多药耐受相关蛋白在膀胱肿瘤组织中表达的临床意义
作者：章小平 鲁功成 杨红枚
单位：章小平 鲁功成(同济医科大学附属协和医院外科,武汉 430022)；杨红枚(武汉大学生命科学院病毒与分子生物学系，武汉 430072)
关键词：多药耐受性；多药耐受相关蛋白；膀胱肿瘤
同济医科大学学报000317 摘要 应用免疫组织化学SABC方法检测了103例膀胱肿瘤和10例正常膀胱粘膜的多药耐受相关蛋白( MRP)表达。结果发现：MRP表达在膀胱恶性肿瘤与正常膀胱粘膜、单发与多发、初发与复发 、浅表性肿瘤(pTa-pT1)与浸润性肿瘤(pT2及以上)之间的差异都分别具有统计学意义 (P<0.05)。良性肿瘤和恶性肿瘤之间MRP差异无显著意义。随着移行细胞癌(TCC) 分 级的升高，虽然MRP表达阳性率也升高，但各级之间差异并无显著意义。膀胱肿瘤MRP表达和 肿瘤术后分期、复发、多发之间关系密切，可以作为判断膀胱肿瘤预后的一个指标。
, 百拇医药
中图法分类号 R915， R737.14
The Clinical Implication of MRP Expressi on in Human Bladder Tumors
Zhang Xiaoping
(Department of Urology, Xiehe Hosoital, Tongji Med ical University, Wuhan 430022)
Lu Gongcheng
(Department of Urology, Xiehe Hosoital, Tongji Med ical University, Wuhan 430022)
Yang Hongmei
, 百拇医药
(Department of Virology and Molecular Biology, School of Life Sciences, Wuha n University, Wuhan 430072)
Abstract Multidrug resistant-associated protein (MRP) expressi on in 103 bladder tumor samples and 10 normal bladder mucosa samples were detect ed by using immunohistochemical streptavidin-biotin-enzyme complex (SABC) me thod. The results showed that the difference in MRP expression between malignant tumor and normal mucosa, reoccurrence and initial occurrence, single tumor and multifocal tumors, superficial tumors (pTa-pT1) and invasive tumors (above pT1) was statistically significant (P<0.05), respectively. MRP expression in tr a nsitional cell carcinoma (TCC) was increased with the increase of the classes, b ut no significant difference in MRP expression among various classes was found. It was concluded that MRP expression had a close relation with postoperative sta ge, reoccurrence and multifocal tumors of bladder tumor and could be used as a p rognosis index of bladder tumors.
, http://www.100md.com
Key words multidrug resistance; multidrug resistant-associate d protein; bladder tumor
膀胱癌是全身常见的恶性肿瘤之一，具有易于复发和产生多药耐受(MDR)的生物学特征。已 有的研究表明多药耐受糖蛋白(P-gp)、多药耐受相关蛋白(MRP)均是介导膀胱癌MDR的重要 机 制，P-gp的表达水平与膀胱肿瘤的病理学分级、复发和临床化疗效果等密切相关，但有关M RP表达水平和膀胱肿瘤临床意义的研究却甚少。
1 材料与方法
1.1 组织标本
