经皮冠状动脉腔内成形术后再狭窄机理的研究进展
作者：高志国 黄鹤 陈宏才 韩强 周敬群
单位：高志国 黄鹤 陈宏才 韩强(湖北三峡学院医学院医学影像系96级01班 宜昌 443003)；周敬群(心血管病研究所)
关键词：
实用医学进修杂志00zj22
1977年9月，Gruentzing首次成功地进行了经皮腔内冠脉成形术(PTCA)，为冠心病的治疗开辟了新的领域。80年代末此项技术已在全世界得到广泛采用。现在全世界每年约有80万人行 PTCA。随着手术经验的积累和设备的改进，使PTCA的成功率由早期的60%达到了现在的90%以上。但PTCA后6个月以内的再狭窄(restenosis,RS)发生率约25%～50%，限制了PTCA的开展并影响远期疗效。本文就PTCA后RS机理的研究进展作如下综述。
, 百拇医药 1 RS的定义和诊断标准
RS实际上包括下述三个方面的内容[1]：①病理学上的RS，指扩张部位的内膜增殖使管腔狭窄；②临床上的RS，指PTCA术后临床上又出现心肌缺血症状；③影像学上的RS，指造影上扩张部位又发生显著管腔狭窄。
目前，已被大多数学者认同的诊断标准为[2]：在原位直径减少≥50%，或RS程度比PTCA后即刻造影所见增加30%，或PTCA后即刻狭窄<50%，而随访>50%。
2 RS的病理学发现
原发性动脉粥样硬化斑块与RS 病变在病理上有很大不同，前者主要是由血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)、纤维组织和胆固醇组成。Waller等[1]对PTCA术后死亡病人的病理解剖发现RS的病理改变分为二型：一型主要由内膜增殖引起；另一型仅有纤维性动脉粥样硬化斑块，而无明确的内膜增殖。现在的研究已经表明增厚的基本组织结构是VSMC的增殖和迁移[3]。Ueda等[4]用免疫学方法和Karach等用平滑肌细胞(smooth muscle cell,SMC)特异的α-肌球蛋白染色方法对RS的活检组织标本进行分析，证明其主要的细胞组成是SMC，另外的学者也有同样的发现。这种新生内膜的SMC的α-肌球蛋白减少，细胞内细胞器数量增加，细胞基质增多。
, 百拇医药
另外，许多学者在动物模型或病人的RS部位都只能观察到单纯的动脉粥样硬化斑块，不伴有明确的内膜增殖。这种所谓的RS，学者们认为其机理是血管弹性回缩[5]。因为其发生时间、形成机理和防治方法均与内膜增殖所致的RS不相同，所以它不属于本文RS定义范畴。
3 RS的机理
正常VSMC呈静止状态。正常血管内皮细胞分泌：①内皮细胞源性松弛因子一氧化氮(NO)，通过直接抑制细胞能量代谢，间接抑制血小板源性生长因子(PDGF)，而达到抑制VSMC 生长增殖的目的；②类肝素硫酸蛋白糖(HSPG)，直接或间接作用于多肽生长因子，抑制VSMC 增生；③前列环素(PGI2)，通过阻止血小板聚集和抑制PDGF 释放，抑制VSMC 增生。正常血小板分泌转移生长因子(TGF-β)，其亚型Ⅰ和Ⅱ可阻止VSMC 的增生[6]。
PTCA使血管壁内皮细胞剥落，中层损伤，暴露胶原组织，引起炎症反应、血管收缩、血栓形成和内皮细胞功能紊乱，不仅导致上述各种抑制VSMC 增生因子的缺失，造成VSMC 增生的大环境，而且激活了引起VSMC分裂和迁移的多种信号传递途经[6]。
, 百拇医药
3.1 血小板源性生长因子(PDGF)
机体的多种细胞有合成和(或)分泌PDGF 或PDGF样物质的能力，如SMC、血小板、单核巨细胞、内皮细胞等，其中受损血管局部血小板合成的PDGF、增生的SMC释放的PDGF对内膜增生起重要促进作用。PTCA后立即死亡病例的尸检研究及PTCA后立即血管造影表明有血小板沉积和血栓形成。PTCA后血管内膜受损，胶原纤维和其它内膜下结构暴露，通过血小板糖蛋白Ia和IIb受体分别与新暴露的内皮下I型胶原和Von Willebrand因子相互作用启动血小板的粘附和激活[7]。血小板激活触发血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的暴露，后者与纤维连结蛋白、Von Willebrand因子和纤维蛋白原共同促进血小板聚集。血小板聚集后释放多种促凝物质、血管收缩物质、有丝分裂原和许多生长因子，如PDGF、EGF、TGF-β等。
