美乐托宁水溶液的制备
作者：陈希琛 黄学荪 王志强
单位：(温州医学院附属第一医院，温州，325000)
关键词：美乐托宁；保健药品；剂型
温州医学院学报000139
摘 要：目的：探讨制备美乐托宁水溶液的方法，以期改变剂型和给药途径。方法：烟酸能与美乐托宁生成复盐制备水溶液，分别给兔、狗、鼠大剂量口服或注射，运用紫外分析水溶液的稳定性。结果：兔、狗、鼠对大剂量美乐托宁水溶液配方具有耐受性，判断其作用机制与安定类不同，紫外分析显示其水溶液具良好稳定性。结论：美乐托宁水溶液可望成为口服溶液剂型或注射剂。
分类号：R944.1+2 文献标识码：B
文章编号：1000-2138(2000)01-0071-02▲
, http://www.100md.com
美乐托宁(melatonin,褪黑素，简写MT)是一健康食品，1958年由lerner从牛的松果腺中分离而得，化学名为N-乙酰基-5-甲氧基色胺，今已能人工合成。本品已有几十年研究史，几年来的应用史，由于已阐明了它在体内的昼夜分泌规律及随着年龄增长而分泌衰减的规律，使它具有促进自然睡眠，消除时差不适反应等功能，并被作为抗衰老保健品上市，有胶囊、片剂剂型。由于本品尚未开发成药品，因此尚未有液体制剂剂型的报道，随着MT生理活性的深入研究，应当重视液体剂型的给药途径的研究，这对寻找保健品或新药均有意义。MT难溶于水，易溶于乙醇、丙二醇，我们利用其结构中氮原子的碱电性与烟酸(Nicotinic Acid,简写NA)成复盐使之溶于水，并作了初步的动物试验与稳定性观察。
1 仪器和实验材料
756MC紫外分光光度计，WRS-1型数字显示熔点仪，MT原料：食用级，浙江黄岩产；烟酸原料：药用级，北京产；甜蜜素：食用级，浙江绍兴产，实验动物：兔、大白鼠、狗。
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2 制备
2.1 水溶性MT的制备 准确称取MT1.0g，NA610mg置烧杯中，加水50ml，水浴加热至两药全溶，加针用炭适量，搅拌后抽滤至澄清，冰箱冷藏得白色结晶，抽滤，母液浓缩至20ml许，冷藏，得第二次结晶，抽滤，收集两次结晶合并，60℃烘干，得1.13g白色粉末，初熔点146℃(未重结晶品)，在MT熔点117～119℃和NA熔点234～238℃之间。
2.2 精密 称定上述MT-NA复合物100mg，置50ml容量瓶中加水溶解并定容，精密吸取该液2.5ml置250ml量瓶中以水稀释并定容，经756MC紫外扫描检测，最大吸收波长268.7nm，这与MT的最大吸收波长278.6nm比较，λmax紫移9.9nm。
2.3 动物试验 准确称取MT1.0g，NA610mg置烧杯中，加水适量，水浴加热至全溶，加入氯化钠调节等渗，加水至500ml刻度，灭菌备用，每亳升含MT2mg。
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取家兔1只，体重2.2kg，静脉缓缓注射12ml含24mg MT，按公斤体重计算，与华特等[1]推荐的成人(按体重50kg计)日最高口服剂量5mg比较，相当于成人口服剂量109倍，家兔未见异常现象，在观察48h后，给予该实验兔静脉注射安定10mg，注射毕，可见家兔四肢瘫软，表情淡漠，不能吃食行走，但未见深度睡眠现象，6h后逐渐恢复站立，24h后已完全正常。
取大白鼠1只，体重290g，给予口服灌胃2ml含MT4mg，按体重(kg)计相当于成人口服剂量138倍，观察24h，大鼠未见异常。
取小狗1只，体重6.4kg，另精密称取MT72mg，NA44mg，置于一长约4cm的熟猪肠内，两端用细线扎紧并揉搓数次，使药粉充分与肠壁粘合，给狗投食，观察72h，均未见异常，该剂量相当于成人口服剂量的113倍，即与上述水溶液36ml相等。