从1996年9月至1998年11月共收集经病理检查证实的膀胱肿瘤石蜡标本103例，男性88例，女 性15例，平均年龄59岁。初发肿瘤49例，复发54例；单发56例，多发47例。103例标本中良 性肿瘤8例，其中乳头状瘤7例，平滑肌瘤1例；上皮重度异型增生1例；恶性肿瘤94例，其中 移行细胞癌(TCC)86例，鳞癌3例，腺癌3例，膀胱透明细胞癌侵及膀胱壁全层伴左腹股沟 淋巴结转移1例；膀胱胚胎性横纹肌肉瘤伴大网膜转移1例。86例TCC按WHO病理组织分级：G1 49例，G2 30例，G3 7例。94例恶性肿瘤中74例进行了手术治疗，按UICC标准进行术后分期 ， 其中pTis 0例，pTa 26例，pT1 18例，pT2 9例，pT3 11例，pT4 6例，N1～4期 2例 ，M期 2例。手术TCC标本中有32个为16位患者复发前后的标本，其中18个(9位患者)为初 发和复发标本，14个(7位患者)为第一次与多次复发后再次复发的标本。最后一次复发前 都接受过以下化疗方案直至复发，即术后头3个月每月用卡铂(300 mg/m2)1次，以后每3 个月1次，膀胱局部灌注丝裂霉素头2个月每周1次(20～40 mg/次)，以后每2～4周灌注1次。 另通过活检或膀胱全切标本收集正常膀胱粘膜10例，设为正常对照。
, 百拇医药
1.2 免疫组织化学染色
采用SABC法进行免疫组织化学染色。SABC试剂盒购自博士得公司，鼠抗人MRP单克隆抗体QCR L- 1由MRP基因发现者加拿大的S.P.C Cole博士惠赠[1]。抗原修复及SABC法操作按产 品指导 常规进行。以PBS代替QCRL-1为阴性对照，以我们自建的转染全长MRP cDNA的EJ/MRP细胞为 MRP阳性对照。
1.3 结果判定
根据肿瘤细胞的染色百分率判断结果，同时记录染色强度。MRP染色百分率<10%为阴性；10 %～60%为阳性；>60%为强阳性。MRP染色和膀胱癌分级、分期、初发、复发、单发、多发之 间的统计处理用χ2检验。16位患者复发前后MRP表达的差异用自身配对t检验。
2 结果
, 百拇医药
2.1 MRP在正常膀胱组织和膀胱肿瘤中的表达
绝大部分细胞的MRP阳性部位位于细胞膜和细胞质中。有的肿瘤细胞本身并无阳性染色，但 其癌巢间质或血管内皮有非常强的MRP染色。部分肿瘤细胞出现核染色，似乎和分化程度无 关。1例肉瘤表现为核强阳性，肿瘤血管内皮强阳性。参见表1可知：3例正常膀胱粘膜有MRP 表达(3/10)，染色强度低；良性肿瘤中MRP阳性染色率达38%(3/8)，和正常粘膜之 间无明显差异(P>0.05)。恶性肿瘤的MRP阳性染色率高达71%(67/94)，其中TCC的MRP 阳性染色率达70%(60/86)，它们的MRP阳性率和正常膀胱粘膜相比，其差异分别具有显著 意义(P<0.05)；和良性肿瘤相比，它们的MRP阳性率虽有明显上升，但统计学上无显 著意义(0.1
表1 MRP在膀胱正常组织和肿瘤组织中的表达 组织
, http://www.100md.com
例数
MRP表达
-
+(阳性率%)
正常膀胱
10
7
3(30)
良性肿瘤
8
5
3(38)
恶性肿瘤
, http://www.100md.com
94
27
67(71)
TCC
86
26
60(70)
SC
3
0
3
AC
3
1
, http://www.100md.com
2
肉瘤
1
0
1
透明细胞癌
1
0
1
重度上皮异型增生
1
1
0
2.2 MRP表达与膀胱肿瘤分级、分期的关系
, 百拇医药
MRP表达与膀胱肿瘤分级、分期的关系见表2。G1和G3、G1/2和G3、G1和G2/3间MRP表达差异 无统计学意义。随着病理分级的提高，膀胱恶性肿瘤MRP表达逐渐呈上升趋势。当肿瘤有局 部或远处转移时(pT4和N1-4M期)，MRP阳性率达90%(9/10)，当然这一组病例数 目较小，尚不能下结论。浸润性肿瘤(pT2以上)和浅表性肿瘤(pTa-pT1)相比，MRP表达间 有显著提高(P<0.01)。以上提示MRP表达水平和膀胱肿瘤的分期有一定关系，和浸润 性肿瘤关系密切。
表2 MRP表达与膀胱肿瘤分级、分期的关系 分级分期
例数
(MRP表达)/( - +(阳性率%))
-
+(阳性率%)
, 百拇医药
G1
49
18
31(63)
G2
30
7
23(77)
G3
7
1
6 (85)
pTa
, 百拇医药 23
12
11(46)
pT1
18
9
9 (50)
pT2
12
3
9 (75)
pT3
11
, 百拇医药 2
9 (82)
pT4
6
1
5 (83)
N1～4M
4
0
4(100)
2.3 MRP表达与膀胱肿瘤多发、复发的关系
从表3中可知：MRP在多发肿瘤中表达阳性率明显升高，较单发有非常显著意义(P<0.0 1)。粗略比较发现初发、复发标本间MRP表达无明显变化(P>0.05)。为排除个体差 异的影响，对16例患者初发和化疗后复发的标本进行了自身比较，发现复发标本较初发或前 一次复发标本的MRP表达水平显著提高(P<0.01)。可见MRP表达与膀胱肿瘤的复发包 括化疗后的复发和多发特性有密切联系。
