细胞内 Ca2+ 浓度，舒张更彻底。这样，E-4031 可同时使心肌的收缩和舒张得到加强，从而对心肌产生正性肌力作用。
, 百拇医药
作者简介： 李建国，男，1971年8月生，硕士，助教
参考文献：
[1] Wettwer E,Schohysik G, Schaad A, et al. Effects of the new class Ⅲ antiarrhythmic drug E-4031 on myocardial contractility and electrophysiological parameters[J].J Cardiovasc Pharmacal,1991, 17 (3): 480～484.
[2] Coetzee WA, Ichikawa H, Hearse DJ. Oxidant stress inhibits Na-Ca-exchange current in cardiac myocytes:mediation by sulfhydryl groups[J].Am J Physiol, 1994, 266: H909～H919.
, 百拇医药
[3] Ehara T, Matsuoka S, Noma A. Measurement of reversal potential of Na-Ca exchange current in single guinea pig ventricular cells[J].J Physiol Lond， 1989， 99: 227～249.
[4] Kimura J, Miyamae S, Noma A. Identification of sodium-calcium exchange current in single ventricular cells of guinea pig[J]. J Physiol Lond, 1987, 384: 199～222.
[5] Beuckelmann DJ, Wier WG. Sodium-calcium exchange in guinea-pig cardiac cells: exchange current and changes in intracelluar Ca2+[J].J Physiol，1989, 414: 499～520.
, 百拇医药
[6] Schulze D, Kofuji P, Hadley R,et al. Sodium/calcium exchanger in heart muscle: molecular biology, cellular function, and its special role in excitation-contraction coupling[J]. J Cardiovasc Res, 1993, 27: 1726～1734.
[7] Crespo LM, Grantham CJ. Cannell MB. Kinetics, stoichiometry and role of the Na-Ca exchange mechanism in isolated cardiac myocytes[J].Nature，1990, 345: 618～621.
[收稿日期： 1999-07-14], 百拇医药
单位：李建国(山西医科大学生理学教研室 太原 030001);吴博威(山西医科大学生理学教研室 太原 030001);顿文(山西医科大学生理学教研室 太原 030001)
关键词：抗心律失常药；E-4031；Na+/Ca2+交换电流；全细胞电压钳；豚鼠
山西医科大学学报000102 摘要： 采用全细胞电压钳技术的斜坡脉冲程序，观察 E-4031 对豚鼠心室肌细胞膜 Na+/Ca2+交换电流的影响。结果表明 E-4031 0.01， 0.1和1.0 μmol/L 分别使膜电位 +50 mV 时的 Na+/Ca2+交换电流相应增加(11±6)%，(59±13)%和(112±25)%，提示 E-4031 对Na+/Ca2+交换电流的增强作用为其在抗心律失常治疗中具有正性肌力作用的重要机制。
, http://www.100md.com
中图分类号： R972+.2 文献标识码： A
文章编号： 1007-6611(2000)01-0003-03
Effects of E-4031 on Na+/Ca2+ exchange current in cardiac myocytes
Li Jianguo， Wu Bowei， Dun Wen (Dept. of Physiology, Shanxi Medical University, Taiyuan 030001)
Abstract： The effects of E-4031 on the Na+/Ca2+ exchange current were studied in guinea pig ventricular myocytes using whole-cell voltage-clamp techniques with a ramp pulse protocol. The current increased (11±6)%，(59±13)% and (112±25)% in cells perfused with 0.01,0.1 and 1.0 μmol/L E-4031 respectively (P<0.05). Results indicate that the concentration-dependent stimulating effects of E-4031 on Na+/Ca2+ exchange current may be an important mechanism underling the positive intropic action of this new class Ⅲ antiarrhythmic drug.
