再谈肝素相关性血小板减少症
作者：姚尔固
单位：姚尔固(河北医科大学第二医院血液内科 石家庄 050000)
关键词：血小板减少；病因学；肝素；分析
河北医科大学学报000342
中图号 R558▲
1987年,笔者曾在河北医学院学报8卷255页介绍过肝素-血小板减少-血栓形成综合征[1],引起了重视。十余年来,有关肝素相关性血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia,HIT)的发病机制、临床及治疗有不少进展。临床上应用未分段肝素(unfractionated heparin,UFH)和低分子肝素(low molecular weight heparin, LMWH)日益广泛,促使笔者综合近年有关文献再次介绍,引起对HIT的进一步重视。
, 百拇医药
1 发生率
应用UFH或LMWH均可发生HIT。Warkentin等[2]332例用UFH者9例有肝素依赖性IgG抗体和血小板减少,HIT发生率为2.7 %,其中7例有深部静脉血栓形成(deep vein thrombosis,DVT),1例有肠系膜动脉血栓形成;而333例用LMWH者无1例有血小板减少。检测肝素依赖性抗体用UFH者205例,16例(7.8 %)阳性,而182例用LMWH者仅4例(2.2 %)阳性[2]。也有用UFH后产生抗肝素/血小板4因子(H/PF4)复合物抗体者17 %,用LMWH者则为8 %[3]。故LMWH引致抗体者少,HIT发生亦少。Aster[4]发现用UFH约5 %～10 %,患者血小板可<150×109/L,有一部分发生血栓。综合文献HIT发生率约0.3 %～5 %[4～8],有血栓形成者为10 %～20 %[7],35 %[6],甚可高达88 %[2]。HIT有血栓形成者病死率约30 %[6]。牛肝素比猪肝素更易引起HIT[3,8～10]。用UFH产生的肝素依赖性抗体80 %与LMWH有交叉反应[9]。
, 百拇医药
一般用肝素5 d后产生抗体,常为IgG,也可为IgM、IgA,甚可IgA/IgM,而LMWH所致的抗体以IgM为多,亦可为IgA或IgA/IgM[3]。
2 临床表现
临床上HIT可分为下列类型[3,6,8～11]
Ⅰ型:一般发生于首次应用肝素3 d内的HIT。为一过性血小板轻度减少,即使继续使用肝素,血小板可自发恢复。为肝素直接使血小板聚集,不是免疫介导。常无症状,不发生血栓形成,为非免疫性良性HIT。
Ⅱ型:为迟发免疫介导血小板减少。于应用肝素5～15 d后发病。3个月前曾用过肝素者HIT发生快。剂量大的UFH也容易引发。注射肝素部位有红斑、坏死等皮损者,20 %～30 %可有血小板减少,并增加血栓形成的危险。有心血管病,HIT易发生动脉血栓。卧床者易发生静脉血栓。此型HIT临床表现出血者不多,反有血栓形成者约35 %。有血栓形成的HIT称为肝素相关性血栓形成血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia with thrombosis,HITT),亦可称为白色凝块综合征(white clot syndrome)。病死率高达29 %,截肢率21 %。常见的血栓形成为深部静脉血栓、肺栓塞、脑血窦静脉血栓。如为肾上腺出血性梗塞可引起急性肾上腺功能衰竭。动脉血栓按发生率高低依次为下肢(远端主动脉、髂、股动脉)、脑动脉、冠状动脉及其他(心内、上肢、肾、肠系膜动脉)。
, 百拇医药
急性血小板活化综合征,常由静脉冲注肝素5～30 min后发病,血小板突然减少,伴有发热、寒颤、潮红等急性炎症样反应,呼吸窘迫和一过性遗忘症等。
3 发病机制[3,4,7,11,12]
Ⅰ型HIT为肝素直接结合血小板,使之聚集而减少。
Ⅱ型HIT为最常见的药物性免疫性血小板减少,与肝素剂量和给药途径无关。用肝素至少5 d产生抗体,多为IgG型,也可为IgM和IgA型。抗体与肝素(heparin,H)、血小板4因子(platelet factor 4,PF4)结合成H-PF4-IgG复合物,IgG的Fc部位结合到血小板膜上受体FcγRⅡ-A,激活血小板使之聚集,释放出更多的PF4与肝素结合于血小板表面形成反应性抗原,刺激并结合抗体,吸引并活化更多的血小板,终致血栓形成。
抗体为IgM型与血小板形成复合物由表达FcμR的活化淋巴细胞结合固定并激活补体系统,导致血小板活化与溶解。抗体为IgA型则IgA-血小板复合物与活化的表达FcαR的中性粒细胞和单核细胞结合通过组织蛋白酶(cathepsin)G,使血小板活化并减少。
, 百拇医药
抗体为IgM或IgA亦可与血小板表面H-PF4复合物结合直接活化血小板。
血管内皮细胞表面的硫酸乙酰肝素也能与PF4和抗体结合,破坏内皮细胞始动外源性凝血形成血栓。
PF4释出量与使用肝素持续时间相关。肝素、PF4及H-PF4复合物均能与血小板结合。PF4摩尔浓度等于或高于肝素,有利于血小板和抗体结合。肝素摩尔浓度高,则与PF4和抗体结合减少。提示HIT免疫性血小板损伤和血栓形成是很复杂的。
4 实验室检查
血小板轻至中度减少,一般在(60～80)×109/L[8],比基础水平下降>30 %～50 %[6,8]。