提示：MT没有直接的中枢抑制和肌松作用，其促进自然睡眠的作用是与机体的昼夜分泌规律密切相关的，这与苯二氮的中枢抑制作用不同。
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2.4 口服制剂配制 准确称取MT1.0g，NA610mg置烧杯中，加1：2000尼泊金乙酯水溶液适量，水浴加热搅拌使两药全溶并澄清，加入甜味剂甜蜜素适量，加水至500ml刻度，本品应为无色澄清，甜味适口的水溶液，成人每次口服不宜超过2.5ml(即MT5mg)，可用计量容器适量口服。
2.5 稳定性考察 本品的热稳定性很好，本品水溶液(不含添加剂)在高温灭菌前所描绘的紫外吸收图谱，与将本品灭菌二次(100℃×30min)，每次所描绘的紫外吸吸图谱相比较，无明显差别。又将本品样品密闭保存在25℃恒温箱中，按最大吸收液长269nm测定吸吸度，每隔30d检测一次，检测三次，吸收度均未下降，且扫描图谱未见变化，另一项实验表明，未成复盐的MT乙醇稀溶液及甘油—丙二醇混合溶媒中考察其6个月后的稳定性均很好。
3 讨论
MT的多学科领域的研究仍在不断深入之中，而且相当活跃。在最近全国第八届神经药理学术会议汇编20多篇文献中，MT的研究就有6篇，其中有关于动物脑梗塞模型的抗缺血，减少缺血后神经元凋亡的研究是颇值得注意的。MT水溶液的制备不仅可以提供一种口服溶液制剂的可能性，同时作者建议在充分的药效学研究基础上进一步探讨用于脑血管意外患者时制备静脉注射剂型的可能性。
致谢：承温州医学院药理教研室陈志康教授指导帮助。■
作者简介：陈希琛(1943-)，男，浙江温州人，温州医学院附属一医药剂科副主任药师，主要从事临床药剂研究工作。
参考文献：
[1] 华特.皮尔鲍利，威廉.瑞杰著.褪黑激素的奇迹[M].台北茂出版社，1993.221.
收稿日期：1999-09-15
改稿日期：1999-10-06, http://www.100md.com
单位：(温州医学院附属第一医院，温州，325000)
关键词：美乐托宁；保健药品；剂型
温州医学院学报000139
摘 要：目的：探讨制备美乐托宁水溶液的方法，以期改变剂型和给药途径。方法：烟酸能与美乐托宁生成复盐制备水溶液，分别给兔、狗、鼠大剂量口服或注射，运用紫外分析水溶液的稳定性。结果：兔、狗、鼠对大剂量美乐托宁水溶液配方具有耐受性，判断其作用机制与安定类不同，紫外分析显示其水溶液具良好稳定性。结论：美乐托宁水溶液可望成为口服溶液剂型或注射剂。
分类号：R944.1+2 文献标识码：B
文章编号：1000-2138(2000)01-0071-02▲
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美乐托宁(melatonin,褪黑素，简写MT)是一健康食品，1958年由lerner从牛的松果腺中分离而得，化学名为N-乙酰基-5-甲氧基色胺，今已能人工合成。本品已有几十年研究史，几年来的应用史，由于已阐明了它在体内的昼夜分泌规律及随着年龄增长而分泌衰减的规律，使它具有促进自然睡眠，消除时差不适反应等功能，并被作为抗衰老保健品上市，有胶囊、片剂剂型。由于本品尚未开发成药品，因此尚未有液体制剂剂型的报道，随着MT生理活性的深入研究，应当重视液体剂型的给药途径的研究，这对寻找保健品或新药均有意义。MT难溶于水，易溶于乙醇、丙二醇，我们利用其结构中氮原子的碱电性与烟酸(Nicotinic Acid,简写NA)成复盐使之溶于水，并作了初步的动物试验与稳定性观察。
1 仪器和实验材料
756MC紫外分光光度计，WRS-1型数字显示熔点仪，MT原料：食用级，浙江黄岩产；烟酸原料：药用级，北京产；甜蜜素：食用级，浙江绍兴产，实验动物：兔、大白鼠、狗。
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2 制备