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Key words： antiarythmia agents; E-4031; Na+/Ca2+ exchange current; whole-cell voltage-clamp； guinea pigs
现在临床上用于抗心律失常治疗的药物多数对心脏产生负性肌力作用，减弱了心脏射血功能。这对泵功能已经受损的心脏尤为不利，并有可能继发新的心律失常，从而降低了抗心律失常药物的临床效果[1]。新型的Ⅲ类药物由于不具有传统药物不利于心肌收缩的β受体阻滞作用，或同时对 Na+、Ca2+ 离子流的阻滞作用，并且由于有正性肌力作用，因而越来越受到临床的重视。E-4031 就是一种新型的Ⅲ类抗心律失常药物。电生理研究表明，E-4031 可以延长豚鼠和家兔心室肌细胞和浦肯野氏纤维的动作电位时程(action potention duration,APD)和有效不应期(effective refactory period, ERP),而不改变它们的最大除极速度，但是它的正性肌力作用机制尚不清楚。一般认为，在心肌收缩系统对 Ca2+ 结合力不变的前提下，细胞内 Ca2+浓度([Ca2+])是决定心肌收缩能力的主要因素。由于 E-4031 阻断 Ik，延长了动作电位平台期，因而有人认为：E-4031 的正性肌力作用是由于平台期 Ca2+内流增加所致。但据我们以前的研究结果表明，E-4031 对没有 Ik 通道的大鼠心肌仍表现出显著的改善缺血心脏心功能的作用。这一结果提示我们从 E-4031 对 Na+/Ca2+交换体的作用来研究它的正性肌力作用原理。
, 百拇医药
1 材料和方法
1.1 细胞分离 实验采用健康成年豚鼠(体重 200～400 g)，雌雄不拘[2]。击昏后快速开胸取出心脏固定于 Langendorff 灌流系统，无钙液经主动脉逆行灌流离体心脏 5 min (灌流压约为 6.86 kPa)，然后改用含蛋白酶 E (pronase E)0.1 g/L，CaCl2 150 μmol/L 和去脂肪酸牛血清白蛋白 0.5 g/L 的低钙台氏液消化 2 min。将消化后的心室剪碎，用上述含酶溶液搅拌孵育 5 min, 倾出上清液后，所留细胞悬液用台氏液(含钙 1.8 mmol/L)稀释 5 倍，室温保存备用。灌流及孵育温度保持 35～36 ℃，灌流液通以100% O2。
1.2 全细胞电压钳记录 将细胞悬液滴入倒置显微镜工作台上的灌流小室，用台氏液灌流，流速 1 ml/min。利用三维操纵器(MO-203，Narishige 日本)移动电极并轻压在细胞表面，通过负压吸引使电极尖端与细胞膜表面形成高阻抗封接后，再以较大的负压吸破细胞膜，形成全细胞记录，然后改用细胞外灌流液灌流，流速同前。电极由两步玻璃微电极拉制器(PP-83，Narishige 日本)拉制，内充电极内液后电阻为 1-3 MΩ。电流信号经 Ag/AgCl 电极引导，由膜片钳放大器(Axonoatch 200A,Axon Instrument，美国)放大，滤波(滤波频率 2 kHz)后贮存于 AST 计算机硬盘。刺激信号的控制，数据的采集和分析均由 Pclamp 5.51 软件(Axon Instrument,美国)完成。实验是在钳制电压 -40 mV 的基础上采用斜坡电压脉冲程序[3]。
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1.3 溶液 台氏液成分 (mmol/L)： NaCl 137, MgCl2 0.5,KCl 5.4,CaCl2 1.8,NaH2PO4 2.0,NaHCO3 3.0,NaOH 1.5,葡萄糖 10，HEPES 5.0，用 NaOH 调酸度至 pH 7.4；无钙台氏液除不含 CaCl2外，其余成分与台氏液相同，细胞外灌流液成分：NaCl 140,CaCl2 2.0，MgCl2 2.0，HEPES 5.0，葡萄糖 10 mmol/L，用 CsOH 调酸度至 pH 7.4。同时加入 Verapamil 1.0 μmol/L，BaCl2 1.0 mmol/L,CsCl 2.0 mmol/L，和 Oubain 20 μmol/L 分别用以阻断 Ca2+ 通道，K+ 通道，背景电流和 Na+/K+ 泵；电极内液成分(mmol/L):egtazic acid (EGTA) 42,CaCl2 29，MgCl2 13，Potassium aspartate 42, ATP 10, Na2-Creatine-Phosphate 5.0,TEA 20, HEPE 5.0，用 CsOH 调酸度至 pH 7.4。TEA 用以阻断 K+ 通道。
