新一代镇静催眠药唑吡坦
作者：黄薛冰 杨德森
单位：黄薛冰(410011 长沙，湖南医科大学精神卫生研究所)；杨德森(410011 长沙，湖南医科大学精神卫生研究所)
关键词：
临床精神医学杂志000448 唑吡坦(Zolpidem)是新一代非苯二氮
类镇静剂，始由法国Synthelabo公司研制，商品名思诺思(Stilnox，又名舒睡晨爽)，1988年首次上市，先后在美(Ambien)、英、德、瑞士、西班牙等国广泛使用。我国1995年开始进口，1998年湖南株州湘江药业公司批准生产。本药属四类新药，在结构、药效和药代动力学方面与苯二氮类不同。
1 药理学[1]
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(1)作用机制：唑吡坦的催眠作用是通过选择性作用于苯二氮受体GABAa受体的一部分，以增加GABA的传递，当药物和ω受体结合后，增加GABA对GABAa结合位点的亲和性，从而导致氯离子通道开放，使氯离子流入神经细胞内，引起细胞膜超极化，而抑制神经细胞元激动。唑吡坦主要有镇静—催眠作用，而抗痉挛和肌肉松弛作用较弱。动物实验表明，引起镇静的剂量下，没有肌肉松弛和抗惊厥作用。
(2)药代动力学：口服吸收快，口服后0.3～3小时血药浓度达峰值，清除半衰期平均2.4小时(0.7～3.5)，作用可维持6小时。口服生物利用度为70%，在治疗剂量范围内显示线性动力学。血浆蛋白结合率为(92.5±0.1)%。实验表明，唑吡坦是不可透析的。成人的表观分布容积为(0.54±0.2)L/kg，老年人降至(0.34±0.05)L/kg。动物实验显示可通过血脑屏障，脑脊液浓度为血浓度的30%～50%，乳汁中分泌极少。肝的首过效应为35%，所有的代谢产物均无药理活性，重复服药不改变蛋白结合率，表明本品与其代谢产物对结合部位缺乏竞争，没有蓄积作用。代谢物由尿中(56%)和粪便中(37%)排出。
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2 临床应用[2～10]
国外对该药进行了大量临床研究，剂量从5mg到90mg，疗程从1日～6月，包括与具代表性的苯二氮类药物比较。众多研究认为，唑吡坦是一种作用快，疗效肯定，副作用轻微，无反跳性和成瘾性的新型镇静催眠药。90年代以来，美国以唑吡坦作为主要镇静催眠药，已有逐步取代苯二氮类药物的趋势。1995年以后国内开始对本药进行临床试验，证明了国外的结果。
(1)适应证：各种类型的失眠，如暂时性失眠，持续性失眠、慢性失眠。最近，发展到治疗伴随睡眠障碍的精神分裂症、抑郁症等。
(2)疗效：对于短暂性失眠，可缩短入睡时间，提高睡眠质量；对持续性失眠，在入睡困难、易醒、多梦等症状上有肯定疗效[2、3]。
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Scharf(1991)[4]对30名非失眠老年人进行随机、对照、交叉试验，剂量分别为5、10、15、20mg，结果显示，所有剂量都减少了入睡时间，提高了睡眠有效性(躺在床上的时间与睡着的时间比)，改善了睡眠质量，白天无思睡，感觉清新。
Scharf等(1994)[5]进行了一项为期35日的随机、双盲、安慰剂对照实验，以唑吡坦10mg或15mg，分别治疗75名慢性失眠患者，用药1周内即出现疗效(缩短入睡时间，提高睡眠质量)，并维持了35日。说明未出现耐受性，也没有认知和运动功能的损害。
杜勇等(1998)[6]以唑吡坦5～10mg，服用28日，肯定了该药的效果，除了瞌睡、乏力、头痛、眩晕等轻微的不良反应外，未出现其它不良反应。王长华等(1997)[7]采用单盲自身对照法，以本品5～10mg服用5日，治疗持续性失眠11例，暂时性失眠10例，患者自我报告表明，本品可缩短失眠者的入睡时间，52%的患者15分钟内入睡，42.9%的患者15～30分钟入睡，减少夜醒次数、做梦次数，延长睡眠时间达6小时以上者占52.3%。
