膜引导性骨再生的研究进展
作者：于雷 靳安民
单位：
于雷(第一军医大学珠江医院脊柱外科 广州市 510282)；靳安民(第一军医大学珠江医院脊柱外科 广州市 510282)
关键词：
骨与关节损伤杂志000147
由于各种原因所致的骨缺损是临床常见而棘手的问题。引导性骨再生是近年新兴的骨缺损修复手段，是生物材料科学与临床治疗学有机结合的新概念。本文试就引导性骨再生，特别是长管状骨缺损修复的研究、应用情况及其可能机制做一综述。
1 引导性组织再生及引导性骨再生概念的提出
引导性骨再生是引导性组织再生在骨缺损修复领域的应用。引导性组织再生概念最初是来源于人们对牙周组织再生研究中现象的观察。牙周病的病理改变中，牙龈及口腔的上皮首先占据创面，牙龈结合上皮沿根面向牙根尖生长。其存在阻碍了牙周韧带细胞的再生及结缔组织附着的形成。Nyman[1]等首先创用了膜技术。在牙周结缔组织瓣下与牙根之间放置一个半透性滤膜。膜阻止了牙龈结合水平上皮及结缔组织长入牙周，牙周韧带细胞被引导入膜下间隙，增殖并与牙根形成新的附着。这一组织再生过程后来被Gottlow[2]称为引导性阻止再生。由此，人们认识到在组织再生过程中为了促进某一特定组织的再生或修复应采取措施阻挡无关或有干扰的组织细胞的进入，为有再生能力的组织细胞的进入、繁殖创造良好的条件。这是引导性组织再生的基本原理。
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2 长管状骨缺损的修复的研究
口腔科医师提出引导性骨再生(GBR)主要见于颅骨、颌面骨缺损的研究。Nielsen [3]等1992在GBR原理启发下进行了兔桡骨10 mm骨缺损修复实验。将可降解的聚氨基甲酸酯膜缝作管状，套于两骨断端之间。5周后，膜外有外骨痂形成并连接骨两断端。膜内亦有松散的新骨形成。膜在这里主要是作为骨膜支架，恢复骨膜管的连续性，骨膜成骨，完成骨缺损的修复。Nyman等[4]1995年应用聚四氟乙烯膜修复兔桡骨缺损获得类似的效果，但主要是由骨膜沿膜管内层增生形成新生骨修复骨缺损。张子军等[5]采用硅胶膜包裹兔桡骨1 cm骨缺损，12周时，在隔膜管内形成骨痂。认为隔膜排除了周围结缔组织的干扰，同时也将骨折部的骨诱导因子浓集，促进了骨再生。倪斌等[6]采用几丁质膜包裹兔桡骨1 cm骨缺损，6周后，在隔膜外形成连续性骨痂，认为与膜管的架桥连接作用，导向性生长作用有关。张子军等[7]又研究了引导性骨再生模型中骨膜和骨髓的作用。用骨钙素免疫组化染色观察骨形成细胞的来源，认为GBR的成骨细胞主要来源于骨膜的生发层。张子军等[8.9]测定了骨断端间的内源性BMP的浓度和分布，发现：1)骨端BMP的来源有两个：骨端吸收和骨源细胞的合成。2)骨断端存在浓度梯度，越近骨断端浓度越大。3)膜的应用可浓集BMP提高其浓度并改善其分布。张子军[10]又测量膜引导新生骨的生物力学性能，术后12周实验侧抗三点弯曲的强度为对照侧的11.7倍。张永刚等[11]研究了此模型中，BMP、b-FGF、TGF-β的表达，发现膜管组的诱导因子的浓度明显高于对照组，且对照组浓度下降快于实验侧。认为，骨缺损不愈合是由于组织分化异常，而骨诱导因子的浓度下降是导致骨组织分化异常的根本原因，最终使骨缺损瘢痕愈合。张浩等[12，13]研究了骨膜和骨髓在引导性骨再生中的作用，分别去除大段骨膜或堵塞骨髓腔，发现骨髓的成骨作用占主要地位，去除骨膜对再生过程无影响。张永刚等[14]用BMP、BGP染色标记引导性骨再生过程中的成骨细胞，认为引导性骨再生成骨细胞在早期来源于髓内的骨内膜和骨髓基质；骨痂形成后，成骨细胞则来自骨内膜、骨髓、骨膜增殖细胞共同形成的肉芽组织中的间质细胞和成纤维细胞。张永刚等[15]研究胶原膜对引导性骨再生的作用，并观察了BMP、b-FGF、TGF-β的含量，认为胶原膜能成功诱导引导性骨再生，三种骨诱导因子的含量高于对照组。胡晓波等[16，17]制备了胶原与BMP复合的人工骨膜增加膜的诱导活性，比单用膜的效果好，进一步的研究揭示胶原膜的应用能减少BMP的用量。郭洪刚等[18]应用胶原膜复合同种异体骨，结果较单用异体骨的对照组要快，并观察到膜内成骨和软骨内成骨参与引导性骨再生过程。