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1.4 药品 E-4031(N-[4-[[1-[2-(6-methyl-2-phyridinyl)ethyl]-4-iperidinyl]carbonyl]phenyl]methanesulfonamide dihydrochloride dihydrate)为 Eisai 产品。哇巴因(ouabain),四乙胺(tetraethylammonium chloride,TEA)氢氧化铯(CsOH)和去脂肪酸牛血清白蛋白均为 Sigma 公司产品。蛋白酶 E 为 E Merck 公司产品。其他试剂均为国产分析纯产品。
1.5 统计处理 数据以均数±标准差(
±s)表示，并采用配对 t 检验处理。2 结果
在全细胞电压钳制状态下，维持电位为 Na+/Ca2+ 交换电流的反转电位(ENa/Ca)— -40 mV，锯齿电压钳从 -120 mV 起始，以 90 mV/s 的速率去极化到 +60 mV，每 15 s 采集 1 次。在细胞外灌流液中加入 2.5 μmol/L 维拉帕米，20 μmol/L 哇巴因，1 μmol/L BaCl2 和电极内液加入 20 μmol/L 四乙胺阻断细胞膜主要离子通道。记录到的电流-电压关系曲线(CVR)的主要成分为 Na+/Ca2+ 交换电流。灌流液中加入 NiCl2 5 mmol/L 阻断 Na+/Ca2+ 交换电流后，可记录到另一条显著衰减的 I-V 曲线 (图1A)。两者数字相减可得到的 Ni2+敏感的 Na+/Ca2+交换电流(图1B)[4]。灌流液中加入 E-4031 可使跨膜电流增大(图2)，记录 +50 mV 时的电流值作为测量值。结果显示 E-4031 对 Na+/Ca2+交换电流的作用呈浓度依赖性(表1)。
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A：灌流液中加入 NiCl2 5 mmol/L 前(a)和后(b)记录到的电流电压关系曲线(CVR) B：(a-b)为Ni2+敏感电流(Na+/Ca2+交换电流)。
图1 豚鼠心肌细胞Na+/Ca2+交换电流的测定
A：a和b分别为加入E-4031 1.0 μmol/L 前后的 CVR，c 为再加入 NiCl2以后记录的 CVR。B：加入 E-4031 前(a-c)和后(b-c)的Na+/Ca2+交换电流。
图2 E-4031 对 Na+/Ca2+交换电流的作用
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表1 E-4031 对豚鼠心肌细胞Na+/Ca2+交换电流的作用
组别
E-4031(μmol/L)
0.01
0.1
1.0
对照INa/Ca(nA)
0.12±0.08
0.10±0.05
0.19±0.11
处理INa/Ca(nA)
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0.13±0.08*
0.15±0.07*
0.38±0.20*
增加百分比(%)
11±6
59±13
112±25
*与对照组相比 P<0.05，n=4
3 讨论
从本实验可以得出，E-4031 对豚鼠心室肌细胞 Na+/Ca2+ 交换电流有增强作用。Na+/Ca2+ 交换的动力来源于细胞膜两侧的 Na+ 和 Ca2+ 电化学浓度梯度的共同作用，并且 3 个 Na+ 耦联 1 个 Ca2+ 的反向跨膜转运，Na+/Ca2+ 交换电流反转电位计算公式为：ENa/Ca＝3ENa-2ECa[5]。ENa和ECa 分别是按 Nerst 公式得到的各离子膜平衡电位。在静息状态下细胞内外离子浓度一般为：[Na+]o＝140 mmol/L，[Ca2+]o＝2 mmol/L，[Na+]i＝6 mmol/L 和 [Ca2+]i＝0.1 μmol/L。ENa/Ca值约 -12 mV。当膜电位较 ENa/Ca 更负时，电流为内向，Ca2+由细胞内外排，当膜电位较 ENa/Ca 更正时，电流为外向，Ca2+流入细胞。当心肌细胞受刺激兴奋时，Na+ 顺梯度流入细胞。并主要聚集到细胞膜内附近的胞浆，即“绒状区”(fuzzy space) 中[6]。