PDGF对成纤维细胞、SMC有化学趋化活性，与其促有丝分裂能力相一致，其趋化活性与局部PDGF的量呈正相关[4]。PDGF通过与SMC 表面的受体结合，激活与受体连接的细胞内酪氨酸激酶和磷酯酶的磷酸化作用，将成纤维细胞、SMC聚集到机体受损部位，继而发生增殖反应[5]。虽然PDGF不是控制VSMC增生的主要分裂素，但是在调节VSMC迁至内膜并启动其进入细胞增殖周期的过程中起较大作用。而且实验证明，使用血小板受体拮抗剂或者是PDGF抑制剂是可以减少RS的发生的。Odamoto等[8]在72名患者中比较了PDGF抑制剂Trapidil和阿司匹林加潘生丁预防RS的作用。6个月后造影随访RS率，抑制剂组RS率为19.4%，对照组为41.7%(P<0.05)，很明显PDGF抑制剂大大减少了RS的发生。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体是血小板聚集的最后通路，Califf等[8]在随机、多中心、对照性EPIC研究中，对2099名PTCA患者使用了血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂c7E3Fab或安慰剂。最近这个实验的三年结果刚刚公布：c7E3Fab静脉注射加静脉滴注进行血管再通手术者为34.8%，少于安慰剂组的40.1%(P＝0.02)。该研究表明应用血小板受体拮抗剂可以减少RS。
, 百拇医药
3.2 转移生长因子-β(TGF-β)
TGF-β是由聚集血小板分泌的具有双重作用的生长因子[6]。在细胞增殖的早期起促进作用，在增殖后期起抑制作用。TGF-β可以激活糖蛋白和胶原基因表达，减少降解基质蛋白的蛋白酶合成，而增加基质蛋白受体的合成[4]。有学者用原位杂交方法检测RS组织，证实有TGF-β的表达增加[4]；另有学者在大鼠动脉损伤模型中发现有TGF-β的信使核糖核酸(mRNA)蛋白质存在。更重要的是现已证实在鼠血管损伤过程中有TGF-β的mRNA和蛋白质存在，注射TGF-β可进一步刺激VSMC增生和转移[3]。
3.3 表皮生长因子(EGF)
如前所述，EGF是由聚集的血小板所分泌的生长因子。EGF以血管内皮为特异的靶细胞。通过EGF受体介导而起作用，具有促进DNA、RNA、蛋白质合成及细胞分裂等作用。目前已证明，EGF 受体广泛存在于哺乳类动物细胞膜上，它通过伸在细胞外的配体结合位点和EGF或TGF结合，传递生长因子的信息，影响细胞的生长和分化。有学者在动脉损伤后的SMC培养液中加入EGF，结果发现EGF促进了SMC的增殖[4]。
, 百拇医药
3.4 成纤维细胞生长因子(FGF)
FGF有酸性(aFGF)和碱性(bFGF)两种。FGF也是重要的促VSMC增生因子，在血管受损早期启动VSMC的增生反应。aFGF主要来源于损伤的VSMC等组织, bFGF主要来源于损伤的内皮细胞，FGF也来源于血管损伤后聚集的血小板。许多学者已证明，在大鼠颈总动脉球囊损伤后2～12小时，FGF受体及FGF的mRNA的表达明显高于未损伤动脉。而且，在动脉损伤后给予bFGF可以促进VSMC和内皮细胞的增殖[4]。相反给予bFGF拮抗剂则可以抑制VSMC增殖。Rutherford等[9]于大鼠颈总动脉损伤后用抗bFGFIgG，结果内膜增厚减少53%，内膜/中层比值下降50%；如果抗bFGFIgG与抗PDGF联用内膜增厚可减少83.8%，内膜/中层比值下降90%。但是，FGF为什么不直接促进成纤维细胞增殖导致RS，而是刺激VSMC增殖导致RS呢？这个问题有待探讨。
3.5 胰岛素生长因子(IGF)
, 百拇医药