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国内15家医院使用唑吡坦5～10mg，对334例失眠者予10日治疗，临床观察到入睡时间缩短，睡眠时间延长，夜醒、做梦次数减少，醒后清醒状态增多，对睡眠改善的自身评价普遍增高。不良反应轻微，其中66.1%未见明显不良反应。次日晨，13.5%有眩晕，11.6%有疲乏，偶尔有头痛2.6%，恶心2.0%，瞌睡0.6%，记忆下降0.9%，口干0.9%。一般均可耐受，并自行缓解[8]。
南振国等(1997)[9]以唑吡坦10mg服用10日治疗精神分裂症睡眠障碍者15例，发现15例均在用药当日起效，减少了夜醒及做梦次数，延长睡眠时间达6小时以上；缩短入睡时间则在1～3日起效，醒后大多保持清醒。
(3)睡眠生理：多项实验以脑电图或睡眠多导仪观察，认为与苯二氮类相比，治疗剂量的唑吡坦几乎不改变睡眠结构，可增加2期睡眠，对慢波睡眠和快眼动睡眠影响小。
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(4)残余作用：因半衰期短，未观察到残余作用。国内外研究均表明，用药后次日患者感觉清醒，注意力集中，无认知和精神运动性损害，未显示对记忆有影响。
(5)耐受性及成瘾性：在长期使用唑吡坦的研究中(60～180日)，未发现催眠作用的耐受现象。在有药瘾史的患者中进行成瘾性的研究，发现唑吡坦10mg与安慰剂结果相似；本品40mg与20mg地西泮作用相似。在最高剂量试验中，唑吡坦产生许多不良反应，如眩晕、焦虑、恶心呕吐，这些反应可能限制本品的过量使用，减少成瘾的可能性[10]。
(6)撤药情况：苯二氮类突然停用时会有反跳现象。一般老年人服本品5mg时，撤药无任何困难，撤药后没有主观不适的感觉；10mg以上病人虽报告有不适主诉，但仪器监测未发现与撤药前有不同，且主观不适多在撤药后首夜，随后2日即消失，不再出现。Scharf(1994)撤药后连续观察3日，10mg和15mg两个剂量组均未出现入睡时间的反跳；其中，10mg组在睡眠质量、夜醒次数方面与撤药前没有变化；15mg组在撤药后第1夜，患者报告睡眠质量降低，夜醒次数增多，随后2夜与安慰剂对照则无差别。其它试验均未显示存在撤药后不适，说明唑吡坦不引起反跳现象。
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(7)剂量：成人一般剂量为10mg，可根据个体情况增加，不超过20mg。老年人或体质虚弱者，起始量为5mg，不应超过10mg。
3 副作用[2～9]
副作用的产生与剂量和个体敏感性有关，老年人和体质虚弱者容易出现，而年轻人剂量达90mg时并未出现严重的不良反应。副作用主要表现在中枢神经系统和胃肠道方面，在用药后1～3日内出现，可以耐受，并自行消失。临床试验中，10mg剂量以下观察到的不良反应有眩晕、疲倦、头痛、乏力等；剂量增大可能有恶心、呕吐和腹泻。记忆障碍，恶梦、颤抖、步态不稳、脱发等症状少见。对血象、肝肾功能、心电图无影响，对呼吸系统无抑制作用，但呼吸功能不全者慎用。对肌无力者可能引起肌肉乏力。
4 注意事项
与巴比妥类药物有协同作用，慎与中枢抑制剂同用。抑制肝酶(尤其是细胞色素P450)的化合物会增强其作用，故应避免同用。梗阻性睡眠呼吸暂停综合征、重症肌无力、严重肝功能不全、急性呼吸功能不全和15岁以下儿童、妊娠及哺乳期妇女不宜服用。虽然研究表明，唑吡坦对精神运动功能无影响，但从事开车、机械操作等需要集中注意和精细运动协调的工作时应特别小心，服药的次日上午可能有倦意。当出现烦躁、兴奋、过敏性等异常反应时，应停药。药瘾、酒瘾者可增加药物依赖的可能性[11]，为避免依赖，服用时间最好不要超过4周。
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参 考 文 献
1，Depoortere HB,Zivkovic K,Glloyd,et al.Zolpidem,a noval nonbenzodiazepine hypnotic,I:neuropharmacological and behavioral effects.J Pharmacol Exp Ther,1986,237:649
2，Monti JM.Effect of zolpidem on sleep in insomnica patients.Eur.J,Clin,Pharmacol,1989,36:461