, 百拇医药
表3 MRP表达与膀胱肿瘤单发、多发、初发和复发的关系 分级分期
例数
(MRP表达)/( - +(阳性率%))
-
+(阳性率%)
单发
56
26
30(54)
多发
47
7
, http://www.100md.com
40(85)
初发
49
28
31(63)
复发
54
15
39(72)
3 讨论
P-gp是介导膀胱肿瘤MDR的重要机制。近年研究发现其他非P-gp机制如多药耐受相关蛋白 (MRP)、TopoⅡ、GSH/GST等都参与了膀胱肿瘤的MDR。有关MRP和膀胱肿瘤关系的研究不多 ，且部分结果相互矛盾。Hasegawa在体外用阿霉素诱导发现高表达MRP、P-gp和TopoⅡ，Ki m等发现阿霉素诱导的MDR膀胱癌细胞高表达MRP、P-gp、TopoⅡ和GSH/GST，并认为细胞是 通过MRP而不是P-gp使胞内药物外泵。我们将全长MRP cDNA转入EJ细胞后，转染子高表达MR P而无P-gp表达，呈典型的MDR表型[2]。Kubo[3]用Northern blot，slot blot和免疫组化方法检测发现51.5%(17/33)的膀胱肿瘤表达MRP，其表达水平和正常膀 胱 粘膜无差异，与初发和复发无关，但与肿瘤分化程度负相关。Clifford[4]采用RT -PCR方法可在所有膀胱肿瘤和正常粘膜中测及MRP mRNA表达，表达水平和分级、分期、复 发的关系同Kubo等人相似。
, 百拇医药
我们的结果和Clifford和Kubo等人的结果有一些不同之处。分析可能和以下几个方面有关。 第一，检测和评价结果的方法不同，不同方法有时可导致结果差异较大[5]。Cliff ord和K ubo用RT-PCR从mRNA水平检测MRP表达，而我们从蛋白质水平检测，两种方法各有优缺点， 而 且既往有些研究提示耐药基因mRNA、蛋白质、功能水平常常不一致[6]。第二，RT -PCR是 一种混合细胞检测方法，检测mRNA表达时取材难免有正常组织和间质的污染。我们的检测发 现有数个标本肿瘤细胞本身MRP表达阴性或弱阳性，但其间质或血管内皮却有非常强的MRP表 达。如果有这类组织的污染则必然会影响灵敏的RT-PCR的检测结果，而且这种尚未见其他 文 献报道过的组织MRP蛋白过表达现象也提醒我们，肿瘤细胞耐药不仅仅是个分子事件、细胞 事件，更是一种组织事件。这些部位的MRP显然可以通过限制药物在肿瘤组织中的扩散，保 护肿瘤细胞免受药物攻击。第三，研究对象不同。现在知道膀胱肿瘤的发生、发展和环境因 素也有密切联系，不同生活环境存在不同致癌因素，尤其是一些致癌化学物同样可以一定程 度诱导耐药基因的表达，因此，来自不同环境的标本也会导致不同的检测结果。
, 百拇医药
总之，本观察发现膀胱肿瘤中MRP的表达和肿瘤的术后分期、复发或初发、多发或单发等有 密切联系，可以作为判断膀胱肿瘤病理的一个指标。至于MRP表达和膀胱肿瘤患者远期化疗 效果、预后之间的关系如何，目前我们正在随访观察。
国家自然科学基金资助项目(No. 39670723)
章小平，男，1968年生，主治医师，医学博士
参 考 文 献
1，David R H, Kurt C A, Brenda D S et al. Location of a protease- hypersensitive region in the multidrug resistance Protein(MRP) by mappin g of the epitope of MRP-specific monoclonal antibody QCRL-1. Cancer Res, 19 96,56:3307
, 百拇医药
2，章小平，鲁功成，杨红枚等.膀胱癌稳定表达MRP亚克隆的一些生物学特征. 中华实验外科杂志, 2000，15(5)：255
3，Kubo H, Sumizawa T, Koga K et al. Expression on the multidrug re sistance-associated protein(MRP) gene in urothelial carcinomas. Int J Cancer, 1996,69:488
4，Clifford S C, Neal D E, Lunec J. Alterations in expression of the mu ltidrug resistance-associated protein(MRP) gene in high-grade transitional c ell carcinoma of the bladder. Br J Cancer, 1996,73:659
, 百拇医药