IGF有IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ两种。实验表明，损伤动脉的VSMC中IGF-Ⅰ的mRNA表达明显增加，IGF-Ⅰ主要通过诱导VSMC的bFGF的mRNA表达和增殖来促进VSMC的增殖，促进细胞外基质的生成[10]。欧大明等采用胰岛素和bFGF反意寡脱氧核苷酸处理培养的Wister大鼠主动脉VSMC，采用Northen blot检测bFGF基因mRNA表达。结果发现：胰岛素能明显诱导bFGF的mRNA表达和增殖，促进VSMC的增殖，且呈浓度依赖性，胰岛素浓度由0.001mg/L增加到1.0mg/L，VSMC增殖率由10%增加到53%。同时也发现，bFGF反意寡脱氧核苷酸能有效抑制胰岛素诱导的VSMC的DNA合成及其增殖[10]。此项研究表明，IGF可以促进VSMC增生迁移。
3.6 血管紧张素II(Ang-II)
Ang-II是由血管内皮细胞所分泌的，它不仅是一种缩血管多肽，而且也是一种生长因子，在促进各种生长因子增生方面起重要作用，间接促进VSMC的增殖。Ang-II作用于VSMC的Ang-II受体，通过诱导VSMC的c-fos的mRNA和c-myc的mRNA，导致VSMC增生性动脉RS，且这一作用呈量效关系：剂量越大，表达越高[11]；另外，通过诱导VSMC的PDGF的基因表达，使PDGF肽类分泌量增加5%～10%，从而启动VSMC增殖[3]。Simons等[7]在鼠颈总动脉损伤后，给予正意c-myc寡核苷酸，结果VSMC上的c-myc的mRNA表达明显增加，且出现了VSMC的增殖；在给予反意c-myc寡核苷酸后，c-myc的mRNA表达和VSMC的增生受到明显抑制。Clozel Jp等[3]用含有血管紧张素转换酶抑制剂的药物西拉普利在实验中实现了对大鼠和肠鼠的血管内膜损伤后VSMC增生的抑制。
, 百拇医药
3.7 内皮素(ET)
ET也是由血管内皮细胞分泌的，它是迄今所知人体内最强的缩血管多肽，同时并具有较强的生长因子样作用，促进VSMC增生[11]。有研究报告：PTCA后血浆ET显著增加。在大鼠主动脉球囊损伤模型上观察到大量VSMC增生和迁移，血浆和组织中的ET含量明显升高[11]。拮抗ET来防治RS的动物实验已取得进展：应用ET抗血清后，血管内膜增生程度明显减轻；应用ET转换酶、ET及ETA型受体的反意寡聚核苷酸可以抑制内皮素基因的转录和表达，抑制VSMC的增殖[2]；应用血管紧张素转换酶的反意寡核苷酸可抑制球囊损伤后的RS[11]。
3.8 白细胞介素-1(IL-1)
IL-1是一种细胞因子，具有多种调节活性，主要通过与靶细胞表面的高亲合力受体结合特异地发挥作用[11]。IL-1在RS过程中，并不是直接刺激SMC分裂增殖，而是通过它的调节活性，刺激SMC合成PDGF-A，再由后者来促进SMC的增生和迁移。另外，IL-1也促使内皮细胞变形，血小板粘集和凝血。已有学者在动物实验中实现了应用IL-1受体阻断基因(IL-1ra)或多种抗原因子抑制基因(IL-10)抑制SMC增生，防治RS的目的[2]。
, 百拇医药
3.9 凝血酶
凝血酶是一种强效促进VSMC增殖的因素，PTCA后的血管检查显示受损动脉局部凝血酶的产生增加，凝血酶受体表达上调[3]。Wileox等[12]研究表明，α-凝血酶可刺激大鼠主动脉VSMC增殖，呈剂量依赖性；而且应用抗凝血酶受体多克隆抗体TR-R9抑制了VSMC的增殖。另外，Okazaki等在离体和在体实验中发现，α-凝血酶使VSMC中血小板生长因子-A链mRNA水平明显增加，促进了血小板的粘附聚集。Berk等的研究结果表明：在培养的VSMC内，α-凝血酶不仅具有促有丝分裂作用，而且是几种生长相关因子的强激活剂，并且α-凝血酶的衍生物γ-凝血酶也具有相关生长特性[7]。总的来说凝血酶不仅可以直接促进VSMC增殖，而且可以间接促进VSMC增殖。
4 PTCA后RS相关预测因子
4.1 血清酯蛋白(a)(LPa)浓度
, 百拇医药
Miyata等[13]的研究表明血清高浓度LP(a)是日本人PTCA后的RS的危险因子，Yamaoto的研究则更为明确[14]，血清LP(a)浓度≥30mg/dL是RS的独立预报因子。血清LP(a)浓度≥30mg/dL者，RS率为62%；当血清LP(a)<30 mg/dL时，仅22%(P<0.001).