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3 引导性骨再生可能机理
3.1 膜的物理屏障作用：手术造成的骨缺损模型中存在两种再生过程，一为骨形成，一为纤维形成，前者将最终修复骨折、骨缺损区的形态与功能，是真正意义上的再生。后者是体内最常见的结缔组织对创伤的反应，最终将以纤维瘢痕的方式结束，并不能修复骨缺损[7]。一般认为具有成骨潜能的间质细胞向缺损区生长，移行的速度慢于周围的结缔组织。绝大多数的作者都观察到膜管内可以形成连接两端的骨痂，对照侧未能修复骨缺损以纤维瘢痕的形式修复[13，16～18]。这一结果符合引导性骨再生的基本原理。
3.2 膜保护血肿，随着对骨折愈合过程的分子生物学机制的研究发现骨折部的血肿在骨修复早期的作用有：血肿内为低氧分压、低pH值环境，还有kinins、前列腺素等活性物质，引起局部炎症反应，有利于修复细胞的增殖[19]。细胞崩解留下的纤维蛋白网架对骨形成细胞的粘附，生长起导向作用。膜管在GBR早期的作用是保全了血肿的完整性，使血肿内的活性物质不散失。膜内血肿的形状规则，连接于骨断端之间。
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3.3 膜聚集骨诱导因子：国内张子军等[8，9]研究指出膜管外的组织BMP染色几乎完全阴性，对照组BMP弥散于骨缺损的周围肌肉组织中。在骨断端之间存在BMP的浓度梯度，但实验侧小于对照侧，且对照侧早期即停止增生，实验侧断端间有持续性新骨形成，认为由于膜管的存在聚集了骨生长因子。张永刚等[11]实验进一步提示BMP，TGF-β，b-FGF三种骨诱导因子在两组的表达并不存在本质不同，但其含量变化确有明显的差别，各个时间组膜侧含量均高于对侧。倪斌[14]在膜管中加入BMP，也取得了良好的效果，从另一个侧面证实了BMP等因子的作用，而且也提示一条促进膜管引导型骨再生的途径和今后的努力方向。
3.4 膜下间隙的重要性：GTR的研究中也认识到，膜下间隙对骨再生的形状和量起决定作用。Becker等[20]切除猪上颌窦外壁，内外两侧骨膜下植入胶原膜两膜之间衬一小块羟基磷灰石块。6个月后，两膜间充满新生骨，厚度为6.0～9.8 mm，而对侧上颌窦外壁平均厚度仅7.0 mm。另外，也有人认为这样的空间为血肿提供一个空间，有利于牙周韧带细胞的移行和骨形成细胞长入根面，促进牙周支持组织的再生。为了维持膜下间隙，有的用自体骨，有的用同种异体骨或羟基磷灰石等。
, 百拇医药
3.5 骨引导，骨传导作用：动物和植物体内均存在支持细胞生长发育的网络支架，宿主细胞具有支架附着的依赖性。如果将分离的细胞悬浮在培养基中，使其失去附着。那么细胞会失去极性和部分生理功能，限制了其增生分化，更不能进行合理的组织化。已经证明，不依赖于刺激细胞活性，正常的成骨细胞和成骨细胞样细胞即具有在适合表面形成新骨的能力。膜提供细胞附着生长分化增殖表面，细胞附着其表面上。在膜管内表面，骨膜来源的成骨细胞沿内壁爬行使骨缺损由两端向中间生长。Nielson[3]和倪斌[6]发现膜管外有新生骨形成，认为是由于膜管的支架作用。
3.6 骨膜和骨髓在膜引导型骨再生的成骨作用：一般认为骨膜内层生发层，可以在适当的刺激下，分化出成骨细胞，对于骨折的修复有重要意义，且骨膜有丰富血供，广泛剥离骨膜可以引起骨折愈合延迟，骨坏死，这在临床和实验中都得到证实。在引导型骨再生中，多数作者观察到新骨的形成在膜管内进行[4，5，7～18]，未见到膜管外有连接骨痂。关于GBR中新骨形成机理还未完全清楚。有人将不一致归为膜材料的影响，有人认为与膜管的放置位置有关。
, 百拇医药
4 问题与展望
4.1 膜的发展方向，膜的应用是引导型组织再生的关键。目前所用的膜虽有以上作用，但还嫌单一，膜的表面是与细胞直接接触的，膜-细胞界面的反应对骨的再生有重要意义。通过对膜表面的改造，使之结合具有活性的促生长因子，成为功能复合膜，将会更有效的促进骨缺损的修复。
4.2 填充材料的改进，由于膜的可降解性，加之临床需要膜有一定的柔韧性。这样保持膜下间隙受到威胁。膜容易受周围组织的压迫而变形，减小了膜下间隙，减小了成骨量。所以膜下间隙的维持具有重要意义。以后应着力于性能更好的人工植入材料的开发。