5，Beck W T, Grogan T M, willman C L et al. Methods to detect P-gl ycoprotein-assosiated multidrug resistance in patients′tumors: consensus reco mmendations. Cancer Res, 1996,56:3010
6，Albertioni F, Gruber A, Arestrom I et al. Multidrug resistance g ene(mdr1) RNA levels in relation to P-glycoprotein content of leukemic cells from patients with acute leukemia. Me d Oncol, 1995,12:79
(1999-11-01 收稿), 百拇医药
单位：章小平 鲁功成(同济医科大学附属协和医院外科,武汉 430022)；杨红枚(武汉大学生命科学院病毒与分子生物学系，武汉 430072)
关键词：多药耐受性；多药耐受相关蛋白；膀胱肿瘤
同济医科大学学报000317 摘要 应用免疫组织化学SABC方法检测了103例膀胱肿瘤和10例正常膀胱粘膜的多药耐受相关蛋白( MRP)表达。结果发现：MRP表达在膀胱恶性肿瘤与正常膀胱粘膜、单发与多发、初发与复发 、浅表性肿瘤(pTa-pT1)与浸润性肿瘤(pT2及以上)之间的差异都分别具有统计学意义 (P<0.05)。良性肿瘤和恶性肿瘤之间MRP差异无显著意义。随着移行细胞癌(TCC) 分 级的升高，虽然MRP表达阳性率也升高，但各级之间差异并无显著意义。膀胱肿瘤MRP表达和 肿瘤术后分期、复发、多发之间关系密切，可以作为判断膀胱肿瘤预后的一个指标。
, 百拇医药
中图法分类号 R915， R737.14
The Clinical Implication of MRP Expressi on in Human Bladder Tumors
Zhang Xiaoping
(Department of Urology, Xiehe Hosoital, Tongji Med ical University, Wuhan 430022)
Lu Gongcheng
(Department of Urology, Xiehe Hosoital, Tongji Med ical University, Wuhan 430022)
Yang Hongmei
, 百拇医药
(Department of Virology and Molecular Biology, School of Life Sciences, Wuha n University, Wuhan 430072)
Abstract Multidrug resistant-associated protein (MRP) expressi on in 103 bladder tumor samples and 10 normal bladder mucosa samples were detect ed by using immunohistochemical streptavidin-biotin-enzyme complex (SABC) me thod. The results showed that the difference in MRP expression between malignant tumor and normal mucosa, reoccurrence and initial occurrence, single tumor and multifocal tumors, superficial tumors (pTa-pT1) and invasive tumors (above pT1) was statistically significant (P<0.05), respectively. MRP expression in tr a nsitional cell carcinoma (TCC) was increased with the increase of the classes, b ut no significant difference in MRP expression among various classes was found. It was concluded that MRP expression had a close relation with postoperative sta ge, reoccurrence and multifocal tumors of bladder tumor and could be used as a p rognosis index of bladder tumors.