4.2 纤溶因子
Sakata等[15]的研究提示在PTCA后早期纤维蛋白溶解作用受损，短期内纤溶因子变化较小，PTCA后10～30天左右纤溶酶原激活剂抑制物(PAI-1)的血浆水平持续增高，组织纤溶酶原激活剂(t-PA)伴随PAI-1的增高而减少帮助预告RS[16]。
4.3 抗巨细胞病毒(CMV)IgG抗体
Blum的研究结果表明：高效价的抗CMVIgG抗体滴度可鉴定一般血清阳性人群和冠心病高危人群，并能预测PTCA后的RS。
, http://www.100md.com
4.4 PTCA后伴有的临床病变
有学者研究表明[17]：伴有溃疡病变和钙化病变的病人PTCA后RS明显高于对照组(P<0.05)。另外糖尿病和非稳定性心绞痛与RS关系比较肯定。
4.5 基础内径
Chazzal通过多变量分析认为：RS最重要的相关因素是基础内径狭窄，当基础内径狭窄>75%时RS率为67%，当基础内径<75%时，仅39%(P<0.002)；术后的内径狭窄也是重要的相关因素，当术后内径狭窄>35%时，RS率为62%，当术后内径狭窄≤35%时，仅44%(P<0.05)。
5 结语
总之，目前看来，国内外学者认为PTCA后RS以血管SMC增生为特征，VSMC的增生、迁移是PTCA后RS的主要发病机制。但是，我们应该看到，大多数促进VSMC增生的因素都还是建立在动物实验模型基础之上的，而且并不都是以PTCA后的病人为实验对象，实验的环境也并不一定完全符合PTCA后病人的体内环境。换个角度来讲，如果都是以PTCA后的病人为实验对象，上述各种因素是否还会促进VSMC的增生、迁移，导致RS呢？这有待国内外学者的进一步探讨和证实。另外，一定还有其他相关因素可以预测PTCA后的RS，并可能与RS有关。
, 百拇医药
参考文献
1，张萱.PTCA术后再狭窄机理和防治研究进展[J].中国急救医学，1996；23(4):243
2，胡丹.PTCA术后再狭的基因治疗[J].医学综述，1999;5(10):446.
3，周进科，刘翠萍.冠状动脉成形术后再狭窄机制及其对策研究[J].医学综述，1996；2(11):591
4，韦旭波.生长因子在冠脉成形术后再狭窄中的作用[J].医学综述，1996；2(4):157
5，唐利龙.经皮冠状动脉内成形术后再狭窄的发生机制的研究进展[J].心血管病学进展，1996；17(6):362
6，戴秋艳，郑道生.冠状动脉成形术后冠脉再狭窄的细胞分子生物学机制的近代观点[J].临床内科杂志，1997；14(1):14
, 百拇医药
7，袁晋青.经皮冠状动脉腔内成形术后再狭窄的分子生物学机制[J].中国循环杂志，1996;11(9):570
8，钱杰.冠状动脉腔内成形术后再狭窄药物预防研究进展[J].心血管病学进展，1996;20(1):1
9，赵智深.PTCA后再狭窄防治进展[J].国外医学*内科学分册，1999；26(5):201
10，欧大明,刘革新，刘江华，等.碱性成纤维细胞生长因子反意寡脱氧核苷酸抑制胰岛素诱导动脉平滑肌细胞增殖[J].中国动脉硬化杂志，1999;7(2):99
11，吴迅,汪家瑞.经皮冠状动脉内成形术后再狭窄的病因及防治[J].首都医科大学学报，1997；18(4):395
12，王长谦.凝血酶及其受体在PTCA术后再狭窄形成中的作用[J].国外医学*生理、病理科学与临床分册，1996；16(3):176
, 百拇医药
13，Miyata M，Biro S,Arima S,et al.High serum concentration of lipoprotein(a) is a risk factor for restenosis after percutaneous transluminal coronary anjioplasty in J apanese patients with single-vessel disease[J].Am Heart J，1996;132(2):269
14，Yamamoto H,Imazu M,Yamabe T, et al. Risk factors for restenosis after percutaneous transluminal coronnary anjioplasty[J].Am Heart J，1995;130(6):1168