4.3 目前长管状骨缺损引导型骨再生的研究较少，尤其缺乏在细胞分子水平的研究，所以许多结论的推论能力受到限制，今后应加强在骨科领域的研究，建立严密统一科学的评价体系，并对长期效果进行研究及开展临床实验。■
参考文献：
, 百拇医药
[1]Nyman S，Lindhe J，Karring T，Rylander H.New attachment following surgical treatment of human periodontal disease.J Clin Periodontol.1982，9：290
[2]Gottlow J.New attachment formation by guide tissue regeneration(thesis)Department of Periodontology.Faculty of Odontology.University of Gothenburg，Sweden.1986
[3]Nielsen FF，Karring T，Gogolewski S.Biodegradable guide for bone regenertion.Acta Orthop Scand.1992，63：66
, 百拇医药
[4]Nyman R，Magnusson M，Sennery L et al.Membrane guided tissue regeneration.Acta Orthop Scand.1995，66(2)：169
[5]张子军，卢世壁.引导型骨再生的初步实验研究.中华实验外科杂志，1995，12：59
[6]倪斌，侯春林，贾连顺 等.几丁质膜引导兔桡骨缺损再生的实验研究.中华骨科杂志，1995，15：607
[7]张子军，卢世壁.引导型骨再生过程的实验研究.中华骨科杂志，1995，5(9)：614
[8]张子军，卢世壁，王继芳 等.引导性骨再生中内源性BMP的作用.中华骨科杂志，1996，16：719
[9]张子军，卢世壁，王继芳 等.骨缺损中内源性BMP的分布及其作用.中华外科杂志，1996，34：596
, 百拇医药
[10]张子军，卢世壁，王继芳 等.引导型骨再生的实验研究.中华外科杂志，1996，34：599
[11]张永刚，卢世壁，王继芳 等.利用隔膜技术探讨骨折不愈合原因.中华骨科杂志，1998，18：678
[12]张浩，卢世壁，王继芳.去除外骨膜对引导型骨再生模型成骨过程的影响.中华外科杂志，1998，36：278
[13]张浩，卢世壁，王继芳.引导型骨再生模型(GBR)成骨特点及骨髓的作用.中华骨科杂志.1998，18：540
[14]张永刚，卢世壁，王继芳 等.引导型骨再生成骨细胞来源的实验研究.中华外科杂志，1999，37(2)：123
[15]张永刚，卢世壁，王继芳 等.降解材料隔膜引导性骨再生的实验研究.中华创伤杂志，1999，15(1)：5
, 百拇医药
[16]胡晓波，夏筠，李群.诱导人工骨膜的研制及实验研究.中华骨科杂志，1999，19(1)：50
[17]胡晓波，夏筠.诱导性人工骨膜成骨效应与骨形态发生蛋白的量效关系.中华创伤杂志，1999，15(1)：12
[18]郭洪刚，顾云伍，张志饶.胶原膜及同种异体骨引导兔桡骨再生的特点及机制.中华创伤杂志.1999，15(1)：15
[19]Comell CN，Lane JM Newest factor in frature healing.Clin Orthop.1992，277：297
[20]Becker W，Becker BE.Guided tissue regeneration for implants placed into extraction sockets and for implants dihescences：surgical techniques and case report.Int J Periodontics Restorative Dent，1990，10：376
(收稿日期：1999-07-16), 百拇医药
单位：
于雷(第一军医大学珠江医院脊柱外科 广州市 510282)；靳安民(第一军医大学珠江医院脊柱外科 广州市 510282)
关键词：
骨与关节损伤杂志000147