3，Roth T,Roehrs T,Vogel G.Zolpidem in the treatment of transient insomnia:adoubleblind,randomezed comparison with placebo.J Sleep,1995,18:246
, http://www.100md.com
4，Scharf MB,Mayleben DW,Kaffeman M,et al.Dose response effects of zolpidem in normal geriatric subjects.J Clin Psychiatry,1991,52:77
5，Scharf MB,Roth T,Vogel GW,et al.A multicenter,placebo-controlled study evaluating zolpidem in the treatment of chronic insomnoa.J Clin Psychiatry,1994,55:192
6，杜勇,庄婉丽,郑安琳.唑吡坦治疗老年患者的临床疗效.中国临床药学杂志,1998,1:24
7，王长华,李舜伟,金丽日,等.思诺思治疗失眠症21例.中国新药杂志,1997,1:62
, 百拇医药
8，顾牛范,陶明毅.唑吡坦治疗失眠症334例.中国新药与临床杂志,1999,3:187
9，南振国,林瑞明,王志强.思诺思治疗精神分裂平睡眠障碍15例.中国新药杂志,1997,1:60
10，吴红,李舜伟.非苯二氮(艹)/(卓)类的镇静催眠药唑吡坦.中国新药杂志,1997,1:57
11，Wilkinson C,J.The acute effects of zolpidem,administered alone and with alcohol,on cognitive and psychomotor function.J Clin Psychiatry,1995,56:309
收稿：2000-03-27, http://www.100md.com
单位：黄薛冰(410011 长沙，湖南医科大学精神卫生研究所)；杨德森(410011 长沙，湖南医科大学精神卫生研究所)
关键词：
临床精神医学杂志000448 唑吡坦(Zolpidem)是新一代非苯二氮
类镇静剂，始由法国Synthelabo公司研制，商品名思诺思(Stilnox，又名舒睡晨爽)，1988年首次上市，先后在美(Ambien)、英、德、瑞士、西班牙等国广泛使用。我国1995年开始进口，1998年湖南株州湘江药业公司批准生产。本药属四类新药，在结构、药效和药代动力学方面与苯二氮类不同。1 药理学[1]
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(1)作用机制：唑吡坦的催眠作用是通过选择性作用于苯二氮
受体GABAa受体的一部分，以增加GABA的传递，当药物和ω受体结合后，增加GABA对GABAa结合位点的亲和性，从而导致氯离子通道开放，使氯离子流入神经细胞内，引起细胞膜超极化，而抑制神经细胞元激动。唑吡坦主要有镇静—催眠作用，而抗痉挛和肌肉松弛作用较弱。动物实验表明，引起镇静的剂量下，没有肌肉松弛和抗惊厥作用。(2)药代动力学：口服吸收快，口服后0.3～3小时血药浓度达峰值，清除半衰期平均2.4小时(0.7～3.5)，作用可维持6小时。口服生物利用度为70%，在治疗剂量范围内显示线性动力学。血浆蛋白结合率为(92.5±0.1)%。实验表明，唑吡坦是不可透析的。成人的表观分布容积为(0.54±0.2)L/kg，老年人降至(0.34±0.05)L/kg。动物实验显示可通过血脑屏障，脑脊液浓度为血浓度的30%～50%，乳汁中分泌极少。肝的首过效应为35%，所有的代谢产物均无药理活性，重复服药不改变蛋白结合率，表明本品与其代谢产物对结合部位缺乏竞争，没有蓄积作用。代谢物由尿中(56%)和粪便中(37%)排出。
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2 临床应用[2～10]
国外对该药进行了大量临床研究，剂量从5mg到90mg，疗程从1日～6月，包括与具代表性的苯二氮