15，Sakata K,Miura F,Sugino H,et al. Impaired fibrinolysis early after percutanous transluminal coronary angioplasty is associated with restenosis[J].Am Heat J，1996;131(1):1
16，张富兴,张勇华，贾国良，等.经皮腔内冠状动脉内成形术后再狭窄与纤溶因子变化及临床意义[J]. 中国实用内科杂志，1997；17(8):462
17，严松彪,延坂寿二，稻田满夫，等.经皮冠状动脉腔内成形术后再狭窄病变的进展及预测因子的研究[J].中华心血管病杂志，1996；17(4):238, http://www.100md.com
单位：高志国 黄鹤 陈宏才 韩强(湖北三峡学院医学院医学影像系96级01班 宜昌 443003)；周敬群(心血管病研究所)
关键词：
实用医学进修杂志00zj22
1977年9月，Gruentzing首次成功地进行了经皮腔内冠脉成形术(PTCA)，为冠心病的治疗开辟了新的领域。80年代末此项技术已在全世界得到广泛采用。现在全世界每年约有80万人行 PTCA。随着手术经验的积累和设备的改进，使PTCA的成功率由早期的60%达到了现在的90%以上。但PTCA后6个月以内的再狭窄(restenosis,RS)发生率约25%～50%，限制了PTCA的开展并影响远期疗效。本文就PTCA后RS机理的研究进展作如下综述。
, 百拇医药 1 RS的定义和诊断标准
RS实际上包括下述三个方面的内容[1]：①病理学上的RS，指扩张部位的内膜增殖使管腔狭窄；②临床上的RS，指PTCA术后临床上又出现心肌缺血症状；③影像学上的RS，指造影上扩张部位又发生显著管腔狭窄。
目前，已被大多数学者认同的诊断标准为[2]：在原位直径减少≥50%，或RS程度比PTCA后即刻造影所见增加30%，或PTCA后即刻狭窄<50%，而随访>50%。
2 RS的病理学发现
原发性动脉粥样硬化斑块与RS 病变在病理上有很大不同，前者主要是由血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)、纤维组织和胆固醇组成。Waller等[1]对PTCA术后死亡病人的病理解剖发现RS的病理改变分为二型：一型主要由内膜增殖引起；另一型仅有纤维性动脉粥样硬化斑块，而无明确的内膜增殖。现在的研究已经表明增厚的基本组织结构是VSMC的增殖和迁移[3]。Ueda等[4]用免疫学方法和Karach等用平滑肌细胞(smooth muscle cell,SMC)特异的α-肌球蛋白染色方法对RS的活检组织标本进行分析，证明其主要的细胞组成是SMC，另外的学者也有同样的发现。这种新生内膜的SMC的α-肌球蛋白减少，细胞内细胞器数量增加，细胞基质增多。
, 百拇医药
另外，许多学者在动物模型或病人的RS部位都只能观察到单纯的动脉粥样硬化斑块，不伴有明确的内膜增殖。这种所谓的RS，学者们认为其机理是血管弹性回缩[5]。因为其发生时间、形成机理和防治方法均与内膜增殖所致的RS不相同，所以它不属于本文RS定义范畴。
3 RS的机理
正常VSMC呈静止状态。正常血管内皮细胞分泌：①内皮细胞源性松弛因子一氧化氮(NO)，通过直接抑制细胞能量代谢，间接抑制血小板源性生长因子(PDGF)，而达到抑制VSMC 生长增殖的目的；②类肝素硫酸蛋白糖(HSPG)，直接或间接作用于多肽生长因子，抑制VSMC 增生；③前列环素(PGI2)，通过阻止血小板聚集和抑制PDGF 释放，抑制VSMC 增生。正常血小板分泌转移生长因子(TGF-β)，其亚型Ⅰ和Ⅱ可阻止VSMC 的增生[6]。
PTCA使血管壁内皮细胞剥落，中层损伤，暴露胶原组织，引起炎症反应、血管收缩、血栓形成和内皮细胞功能紊乱，不仅导致上述各种抑制VSMC 增生因子的缺失，造成VSMC 增生的大环境，而且激活了引起VSMC分裂和迁移的多种信号传递途经[6]。
, 百拇医药
3.1 血小板源性生长因子(PDGF)