由于各种原因所致的骨缺损是临床常见而棘手的问题。引导性骨再生是近年新兴的骨缺损修复手段，是生物材料科学与临床治疗学有机结合的新概念。本文试就引导性骨再生，特别是长管状骨缺损修复的研究、应用情况及其可能机制做一综述。
1 引导性组织再生及引导性骨再生概念的提出
引导性骨再生是引导性组织再生在骨缺损修复领域的应用。引导性组织再生概念最初是来源于人们对牙周组织再生研究中现象的观察。牙周病的病理改变中，牙龈及口腔的上皮首先占据创面，牙龈结合上皮沿根面向牙根尖生长。其存在阻碍了牙周韧带细胞的再生及结缔组织附着的形成。Nyman[1]等首先创用了膜技术。在牙周结缔组织瓣下与牙根之间放置一个半透性滤膜。膜阻止了牙龈结合水平上皮及结缔组织长入牙周，牙周韧带细胞被引导入膜下间隙，增殖并与牙根形成新的附着。这一组织再生过程后来被Gottlow[2]称为引导性阻止再生。由此，人们认识到在组织再生过程中为了促进某一特定组织的再生或修复应采取措施阻挡无关或有干扰的组织细胞的进入，为有再生能力的组织细胞的进入、繁殖创造良好的条件。这是引导性组织再生的基本原理。
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2 长管状骨缺损的修复的研究
口腔科医师提出引导性骨再生(GBR)主要见于颅骨、颌面骨缺损的研究。Nielsen [3]等1992在GBR原理启发下进行了兔桡骨10 mm骨缺损修复实验。将可降解的聚氨基甲酸酯膜缝作管状，套于两骨断端之间。5周后，膜外有外骨痂形成并连接骨两断端。膜内亦有松散的新骨形成。膜在这里主要是作为骨膜支架，恢复骨膜管的连续性，骨膜成骨，完成骨缺损的修复。Nyman等[4]1995年应用聚四氟乙烯膜修复兔桡骨缺损获得类似的效果，但主要是由骨膜沿膜管内层增生形成新生骨修复骨缺损。张子军等[5]采用硅胶膜包裹兔桡骨1 cm骨缺损，12周时，在隔膜管内形成骨痂。认为隔膜排除了周围结缔组织的干扰，同时也将骨折部的骨诱导因子浓集，促进了骨再生。倪斌等[6]采用几丁质膜包裹兔桡骨1 cm骨缺损，6周后，在隔膜外形成连续性骨痂，认为与膜管的架桥连接作用，导向性生长作用有关。张子军等[7]又研究了引导性骨再生模型中骨膜和骨髓的作用。用骨钙素免疫组化染色观察骨形成细胞的来源，认为GBR的成骨细胞主要来源于骨膜的生发层。张子军等[8.9]测定了骨断端间的内源性BMP的浓度和分布，发现：1)骨端BMP的来源有两个：骨端吸收和骨源细胞的合成。2)骨断端存在浓度梯度，越近骨断端浓度越大。3)膜的应用可浓集BMP提高其浓度并改善其分布。张子军[10]又测量膜引导新生骨的生物力学性能，术后12周实验侧抗三点弯曲的强度为对照侧的11.7倍。张永刚等[11]研究了此模型中，BMP、b-FGF、TGF-β的表达，发现膜管组的诱导因子的浓度明显高于对照组，且对照组浓度下降快于实验侧。认为，骨缺损不愈合是由于组织分化异常，而骨诱导因子的浓度下降是导致骨组织分化异常的根本原因，最终使骨缺损瘢痕愈合。张浩等[12，13]研究了骨膜和骨髓在引导性骨再生中的作用，分别去除大段骨膜或堵塞骨髓腔，发现骨髓的成骨作用占主要地位，去除骨膜对再生过程无影响。张永刚等[14]用BMP、BGP染色标记引导性骨再生过程中的成骨细胞，认为引导性骨再生成骨细胞在早期来源于髓内的骨内膜和骨髓基质；骨痂形成后，成骨细胞则来自骨内膜、骨髓、骨膜增殖细胞共同形成的肉芽组织中的间质细胞和成纤维细胞。张永刚等[15]研究胶原膜对引导性骨再生的作用，并观察了BMP、b-FGF、TGF-β的含量，认为胶原膜能成功诱导引导性骨再生，三种骨诱导因子的含量高于对照组。胡晓波等[16，17]制备了胶原与BMP复合的人工骨膜增加膜的诱导活性，比单用膜的效果好，进一步的研究揭示胶原膜的应用能减少BMP的用量。郭洪刚等[18]应用胶原膜复合同种异体骨，结果较单用异体骨的对照组要快，并观察到膜内成骨和软骨内成骨参与引导性骨再生过程。
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3 引导性骨再生可能机理