这样一方面使细胞膜内侧 Na+ 浓度突然升高，ENa/Ca 值向负的方向移动；另一方面使膜电位从-80 mV 去极化到 +20 mV。ENa/Ca 因此远远负于此时膜电位，产生一外向 Na+/Ca2+ 交换电流(Ca2+内流)。Leblanc 等的研究证实，此时通过交换系统进入细胞的 Ca2+ 和通过附近被激活的 Ca2+通道进入的Ca2+，共同触发肌浆网(sarcoplasmic reticulum, SR)释放 Ca2+，继而导致细胞收缩。E-4031 的使用可以使心肌细胞在此期通过 Na+/Ca2+ 交换进入的 Ca2+增加，激发肌浆网释放更多 Ca2+，收缩加强。当细胞进入复极中晚期，膜电位较 ENa/Ca 更负，产生内向交换电流，Ca2+被排出细胞[7]。E-4031 则通过加强此期 Na+/Ca2+ 交换系统的排 Ca2+能力而使心肌舒张加强。接着细胞进入静息期。如上所述，此期 ENa/Ca 值为-12 mV，正于静息膜电位，继续维持内向交换电流。E-4031 的使用，同样可使 Ca2+ 通过 Na+/Ca2+ 交换系统外排加强，进一步降低了细胞内 Ca2+ 浓度，舒张更彻底。这样，E-4031 可同时使心肌的收缩和舒张得到加强，从而对心肌产生正性肌力作用。
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作者简介： 李建国，男，1971年8月生，硕士，助教
参考文献：
[1] Wettwer E,Schohysik G, Schaad A, et al. Effects of the new class Ⅲ antiarrhythmic drug E-4031 on myocardial contractility and electrophysiological parameters[J].J Cardiovasc Pharmacal,1991, 17 (3): 480～484.
[2] Coetzee WA, Ichikawa H, Hearse DJ. Oxidant stress inhibits Na-Ca-exchange current in cardiac myocytes:mediation by sulfhydryl groups[J].Am J Physiol, 1994, 266: H909～H919.
, 百拇医药
[3] Ehara T, Matsuoka S, Noma A. Measurement of reversal potential of Na-Ca exchange current in single guinea pig ventricular cells[J].J Physiol Lond， 1989， 99: 227～249.
[4] Kimura J, Miyamae S, Noma A. Identification of sodium-calcium exchange current in single ventricular cells of guinea pig[J]. J Physiol Lond, 1987, 384: 199～222.
[5] Beuckelmann DJ, Wier WG. Sodium-calcium exchange in guinea-pig cardiac cells: exchange current and changes in intracelluar Ca2+[J].J Physiol，1989, 414: 499～520.
, 百拇医药
[6] Schulze D, Kofuji P, Hadley R,et al. Sodium/calcium exchanger in heart muscle: molecular biology, cellular function, and its special role in excitation-contraction coupling[J]. J Cardiovasc Res, 1993, 27: 1726～1734.
[7] Crespo LM, Grantham CJ. Cannell MB. Kinetics, stoichiometry and role of the Na-Ca exchange mechanism in isolated cardiac myocytes[J].Nature，1990, 345: 618～621.
[收稿日期： 1999-07-14], 百拇医药