机体的多种细胞有合成和(或)分泌PDGF 或PDGF样物质的能力，如SMC、血小板、单核巨细胞、内皮细胞等，其中受损血管局部血小板合成的PDGF、增生的SMC释放的PDGF对内膜增生起重要促进作用。PTCA后立即死亡病例的尸检研究及PTCA后立即血管造影表明有血小板沉积和血栓形成。PTCA后血管内膜受损，胶原纤维和其它内膜下结构暴露，通过血小板糖蛋白Ia和IIb受体分别与新暴露的内皮下I型胶原和Von Willebrand因子相互作用启动血小板的粘附和激活[7]。血小板激活触发血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的暴露，后者与纤维连结蛋白、Von Willebrand因子和纤维蛋白原共同促进血小板聚集。血小板聚集后释放多种促凝物质、血管收缩物质、有丝分裂原和许多生长因子，如PDGF、EGF、TGF-β等。
PDGF对成纤维细胞、SMC有化学趋化活性，与其促有丝分裂能力相一致，其趋化活性与局部PDGF的量呈正相关[4]。PDGF通过与SMC 表面的受体结合，激活与受体连接的细胞内酪氨酸激酶和磷酯酶的磷酸化作用，将成纤维细胞、SMC聚集到机体受损部位，继而发生增殖反应[5]。虽然PDGF不是控制VSMC增生的主要分裂素，但是在调节VSMC迁至内膜并启动其进入细胞增殖周期的过程中起较大作用。而且实验证明，使用血小板受体拮抗剂或者是PDGF抑制剂是可以减少RS的发生的。Odamoto等[8]在72名患者中比较了PDGF抑制剂Trapidil和阿司匹林加潘生丁预防RS的作用。6个月后造影随访RS率，抑制剂组RS率为19.4%，对照组为41.7%(P<0.05)，很明显PDGF抑制剂大大减少了RS的发生。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体是血小板聚集的最后通路，Califf等[8]在随机、多中心、对照性EPIC研究中，对2099名PTCA患者使用了血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂c7E3Fab或安慰剂。最近这个实验的三年结果刚刚公布：c7E3Fab静脉注射加静脉滴注进行血管再通手术者为34.8%，少于安慰剂组的40.1%(P＝0.02)。该研究表明应用血小板受体拮抗剂可以减少RS。
, 百拇医药
3.2 转移生长因子-β(TGF-β)
TGF-β是由聚集血小板分泌的具有双重作用的生长因子[6]。在细胞增殖的早期起促进作用，在增殖后期起抑制作用。TGF-β可以激活糖蛋白和胶原基因表达，减少降解基质蛋白的蛋白酶合成，而增加基质蛋白受体的合成[4]。有学者用原位杂交方法检测RS组织，证实有TGF-β的表达增加[4]；另有学者在大鼠动脉损伤模型中发现有TGF-β的信使核糖核酸(mRNA)蛋白质存在。更重要的是现已证实在鼠血管损伤过程中有TGF-β的mRNA和蛋白质存在，注射TGF-β可进一步刺激VSMC增生和转移[3]。
3.3 表皮生长因子(EGF)
如前所述，EGF是由聚集的血小板所分泌的生长因子。EGF以血管内皮为特异的靶细胞。通过EGF受体介导而起作用，具有促进DNA、RNA、蛋白质合成及细胞分裂等作用。目前已证明，EGF 受体广泛存在于哺乳类动物细胞膜上，它通过伸在细胞外的配体结合位点和EGF或TGF结合，传递生长因子的信息，影响细胞的生长和分化。有学者在动脉损伤后的SMC培养液中加入EGF，结果发现EGF促进了SMC的增殖[4]。
, 百拇医药
3.4 成纤维细胞生长因子(FGF)
FGF有酸性(aFGF)和碱性(bFGF)两种。FGF也是重要的促VSMC增生因子，在血管受损早期启动VSMC的增生反应。aFGF主要来源于损伤的VSMC等组织, bFGF主要来源于损伤的内皮细胞，FGF也来源于血管损伤后聚集的血小板。许多学者已证明，在大鼠颈总动脉球囊损伤后2～12小时，FGF受体及FGF的mRNA的表达明显高于未损伤动脉。而且，在动脉损伤后给予bFGF可以促进VSMC和内皮细胞的增殖[4]。相反给予bFGF拮抗剂则可以抑制VSMC增殖。Rutherford等[9]于大鼠颈总动脉损伤后用抗bFGFIgG，结果内膜增厚减少53%，内膜/中层比值下降50%；如果抗bFGFIgG与抗PDGF联用内膜增厚可减少83.8%，内膜/中层比值下降90%。但是，FGF为什么不直接促进成纤维细胞增殖导致RS，而是刺激VSMC增殖导致RS呢？这个问题有待探讨。
3.5 胰岛素生长因子(IGF)
, 百拇医药