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Key words multidrug resistance; multidrug resistant-associate d protein; bladder tumor
膀胱癌是全身常见的恶性肿瘤之一，具有易于复发和产生多药耐受(MDR)的生物学特征。已 有的研究表明多药耐受糖蛋白(P-gp)、多药耐受相关蛋白(MRP)均是介导膀胱癌MDR的重要 机 制，P-gp的表达水平与膀胱肿瘤的病理学分级、复发和临床化疗效果等密切相关，但有关M RP表达水平和膀胱肿瘤临床意义的研究却甚少。
1 材料与方法
1.1 组织标本
从1996年9月至1998年11月共收集经病理检查证实的膀胱肿瘤石蜡标本103例，男性88例，女 性15例，平均年龄59岁。初发肿瘤49例，复发54例；单发56例，多发47例。103例标本中良 性肿瘤8例，其中乳头状瘤7例，平滑肌瘤1例；上皮重度异型增生1例；恶性肿瘤94例，其中 移行细胞癌(TCC)86例，鳞癌3例，腺癌3例，膀胱透明细胞癌侵及膀胱壁全层伴左腹股沟 淋巴结转移1例；膀胱胚胎性横纹肌肉瘤伴大网膜转移1例。86例TCC按WHO病理组织分级：G1 49例，G2 30例，G3 7例。94例恶性肿瘤中74例进行了手术治疗，按UICC标准进行术后分期 ， 其中pTis 0例，pTa 26例，pT1 18例，pT2 9例，pT3 11例，pT4 6例，N1～4期 2例 ，M期 2例。手术TCC标本中有32个为16位患者复发前后的标本，其中18个(9位患者)为初 发和复发标本，14个(7位患者)为第一次与多次复发后再次复发的标本。最后一次复发前 都接受过以下化疗方案直至复发，即术后头3个月每月用卡铂(300 mg/m2)1次，以后每3 个月1次，膀胱局部灌注丝裂霉素头2个月每周1次(20～40 mg/次)，以后每2～4周灌注1次。 另通过活检或膀胱全切标本收集正常膀胱粘膜10例，设为正常对照。
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1.2 免疫组织化学染色
采用SABC法进行免疫组织化学染色。SABC试剂盒购自博士得公司，鼠抗人MRP单克隆抗体QCR L- 1由MRP基因发现者加拿大的S.P.C Cole博士惠赠[1]。抗原修复及SABC法操作按产 品指导 常规进行。以PBS代替QCRL-1为阴性对照，以我们自建的转染全长MRP cDNA的EJ/MRP细胞为 MRP阳性对照。
1.3 结果判定
根据肿瘤细胞的染色百分率判断结果，同时记录染色强度。MRP染色百分率<10%为阴性；10 %～60%为阳性；>60%为强阳性。MRP染色和膀胱癌分级、分期、初发、复发、单发、多发之 间的统计处理用χ2检验。16位患者复发前后MRP表达的差异用自身配对t检验。
2 结果
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2.1 MRP在正常膀胱组织和膀胱肿瘤中的表达
绝大部分细胞的MRP阳性部位位于细胞膜和细胞质中。有的肿瘤细胞本身并无阳性染色，但 其癌巢间质或血管内皮有非常强的MRP染色。部分肿瘤细胞出现核染色，似乎和分化程度无 关。1例肉瘤表现为核强阳性，肿瘤血管内皮强阳性。参见表1可知：3例正常膀胱粘膜有MRP 表达(3/10)，染色强度低；良性肿瘤中MRP阳性染色率达38%(3/8)，和正常粘膜之 间无明显差异(P>0.05)。恶性肿瘤的MRP阳性染色率高达71%(67/94)，其中TCC的MRP 阳性染色率达70%(60/86)，它们的MRP阳性率和正常膀胱粘膜相比，其差异分别具有显著 意义(P<0.05)；和良性肿瘤相比，它们的MRP阳性率虽有明显上升，但统计学上无显 著意义(0.1
表1 MRP在膀胱正常组织和肿瘤组织中的表达 组织
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例数
MRP表达
-
+(阳性率%)
正常膀胱
10
7
3(30)
良性肿瘤