HIT实验室检查金标准为血小板血清溶素释放试验(serolysin release agglutination,SRA)[8],但需放射性试剂、复杂且费时,实用性不强。ELISA法查H-PF4复合物简便快速,但有假阳性[8]。Barsters等[13]比较了经典血小板聚集试验和ELISA法检测H-PF4在诊断HIT中的意义。20例临床HIT中14例(70 %)两种试验均阳性,6例结果不定。26例临床上不能确定HIT,22例(84.6 %)两试验皆阴性,4例结果不定,认为两试验在HIT中有实用性,可减少假阴性。
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5 诊断[5,6,8,13]
应用肝素3～5 d无其它原因的血小板减少,比基础水平下降>30 %～50 %。有血栓栓塞表现。停用肝素后,血小板数于1周内恢复。连续3 d检测肝素依赖性血小板抗体阳性。
临床上具备前3项,即可诊为HIT。
6 治 疗
HIT无特效治疗,强调个体化。首先停用肝素并去除所有用肝素处理的药品如导管[6,8],但血栓栓塞仍可发生[8]。如HIT无血栓形成,仅停肝素即可,血小板数于1周内恢复正常[13]。在HIT急性期不能以华法令取代肝素抗凝,因可使抗凝蛋白C减低,破坏凝血与抗凝因子间平衡,增加血栓形成,促发华法令相关性肢体坏疽[3,8,10]。应在HIT血小板数恢复正常后用华法令[8]。由于LMWH与UFH所致抗体有交叉反应,故HIT时也不宜用[9,14]。HITT可采取以下治疗。
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6.1 血浆置换[6,8,10,14]:应及早进行,可用正常血浆或适当胶体液以取代患者血浆,优点:①去除患者血循环中免疫复合物H-PF4-IgG、抗体、血小板活化释放的聚集和凝血因子,很快停止血栓形成;②可立即发挥作用,代偿了用替代肝素抗凝药物发生疗效所需时间;③血小板很快恢复正常。Robinson等[10]将1组HIT分成3组,16例不作血浆置换作对照,21例于HIT发病4 d内早期置换;7例于发病4 d后晚期置换。30 d病死率分别为32 %、4.2 %和57 %;血小板恢复时间分别为4.6、3.9和10.8 d。故强调早期血浆置换,血浆置换量约为血浆量的1～1.5,24～48 h后可行第2次置换[10]。一般连续置换3 d[6]HIT抗体可转阴。Poullin等[14]报告1例62岁动脉瘤手术患者用UFH 8 d发生HITT<血管造影显示主动脉血栓,血小板对UFH和LMWH均有聚集反应。停肝素作血浆置换4 L,4 h后血小板回升至正常,3 d后再血管造影,主动脉血栓消失。
, 百拇医药
6.2 静脉滴注免疫球蛋白可取代血小板表面的HIT-IgG[8]。
6.3 抗凝治疗[3,6,8～10]:肝素用于需抗凝治疗的患者如心血管手术、肺栓塞、心肌梗塞等,而HITT也需抗凝治疗。可用与PF4不形成复合物的抗凝药。
Danaparoid为LMWH相关的肝素样化合物,不激活血小板,很少与HIT-IgG交叉反应。应用本品必需肯定与HIT-IgG无交叉反应。否则,用后血小板可持续下降,发生新的血栓。肝素戊糖的抗栓作用与肝素相同,无其他副作用,亦可选用。
安克洛酶(ancrod)为蛇毒蛋白酶,可分解纤维蛋白原的α链,使纤维蛋白原减低;可激活纤维蛋白溶解,不抑制凝血酶生成。在HIT急性期不宜用,适用于病情稳定的HIT或以往有THI史者以取代肝素抗凝。
Argatroban为合成的抗凝血酶,与凝血酶可逆性结合,停药后,凝血系统功能很快恢复,半衰期短,中度肾衰也能很快排泄。
, 百拇医药
重组水蛭素有抗凝血酶作用。应用本品>5 d约50 %产生抗水蛭素IgG抗体。自肾脏代谢与排泄,肾衰者慎用。
其它阿斯匹林、华法令、右旋糖酐等也可酌情应用。
6.4 溶栓治疗:对危及生命或肢体血栓形成时可用溶栓剂尿激酶3万～20万 u/h,每8 h测纤维蛋白原,使之维持在2 g/L。一般用至血栓溶解而消失。若有出血应减量或停用。
6.5 血小板悬液:HIT血小板减少很少<30×109/L,停用肝素后于短期内恢复正常,故可不输血小板悬液。如有重度危险性血小板减少(<10×109/L)必须输血小板,但应在血浆置换或用抗凝药后,否则有增加血小板聚集成白色血栓的危险,加重血栓栓塞。
6.6 手术去栓:溶栓治疗无效可行手术切除血栓。■
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参考文献
[1]姚尔固.肝素-血小板减少-血栓形成综合征.河北医学院学报,1987,8(4):255
[2].Warkentin TE,Levine MW,Hirsh J,et al.Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low molecular-weight heparin or unfractionated heparin.N Engl Med,1999,332(20):1330
[3]Amiral J.Antigen involved in heparin-induced thrombocytopenia.Semin Hematol,1999,36(Suppl 1):7