IGF有IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ两种。实验表明，损伤动脉的VSMC中IGF-Ⅰ的mRNA表达明显增加，IGF-Ⅰ主要通过诱导VSMC的bFGF的mRNA表达和增殖来促进VSMC的增殖，促进细胞外基质的生成[10]。欧大明等采用胰岛素和bFGF反意寡脱氧核苷酸处理培养的Wister大鼠主动脉VSMC，采用Northen blot检测bFGF基因mRNA表达。结果发现：胰岛素能明显诱导bFGF的mRNA表达和增殖，促进VSMC的增殖，且呈浓度依赖性，胰岛素浓度由0.001mg/L增加到1.0mg/L，VSMC增殖率由10%增加到53%。同时也发现，bFGF反意寡脱氧核苷酸能有效抑制胰岛素诱导的VSMC的DNA合成及其增殖[10]。此项研究表明，IGF可以促进VSMC增生迁移。
3.6 血管紧张素II(Ang-II)
Ang-II是由血管内皮细胞所分泌的，它不仅是一种缩血管多肽，而且也是一种生长因子，在促进各种生长因子增生方面起重要作用，间接促进VSMC的增殖。Ang-II作用于VSMC的Ang-II受体，通过诱导VSMC的c-fos的mRNA和c-myc的mRNA，导致VSMC增生性动脉RS，且这一作用呈量效关系：剂量越大，表达越高[11]；另外，通过诱导VSMC的PDGF的基因表达，使PDGF肽类分泌量增加5%～10%，从而启动VSMC增殖[3]。Simons等[7]在鼠颈总动脉损伤后，给予正意c-myc寡核苷酸，结果VSMC上的c-myc的mRNA表达明显增加，且出现了VSMC的增殖；在给予反意c-myc寡核苷酸后，c-myc的mRNA表达和VSMC的增生受到明显抑制。Clozel Jp等[3]用含有血管紧张素转换酶抑制剂的药物西拉普利在实验中实现了对大鼠和肠鼠的血管内膜损伤后VSMC增生的抑制。
, 百拇医药
3.7 内皮素(ET)
ET也是由血管内皮细胞分泌的，它是迄今所知人体内最强的缩血管多肽，同时并具有较强的生长因子样作用，促进VSMC增生[11]。有研究报告：PTCA后血浆ET显著增加。在大鼠主动脉球囊损伤模型上观察到大量VSMC增生和迁移，血浆和组织中的ET含量明显升高[11]。拮抗ET来防治RS的动物实验已取得进展：应用ET抗血清后，血管内膜增生程度明显减轻；应用ET转换酶、ET及ETA型受体的反意寡聚核苷酸可以抑制内皮素基因的转录和表达，抑制VSMC的增殖[2]；应用血管紧张素转换酶的反意寡核苷酸可抑制球囊损伤后的RS[11]。
3.8 白细胞介素-1(IL-1)
IL-1是一种细胞因子，具有多种调节活性，主要通过与靶细胞表面的高亲合力受体结合特异地发挥作用[11]。IL-1在RS过程中，并不是直接刺激SMC分裂增殖，而是通过它的调节活性，刺激SMC合成PDGF-A，再由后者来促进SMC的增生和迁移。另外，IL-1也促使内皮细胞变形，血小板粘集和凝血。已有学者在动物实验中实现了应用IL-1受体阻断基因(IL-1ra)或多种抗原因子抑制基因(IL-10)抑制SMC增生，防治RS的目的[2]。
, 百拇医药
3.9 凝血酶
凝血酶是一种强效促进VSMC增殖的因素，PTCA后的血管检查显示受损动脉局部凝血酶的产生增加，凝血酶受体表达上调[3]。Wileox等[12]研究表明，α-凝血酶可刺激大鼠主动脉VSMC增殖，呈剂量依赖性；而且应用抗凝血酶受体多克隆抗体TR-R9抑制了VSMC的增殖。另外，Okazaki等在离体和在体实验中发现，α-凝血酶使VSMC中血小板生长因子-A链mRNA水平明显增加，促进了血小板的粘附聚集。Berk等的研究结果表明：在培养的VSMC内，α-凝血酶不仅具有促有丝分裂作用，而且是几种生长相关因子的强激活剂，并且α-凝血酶的衍生物γ-凝血酶也具有相关生长特性[7]。总的来说凝血酶不仅可以直接促进VSMC增殖，而且可以间接促进VSMC增殖。
4 PTCA后RS相关预测因子
4.1 血清酯蛋白(a)(LPa)浓度
, 百拇医药
Miyata等[13]的研究表明血清高浓度LP(a)是日本人PTCA后的RS的危险因子，Yamaoto的研究则更为明确[14]，血清LP(a)浓度≥30mg/dL是RS的独立预报因子。血清LP(a)浓度≥30mg/dL者，RS率为62%；当血清LP(a)<30 mg/dL时，仅22%(P<0.001).