2.1 水溶性MT的制备 准确称取MT1.0g，NA610mg置烧杯中，加水50ml，水浴加热至两药全溶，加针用炭适量，搅拌后抽滤至澄清，冰箱冷藏得白色结晶，抽滤，母液浓缩至20ml许，冷藏，得第二次结晶，抽滤，收集两次结晶合并，60℃烘干，得1.13g白色粉末，初熔点146℃(未重结晶品)，在MT熔点117～119℃和NA熔点234～238℃之间。
2.2 精密 称定上述MT-NA复合物100mg，置50ml容量瓶中加水溶解并定容，精密吸取该液2.5ml置250ml量瓶中以水稀释并定容，经756MC紫外扫描检测，最大吸收波长268.7nm，这与MT的最大吸收波长278.6nm比较，λmax紫移9.9nm。
2.3 动物试验 准确称取MT1.0g，NA610mg置烧杯中，加水适量，水浴加热至全溶，加入氯化钠调节等渗，加水至500ml刻度，灭菌备用，每亳升含MT2mg。
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取家兔1只，体重2.2kg，静脉缓缓注射12ml含24mg MT，按公斤体重计算，与华特等[1]推荐的成人(按体重50kg计)日最高口服剂量5mg比较，相当于成人口服剂量109倍，家兔未见异常现象，在观察48h后，给予该实验兔静脉注射安定10mg，注射毕，可见家兔四肢瘫软，表情淡漠，不能吃食行走，但未见深度睡眠现象，6h后逐渐恢复站立，24h后已完全正常。
取大白鼠1只，体重290g，给予口服灌胃2ml含MT4mg，按体重(kg)计相当于成人口服剂量138倍，观察24h，大鼠未见异常。
取小狗1只，体重6.4kg，另精密称取MT72mg，NA44mg，置于一长约4cm的熟猪肠内，两端用细线扎紧并揉搓数次，使药粉充分与肠壁粘合，给狗投食，观察72h，均未见异常，该剂量相当于成人口服剂量的113倍，即与上述水溶液36ml相等。
提示：MT没有直接的中枢抑制和肌松作用，其促进自然睡眠的作用是与机体的昼夜分泌规律密切相关的，这与苯二氮的中枢抑制作用不同。
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2.4 口服制剂配制 准确称取MT1.0g，NA610mg置烧杯中，加1：2000尼泊金乙酯水溶液适量，水浴加热搅拌使两药全溶并澄清，加入甜味剂甜蜜素适量，加水至500ml刻度，本品应为无色澄清，甜味适口的水溶液，成人每次口服不宜超过2.5ml(即MT5mg)，可用计量容器适量口服。
2.5 稳定性考察 本品的热稳定性很好，本品水溶液(不含添加剂)在高温灭菌前所描绘的紫外吸收图谱，与将本品灭菌二次(100℃×30min)，每次所描绘的紫外吸吸图谱相比较，无明显差别。又将本品样品密闭保存在25℃恒温箱中，按最大吸收液长269nm测定吸吸度，每隔30d检测一次，检测三次，吸收度均未下降，且扫描图谱未见变化，另一项实验表明，未成复盐的MT乙醇稀溶液及甘油—丙二醇混合溶媒中考察其6个月后的稳定性均很好。
3 讨论
MT的多学科领域的研究仍在不断深入之中，而且相当活跃。在最近全国第八届神经药理学术会议汇编20多篇文献中，MT的研究就有6篇，其中有关于动物脑梗塞模型的抗缺血，减少缺血后神经元凋亡的研究是颇值得注意的。MT水溶液的制备不仅可以提供一种口服溶液制剂的可能性，同时作者建议在充分的药效学研究基础上进一步探讨用于脑血管意外患者时制备静脉注射剂型的可能性。
致谢：承温州医学院药理教研室陈志康教授指导帮助。■
作者简介：陈希琛(1943-)，男，浙江温州人，温州医学院附属一医药剂科副主任药师，主要从事临床药剂研究工作。
参考文献：
[1] 华特.皮尔鲍利，威廉.瑞杰著.褪黑激素的奇迹[M].台北茂出版社，1993.221.
收稿日期：1999-09-15
改稿日期：1999-10-06, http://www.100md.com