8
5
3(38)
恶性肿瘤
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94
27
67(71)
TCC
86
26
60(70)
SC
3
0
3
AC
3
1
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2
肉瘤
1
0
1
透明细胞癌
1
0
1
重度上皮异型增生
1
1
0
2.2 MRP表达与膀胱肿瘤分级、分期的关系
, 百拇医药
MRP表达与膀胱肿瘤分级、分期的关系见表2。G1和G3、G1/2和G3、G1和G2/3间MRP表达差异 无统计学意义。随着病理分级的提高，膀胱恶性肿瘤MRP表达逐渐呈上升趋势。当肿瘤有局 部或远处转移时(pT4和N1-4M期)，MRP阳性率达90%(9/10)，当然这一组病例数 目较小，尚不能下结论。浸润性肿瘤(pT2以上)和浅表性肿瘤(pTa-pT1)相比，MRP表达间 有显著提高(P<0.01)。以上提示MRP表达水平和膀胱肿瘤的分期有一定关系，和浸润 性肿瘤关系密切。
表2 MRP表达与膀胱肿瘤分级、分期的关系 分级分期
例数
(MRP表达)/( - +(阳性率%))
-
+(阳性率%)
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G1
49
18
31(63)
G2
30
7
23(77)
G3
7
1
6 (85)
pTa
, 百拇医药 23
12
11(46)
pT1
18
9
9 (50)
pT2
12
3
9 (75)
pT3
11
, 百拇医药 2
9 (82)
pT4
6
1
5 (83)
N1～4M
4
0
4(100)
2.3 MRP表达与膀胱肿瘤多发、复发的关系
从表3中可知：MRP在多发肿瘤中表达阳性率明显升高，较单发有非常显著意义(P<0.0 1)。粗略比较发现初发、复发标本间MRP表达无明显变化(P>0.05)。为排除个体差 异的影响，对16例患者初发和化疗后复发的标本进行了自身比较，发现复发标本较初发或前 一次复发标本的MRP表达水平显著提高(P<0.01)。可见MRP表达与膀胱肿瘤的复发包 括化疗后的复发和多发特性有密切联系。
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表3 MRP表达与膀胱肿瘤单发、多发、初发和复发的关系 分级分期
例数
(MRP表达)/( - +(阳性率%))
-
+(阳性率%)
单发
56
26
30(54)
多发
47
7
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40(85)
初发
49
28
31(63)
复发
54
15
39(72)
3 讨论
P-gp是介导膀胱肿瘤MDR的重要机制。近年研究发现其他非P-gp机制如多药耐受相关蛋白 (MRP)、TopoⅡ、GSH/GST等都参与了膀胱肿瘤的MDR。有关MRP和膀胱肿瘤关系的研究不多 ，且部分结果相互矛盾。Hasegawa在体外用阿霉素诱导发现高表达MRP、P-gp和TopoⅡ，Ki m等发现阿霉素诱导的MDR膀胱癌细胞高表达MRP、P-gp、TopoⅡ和GSH/GST，并认为细胞是 通过MRP而不是P-gp使胞内药物外泵。我们将全长MRP cDNA转入EJ细胞后，转染子高表达MR P而无P-gp表达，呈典型的MDR表型[2]。Kubo[3]用Northern blot，slot blot和免疫组化方法检测发现51.5%(17/33)的膀胱肿瘤表达MRP，其表达水平和正常膀 胱 粘膜无差异，与初发和复发无关，但与肿瘤分化程度负相关。Clifford[4]采用RT -PCR方法可在所有膀胱肿瘤和正常粘膜中测及MRP mRNA表达，表达水平和分级、分期、复 发的关系同Kubo等人相似。
, 百拇医药