[4]Aster RH.Heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis.N Engl J Med,1995,332(2):1374
, 百拇医药
[]5Kappers-Klunne MC,Bvon DMS,Hopw CJ,et al.Heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis.a prospective analysis of the incidence in patients with heart and cerebrovascular diseases.Br J Haematol,1997,96(3):442
[6]Blakeman B.Management of heparin-induced thrombocytopenia.a cardiovascular surgeon's perspective.Semin Hematol,1999,36(Suppl 1):37
[7]McDonald K,Horne III,Hutchison KJ.Simultaneous binding of heparin and platelet factor-4 to platelets:further insights into the mechanism of heparin-induced thrombocytopenia.Am J Hematol,1998,58(1):24
, 百拇医药
[8]Kelton JG.The clinical management of heparin-induced thrombocy-topenia.Semin Hematol,1999,36(Suppl 1):17
[9]Cohen M.Heparin-induced thrombocytopenia and the clinical use of low molecular weight heparin in acute coronary syndromes.Semin Hematol,1999,36(Suppl 1):33
[10]Robinson JB,Lewis BE.Plasmapheresis in the management of heparin-induced thrombocytopenia.Semin Hematol,1999,36(Suppl 1):29
, 百拇医药 [11] Amiral J,Wole M,Fischer AM,et al.Pathogenicity of IgA and/or IgM antibodies to heparin-PF4 complexes in patients with heparin-induced thrombocytopenia.Br J Haematol,1996,92(4):954
[12]Carisson LE,Santoso S,Baurichter G,et al.Heparin-induced thrombocytopenia:new insights into the impact of the FcγRIIa-R-H131 polymorphism.Blood,1998,92(5):1526
[13]Barsters A,Zawadzki C,Trillot N,et al.Labratory diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia:comparison of the diagnosis value of platelet aggregation test and platelet factor 4/heparin complexes ELISA.Br J Haematol,1998,102(1):262
[14]Poullin P,Pietri PA,Lefevre P.Heparin-induced thrombocytopenia with thrombosis:successful treatment with plasma exchange.Br J Haematol,1998,102(2):630
收稿日期：1999-09-30, 百拇医药
单位：姚尔固(河北医科大学第二医院血液内科 石家庄 050000)
关键词：血小板减少；病因学；肝素；分析
河北医科大学学报000342
中图号 R558▲
1987年,笔者曾在河北医学院学报8卷255页介绍过肝素-血小板减少-血栓形成综合征[1],引起了重视。十余年来,有关肝素相关性血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia,HIT)的发病机制、临床及治疗有不少进展。临床上应用未分段肝素(unfractionated heparin,UFH)和低分子肝素(low molecular weight heparin, LMWH)日益广泛,促使笔者综合近年有关文献再次介绍,引起对HIT的进一步重视。