3.1 膜的物理屏障作用：手术造成的骨缺损模型中存在两种再生过程，一为骨形成，一为纤维形成，前者将最终修复骨折、骨缺损区的形态与功能，是真正意义上的再生。后者是体内最常见的结缔组织对创伤的反应，最终将以纤维瘢痕的方式结束，并不能修复骨缺损[7]。一般认为具有成骨潜能的间质细胞向缺损区生长，移行的速度慢于周围的结缔组织。绝大多数的作者都观察到膜管内可以形成连接两端的骨痂，对照侧未能修复骨缺损以纤维瘢痕的形式修复[13，16～18]。这一结果符合引导性骨再生的基本原理。
3.2 膜保护血肿，随着对骨折愈合过程的分子生物学机制的研究发现骨折部的血肿在骨修复早期的作用有：血肿内为低氧分压、低pH值环境，还有kinins、前列腺素等活性物质，引起局部炎症反应，有利于修复细胞的增殖[19]。细胞崩解留下的纤维蛋白网架对骨形成细胞的粘附，生长起导向作用。膜管在GBR早期的作用是保全了血肿的完整性，使血肿内的活性物质不散失。膜内血肿的形状规则，连接于骨断端之间。
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3.3 膜聚集骨诱导因子：国内张子军等[8，9]研究指出膜管外的组织BMP染色几乎完全阴性，对照组BMP弥散于骨缺损的周围肌肉组织中。在骨断端之间存在BMP的浓度梯度，但实验侧小于对照侧，且对照侧早期即停止增生，实验侧断端间有持续性新骨形成，认为由于膜管的存在聚集了骨生长因子。张永刚等[11]实验进一步提示BMP，TGF-β，b-FGF三种骨诱导因子在两组的表达并不存在本质不同，但其含量变化确有明显的差别，各个时间组膜侧含量均高于对侧。倪斌[14]在膜管中加入BMP，也取得了良好的效果，从另一个侧面证实了BMP等因子的作用，而且也提示一条促进膜管引导型骨再生的途径和今后的努力方向。
3.4 膜下间隙的重要性：GTR的研究中也认识到，膜下间隙对骨再生的形状和量起决定作用。Becker等[20]切除猪上颌窦外壁，内外两侧骨膜下植入胶原膜两膜之间衬一小块羟基磷灰石块。6个月后，两膜间充满新生骨，厚度为6.0～9.8 mm，而对侧上颌窦外壁平均厚度仅7.0 mm。另外，也有人认为这样的空间为血肿提供一个空间，有利于牙周韧带细胞的移行和骨形成细胞长入根面，促进牙周支持组织的再生。为了维持膜下间隙，有的用自体骨，有的用同种异体骨或羟基磷灰石等。
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3.5 骨引导，骨传导作用：动物和植物体内均存在支持细胞生长发育的网络支架，宿主细胞具有支架附着的依赖性。如果将分离的细胞悬浮在培养基中，使其失去附着。那么细胞会失去极性和部分生理功能，限制了其增生分化，更不能进行合理的组织化。已经证明，不依赖于刺激细胞活性，正常的成骨细胞和成骨细胞样细胞即具有在适合表面形成新骨的能力。膜提供细胞附着生长分化增殖表面，细胞附着其表面上。在膜管内表面，骨膜来源的成骨细胞沿内壁爬行使骨缺损由两端向中间生长。Nielson[3]和倪斌[6]发现膜管外有新生骨形成，认为是由于膜管的支架作用。
3.6 骨膜和骨髓在膜引导型骨再生的成骨作用：一般认为骨膜内层生发层，可以在适当的刺激下，分化出成骨细胞，对于骨折的修复有重要意义，且骨膜有丰富血供，广泛剥离骨膜可以引起骨折愈合延迟，骨坏死，这在临床和实验中都得到证实。在引导型骨再生中，多数作者观察到新骨的形成在膜管内进行[4，5，7～18]，未见到膜管外有连接骨痂。关于GBR中新骨形成机理还未完全清楚。有人将不一致归为膜材料的影响，有人认为与膜管的放置位置有关。
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4 问题与展望
4.1 膜的发展方向，膜的应用是引导型组织再生的关键。目前所用的膜虽有以上作用，但还嫌单一，膜的表面是与细胞直接接触的，膜-细胞界面的反应对骨的再生有重要意义。通过对膜表面的改造，使之结合具有活性的促生长因子，成为功能复合膜，将会更有效的促进骨缺损的修复。
4.2 填充材料的改进，由于膜的可降解性，加之临床需要膜有一定的柔韧性。这样保持膜下间隙受到威胁。膜容易受周围组织的压迫而变形，减小了膜下间隙，减小了成骨量。所以膜下间隙的维持具有重要意义。以后应着力于性能更好的人工植入材料的开发。
4.3 目前长管状骨缺损引导型骨再生的研究较少，尤其缺乏在细胞分子水平的研究，所以许多结论的推论能力受到限制，今后应加强在骨科领域的研究，建立严密统一科学的评价体系，并对长期效果进行研究及开展临床实验。■