我们的结果和Clifford和Kubo等人的结果有一些不同之处。分析可能和以下几个方面有关。 第一，检测和评价结果的方法不同，不同方法有时可导致结果差异较大[5]。Cliff ord和K ubo用RT-PCR从mRNA水平检测MRP表达，而我们从蛋白质水平检测，两种方法各有优缺点， 而 且既往有些研究提示耐药基因mRNA、蛋白质、功能水平常常不一致[6]。第二，RT -PCR是 一种混合细胞检测方法，检测mRNA表达时取材难免有正常组织和间质的污染。我们的检测发 现有数个标本肿瘤细胞本身MRP表达阴性或弱阳性，但其间质或血管内皮却有非常强的MRP表 达。如果有这类组织的污染则必然会影响灵敏的RT-PCR的检测结果，而且这种尚未见其他 文 献报道过的组织MRP蛋白过表达现象也提醒我们，肿瘤细胞耐药不仅仅是个分子事件、细胞 事件，更是一种组织事件。这些部位的MRP显然可以通过限制药物在肿瘤组织中的扩散，保 护肿瘤细胞免受药物攻击。第三，研究对象不同。现在知道膀胱肿瘤的发生、发展和环境因 素也有密切联系，不同生活环境存在不同致癌因素，尤其是一些致癌化学物同样可以一定程 度诱导耐药基因的表达，因此，来自不同环境的标本也会导致不同的检测结果。
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总之，本观察发现膀胱肿瘤中MRP的表达和肿瘤的术后分期、复发或初发、多发或单发等有 密切联系，可以作为判断膀胱肿瘤病理的一个指标。至于MRP表达和膀胱肿瘤患者远期化疗 效果、预后之间的关系如何，目前我们正在随访观察。
国家自然科学基金资助项目(No. 39670723)
章小平，男，1968年生，主治医师，医学博士
参 考 文 献
1，David R H, Kurt C A, Brenda D S et al. Location of a protease- hypersensitive region in the multidrug resistance Protein(MRP) by mappin g of the epitope of MRP-specific monoclonal antibody QCRL-1. Cancer Res, 19 96,56:3307
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2，章小平，鲁功成，杨红枚等.膀胱癌稳定表达MRP亚克隆的一些生物学特征. 中华实验外科杂志, 2000，15(5)：255
3，Kubo H, Sumizawa T, Koga K et al. Expression on the multidrug re sistance-associated protein(MRP) gene in urothelial carcinomas. Int J Cancer, 1996,69:488
4，Clifford S C, Neal D E, Lunec J. Alterations in expression of the mu ltidrug resistance-associated protein(MRP) gene in high-grade transitional c ell carcinoma of the bladder. Br J Cancer, 1996,73:659
, 百拇医药
5，Beck W T, Grogan T M, willman C L et al. Methods to detect P-gl ycoprotein-assosiated multidrug resistance in patients′tumors: consensus reco mmendations. Cancer Res, 1996,56:3010
6，Albertioni F, Gruber A, Arestrom I et al. Multidrug resistance g ene(mdr1) RNA levels in relation to P-glycoprotein content of leukemic cells from patients with acute leukemia. Me d Oncol, 1995,12:79
(1999-11-01 收稿), 百拇医药