类药物比较。众多研究认为，唑吡坦是一种作用快，疗效肯定，副作用轻微，无反跳性和成瘾性的新型镇静催眠药。90年代以来，美国以唑吡坦作为主要镇静催眠药，已有逐步取代苯二氮类药物的趋势。1995年以后国内开始对本药进行临床试验，证明了国外的结果。(1)适应证：各种类型的失眠，如暂时性失眠，持续性失眠、慢性失眠。最近，发展到治疗伴随睡眠障碍的精神分裂症、抑郁症等。
(2)疗效：对于短暂性失眠，可缩短入睡时间，提高睡眠质量；对持续性失眠，在入睡困难、易醒、多梦等症状上有肯定疗效[2、3]。
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Scharf(1991)[4]对30名非失眠老年人进行随机、对照、交叉试验，剂量分别为5、10、15、20mg，结果显示，所有剂量都减少了入睡时间，提高了睡眠有效性(躺在床上的时间与睡着的时间比)，改善了睡眠质量，白天无思睡，感觉清新。
Scharf等(1994)[5]进行了一项为期35日的随机、双盲、安慰剂对照实验，以唑吡坦10mg或15mg，分别治疗75名慢性失眠患者，用药1周内即出现疗效(缩短入睡时间，提高睡眠质量)，并维持了35日。说明未出现耐受性，也没有认知和运动功能的损害。
杜勇等(1998)[6]以唑吡坦5～10mg，服用28日，肯定了该药的效果，除了瞌睡、乏力、头痛、眩晕等轻微的不良反应外，未出现其它不良反应。王长华等(1997)[7]采用单盲自身对照法，以本品5～10mg服用5日，治疗持续性失眠11例，暂时性失眠10例，患者自我报告表明，本品可缩短失眠者的入睡时间，52%的患者15分钟内入睡，42.9%的患者15～30分钟入睡，减少夜醒次数、做梦次数，延长睡眠时间达6小时以上者占52.3%。
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国内15家医院使用唑吡坦5～10mg，对334例失眠者予10日治疗，临床观察到入睡时间缩短，睡眠时间延长，夜醒、做梦次数减少，醒后清醒状态增多，对睡眠改善的自身评价普遍增高。不良反应轻微，其中66.1%未见明显不良反应。次日晨，13.5%有眩晕，11.6%有疲乏，偶尔有头痛2.6%，恶心2.0%，瞌睡0.6%，记忆下降0.9%，口干0.9%。一般均可耐受，并自行缓解[8]。
南振国等(1997)[9]以唑吡坦10mg服用10日治疗精神分裂症睡眠障碍者15例，发现15例均在用药当日起效，减少了夜醒及做梦次数，延长睡眠时间达6小时以上；缩短入睡时间则在1～3日起效，醒后大多保持清醒。
(3)睡眠生理：多项实验以脑电图或睡眠多导仪观察，认为与苯二氮
类相比，治疗剂量的唑吡坦几乎不改变睡眠结构，可增加2期睡眠，对慢波睡眠和快眼动睡眠影响小。, http://www.100md.com
(4)残余作用：因半衰期短，未观察到残余作用。国内外研究均表明，用药后次日患者感觉清醒，注意力集中，无认知和精神运动性损害，未显示对记忆有影响。
(5)耐受性及成瘾性：在长期使用唑吡坦的研究中(60～180日)，未发现催眠作用的耐受现象。在有药瘾史的患者中进行成瘾性的研究，发现唑吡坦10mg与安慰剂结果相似；本品40mg与20mg地西泮作用相似。在最高剂量试验中，唑吡坦产生许多不良反应，如眩晕、焦虑、恶心呕吐，这些反应可能限制本品的过量使用，减少成瘾的可能性[10]。
(6)撤药情况：苯二氮
类突然停用时会有反跳现象。一般老年人服本品5mg时，撤药无任何困难，撤药后没有主观不适的感觉；10mg以上病人虽报告有不适主诉，但仪器监测未发现与撤药前有不同，且主观不适多在撤药后首夜，随后2日即消失，不再出现。Scharf(1994)撤药后连续观察3日，10mg和15mg两个剂量组均未出现入睡时间的反跳；其中，10mg组在睡眠质量、夜醒次数方面与撤药前没有变化；15mg组在撤药后第1夜，患者报告睡眠质量降低，夜醒次数增多，随后2夜与安慰剂对照则无差别。其它试验均未显示存在撤药后不适，说明唑吡坦不引起反跳现象。, http://www.100md.com
(7)剂量：成人一般剂量为10mg，可根据个体情况增加，不超过20mg。老年人或体质虚弱者，起始量为5mg，不应超过10mg。