参考文献：
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[1]Nyman S，Lindhe J，Karring T，Rylander H.New attachment following surgical treatment of human periodontal disease.J Clin Periodontol.1982，9：290
[2]Gottlow J.New attachment formation by guide tissue regeneration(thesis)Department of Periodontology.Faculty of Odontology.University of Gothenburg，Sweden.1986
[3]Nielsen FF，Karring T，Gogolewski S.Biodegradable guide for bone regenertion.Acta Orthop Scand.1992，63：66
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[4]Nyman R，Magnusson M，Sennery L et al.Membrane guided tissue regeneration.Acta Orthop Scand.1995，66(2)：169
[5]张子军，卢世壁.引导型骨再生的初步实验研究.中华实验外科杂志，1995，12：59
[6]倪斌，侯春林，贾连顺 等.几丁质膜引导兔桡骨缺损再生的实验研究.中华骨科杂志，1995，15：607
[7]张子军，卢世壁.引导型骨再生过程的实验研究.中华骨科杂志，1995，5(9)：614
[8]张子军，卢世壁，王继芳 等.引导性骨再生中内源性BMP的作用.中华骨科杂志，1996，16：719
[9]张子军，卢世壁，王继芳 等.骨缺损中内源性BMP的分布及其作用.中华外科杂志，1996，34：596
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[10]张子军，卢世壁，王继芳 等.引导型骨再生的实验研究.中华外科杂志，1996，34：599
[11]张永刚，卢世壁，王继芳 等.利用隔膜技术探讨骨折不愈合原因.中华骨科杂志，1998，18：678
[12]张浩，卢世壁，王继芳.去除外骨膜对引导型骨再生模型成骨过程的影响.中华外科杂志，1998，36：278
[13]张浩，卢世壁，王继芳.引导型骨再生模型(GBR)成骨特点及骨髓的作用.中华骨科杂志.1998，18：540
[14]张永刚，卢世壁，王继芳 等.引导型骨再生成骨细胞来源的实验研究.中华外科杂志，1999，37(2)：123
[15]张永刚，卢世壁，王继芳 等.降解材料隔膜引导性骨再生的实验研究.中华创伤杂志，1999，15(1)：5
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[16]胡晓波，夏筠，李群.诱导人工骨膜的研制及实验研究.中华骨科杂志，1999，19(1)：50
[17]胡晓波，夏筠.诱导性人工骨膜成骨效应与骨形态发生蛋白的量效关系.中华创伤杂志，1999，15(1)：12
[18]郭洪刚，顾云伍，张志饶.胶原膜及同种异体骨引导兔桡骨再生的特点及机制.中华创伤杂志.1999，15(1)：15
[19]Comell CN，Lane JM Newest factor in frature healing.Clin Orthop.1992，277：297
[20]Becker W，Becker BE.Guided tissue regeneration for implants placed into extraction sockets and for implants dihescences：surgical techniques and case report.Int J Periodontics Restorative Dent，1990，10：376
(收稿日期：1999-07-16), 百拇医药