4.2 纤溶因子
Sakata等[15]的研究提示在PTCA后早期纤维蛋白溶解作用受损，短期内纤溶因子变化较小，PTCA后10～30天左右纤溶酶原激活剂抑制物(PAI-1)的血浆水平持续增高，组织纤溶酶原激活剂(t-PA)伴随PAI-1的增高而减少帮助预告RS[16]。
4.3 抗巨细胞病毒(CMV)IgG抗体
Blum的研究结果表明：高效价的抗CMVIgG抗体滴度可鉴定一般血清阳性人群和冠心病高危人群，并能预测PTCA后的RS。
, http://www.100md.com
4.4 PTCA后伴有的临床病变
有学者研究表明[17]：伴有溃疡病变和钙化病变的病人PTCA后RS明显高于对照组(P<0.05)。另外糖尿病和非稳定性心绞痛与RS关系比较肯定。
4.5 基础内径
Chazzal通过多变量分析认为：RS最重要的相关因素是基础内径狭窄，当基础内径狭窄>75%时RS率为67%，当基础内径<75%时，仅39%(P<0.002)；术后的内径狭窄也是重要的相关因素，当术后内径狭窄>35%时，RS率为62%，当术后内径狭窄≤35%时，仅44%(P<0.05)。
5 结语
总之，目前看来，国内外学者认为PTCA后RS以血管SMC增生为特征，VSMC的增生、迁移是PTCA后RS的主要发病机制。但是，我们应该看到，大多数促进VSMC增生的因素都还是建立在动物实验模型基础之上的，而且并不都是以PTCA后的病人为实验对象，实验的环境也并不一定完全符合PTCA后病人的体内环境。换个角度来讲，如果都是以PTCA后的病人为实验对象，上述各种因素是否还会促进VSMC的增生、迁移，导致RS呢？这有待国内外学者的进一步探讨和证实。另外，一定还有其他相关因素可以预测PTCA后的RS，并可能与RS有关。
, 百拇医药
参考文献
1，张萱.PTCA术后再狭窄机理和防治研究进展[J].中国急救医学，1996；23(4):243
2，胡丹.PTCA术后再狭的基因治疗[J].医学综述，1999;5(10):446.
3，周进科，刘翠萍.冠状动脉成形术后再狭窄机制及其对策研究[J].医学综述，1996；2(11):591
4，韦旭波.生长因子在冠脉成形术后再狭窄中的作用[J].医学综述，1996；2(4):157
5，唐利龙.经皮冠状动脉内成形术后再狭窄的发生机制的研究进展[J].心血管病学进展，1996；17(6):362
6，戴秋艳，郑道生.冠状动脉成形术后冠脉再狭窄的细胞分子生物学机制的近代观点[J].临床内科杂志，1997；14(1):14
, 百拇医药
7，袁晋青.经皮冠状动脉腔内成形术后再狭窄的分子生物学机制[J].中国循环杂志，1996;11(9):570
8，钱杰.冠状动脉腔内成形术后再狭窄药物预防研究进展[J].心血管病学进展，1996;20(1):1
9，赵智深.PTCA后再狭窄防治进展[J].国外医学*内科学分册，1999；26(5):201
10，欧大明,刘革新，刘江华，等.碱性成纤维细胞生长因子反意寡脱氧核苷酸抑制胰岛素诱导动脉平滑肌细胞增殖[J].中国动脉硬化杂志，1999;7(2):99
11，吴迅,汪家瑞.经皮冠状动脉内成形术后再狭窄的病因及防治[J].首都医科大学学报，1997；18(4):395
12，王长谦.凝血酶及其受体在PTCA术后再狭窄形成中的作用[J].国外医学*生理、病理科学与临床分册，1996；16(3):176
, 百拇医药
13，Miyata M，Biro S,Arima S,et al.High serum concentration of lipoprotein(a) is a risk factor for restenosis after percutaneous transluminal coronary anjioplasty in J apanese patients with single-vessel disease[J].Am Heart J，1996;132(2):269
14，Yamamoto H,Imazu M,Yamabe T, et al. Risk factors for restenosis after percutaneous transluminal coronnary anjioplasty[J].Am Heart J，1995;130(6):1168
15，Sakata K,Miura F,Sugino H,et al. Impaired fibrinolysis early after percutanous transluminal coronary angioplasty is associated with restenosis[J].Am Heat J，1996;131(1):1
16，张富兴,张勇华，贾国良，等.经皮腔内冠状动脉内成形术后再狭窄与纤溶因子变化及临床意义[J]. 中国实用内科杂志，1997；17(8):462
17，严松彪,延坂寿二，稻田满夫，等.经皮冠状动脉腔内成形术后再狭窄病变的进展及预测因子的研究[J].中华心血管病杂志，1996；17(4):238, http://www.100md.com