3 副作用[2～9]
副作用的产生与剂量和个体敏感性有关，老年人和体质虚弱者容易出现，而年轻人剂量达90mg时并未出现严重的不良反应。副作用主要表现在中枢神经系统和胃肠道方面，在用药后1～3日内出现，可以耐受，并自行消失。临床试验中，10mg剂量以下观察到的不良反应有眩晕、疲倦、头痛、乏力等；剂量增大可能有恶心、呕吐和腹泻。记忆障碍，恶梦、颤抖、步态不稳、脱发等症状少见。对血象、肝肾功能、心电图无影响，对呼吸系统无抑制作用，但呼吸功能不全者慎用。对肌无力者可能引起肌肉乏力。
4 注意事项
与巴比妥类药物有协同作用，慎与中枢抑制剂同用。抑制肝酶(尤其是细胞色素P450)的化合物会增强其作用，故应避免同用。梗阻性睡眠呼吸暂停综合征、重症肌无力、严重肝功能不全、急性呼吸功能不全和15岁以下儿童、妊娠及哺乳期妇女不宜服用。虽然研究表明，唑吡坦对精神运动功能无影响，但从事开车、机械操作等需要集中注意和精细运动协调的工作时应特别小心，服药的次日上午可能有倦意。当出现烦躁、兴奋、过敏性等异常反应时，应停药。药瘾、酒瘾者可增加药物依赖的可能性[11]，为避免依赖，服用时间最好不要超过4周。
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参 考 文 献
1，Depoortere HB,Zivkovic K,Glloyd,et al.Zolpidem,a noval nonbenzodiazepine hypnotic,I:neuropharmacological and behavioral effects.J Pharmacol Exp Ther,1986,237:649
2，Monti JM.Effect of zolpidem on sleep in insomnica patients.Eur.J,Clin,Pharmacol,1989,36:461
3，Roth T,Roehrs T,Vogel G.Zolpidem in the treatment of transient insomnia:adoubleblind,randomezed comparison with placebo.J Sleep,1995,18:246
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4，Scharf MB,Mayleben DW,Kaffeman M,et al.Dose response effects of zolpidem in normal geriatric subjects.J Clin Psychiatry,1991,52:77
5，Scharf MB,Roth T,Vogel GW,et al.A multicenter,placebo-controlled study evaluating zolpidem in the treatment of chronic insomnoa.J Clin Psychiatry,1994,55:192
6，杜勇,庄婉丽,郑安琳.唑吡坦治疗老年患者的临床疗效.中国临床药学杂志,1998,1:24
7，王长华,李舜伟,金丽日,等.思诺思治疗失眠症21例.中国新药杂志,1997,1:62
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8，顾牛范,陶明毅.唑吡坦治疗失眠症334例.中国新药与临床杂志,1999,3:187
9，南振国,林瑞明,王志强.思诺思治疗精神分裂平睡眠障碍15例.中国新药杂志,1997,1:60
10，吴红,李舜伟.非苯二氮(艹)/(卓)类的镇静催眠药唑吡坦.中国新药杂志,1997,1:57
11，Wilkinson C,J.The acute effects of zolpidem,administered alone and with alcohol,on cognitive and psychomotor function.J Clin Psychiatry,1995,56:309
收稿：2000-03-27, http://www.100md.com