, 百拇医药
1 发生率
应用UFH或LMWH均可发生HIT。Warkentin等[2]332例用UFH者9例有肝素依赖性IgG抗体和血小板减少,HIT发生率为2.7 %,其中7例有深部静脉血栓形成(deep vein thrombosis,DVT),1例有肠系膜动脉血栓形成;而333例用LMWH者无1例有血小板减少。检测肝素依赖性抗体用UFH者205例,16例(7.8 %)阳性,而182例用LMWH者仅4例(2.2 %)阳性[2]。也有用UFH后产生抗肝素/血小板4因子(H/PF4)复合物抗体者17 %,用LMWH者则为8 %[3]。故LMWH引致抗体者少,HIT发生亦少。Aster[4]发现用UFH约5 %～10 %,患者血小板可<150×109/L,有一部分发生血栓。综合文献HIT发生率约0.3 %～5 %[4～8],有血栓形成者为10 %～20 %[7],35 %[6],甚可高达88 %[2]。HIT有血栓形成者病死率约30 %[6]。牛肝素比猪肝素更易引起HIT[3,8～10]。用UFH产生的肝素依赖性抗体80 %与LMWH有交叉反应[9]。
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一般用肝素5 d后产生抗体,常为IgG,也可为IgM、IgA,甚可IgA/IgM,而LMWH所致的抗体以IgM为多,亦可为IgA或IgA/IgM[3]。
2 临床表现
临床上HIT可分为下列类型[3,6,8～11]
Ⅰ型:一般发生于首次应用肝素3 d内的HIT。为一过性血小板轻度减少,即使继续使用肝素,血小板可自发恢复。为肝素直接使血小板聚集,不是免疫介导。常无症状,不发生血栓形成,为非免疫性良性HIT。
Ⅱ型:为迟发免疫介导血小板减少。于应用肝素5～15 d后发病。3个月前曾用过肝素者HIT发生快。剂量大的UFH也容易引发。注射肝素部位有红斑、坏死等皮损者,20 %～30 %可有血小板减少,并增加血栓形成的危险。有心血管病,HIT易发生动脉血栓。卧床者易发生静脉血栓。此型HIT临床表现出血者不多,反有血栓形成者约35 %。有血栓形成的HIT称为肝素相关性血栓形成血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia with thrombosis,HITT),亦可称为白色凝块综合征(white clot syndrome)。病死率高达29 %,截肢率21 %。常见的血栓形成为深部静脉血栓、肺栓塞、脑血窦静脉血栓。如为肾上腺出血性梗塞可引起急性肾上腺功能衰竭。动脉血栓按发生率高低依次为下肢(远端主动脉、髂、股动脉)、脑动脉、冠状动脉及其他(心内、上肢、肾、肠系膜动脉)。
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急性血小板活化综合征,常由静脉冲注肝素5～30 min后发病,血小板突然减少,伴有发热、寒颤、潮红等急性炎症样反应,呼吸窘迫和一过性遗忘症等。
3 发病机制[3,4,7,11,12]
Ⅰ型HIT为肝素直接结合血小板,使之聚集而减少。
Ⅱ型HIT为最常见的药物性免疫性血小板减少,与肝素剂量和给药途径无关。用肝素至少5 d产生抗体,多为IgG型,也可为IgM和IgA型。抗体与肝素(heparin,H)、血小板4因子(platelet factor 4,PF4)结合成H-PF4-IgG复合物,IgG的Fc部位结合到血小板膜上受体FcγRⅡ-A,激活血小板使之聚集,释放出更多的PF4与肝素结合于血小板表面形成反应性抗原,刺激并结合抗体,吸引并活化更多的血小板,终致血栓形成。
抗体为IgM型与血小板形成复合物由表达FcμR的活化淋巴细胞结合固定并激活补体系统,导致血小板活化与溶解。抗体为IgA型则IgA-血小板复合物与活化的表达FcαR的中性粒细胞和单核细胞结合通过组织蛋白酶(cathepsin)G,使血小板活化并减少。
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抗体为IgM或IgA亦可与血小板表面H-PF4复合物结合直接活化血小板。
血管内皮细胞表面的硫酸乙酰肝素也能与PF4和抗体结合,破坏内皮细胞始动外源性凝血形成血栓。
PF4释出量与使用肝素持续时间相关。肝素、PF4及H-PF4复合物均能与血小板结合。PF4摩尔浓度等于或高于肝素,有利于血小板和抗体结合。肝素摩尔浓度高,则与PF4和抗体结合减少。提示HIT免疫性血小板损伤和血栓形成是很复杂的。
4 实验室检查
血小板轻至中度减少,一般在(60～80)×109/L[8],比基础水平下降>30 %～50 %[6,8]。
HIT实验室检查金标准为血小板血清溶素释放试验(serolysin release agglutination,SRA)[8],但需放射性试剂、复杂且费时,实用性不强。ELISA法查H-PF4复合物简便快速,但有假阳性[8]。Barsters等[13]比较了经典血小板聚集试验和ELISA法检测H-PF4在诊断HIT中的意义。20例临床HIT中14例(70 %)两种试验均阳性,6例结果不定。26例临床上不能确定HIT,22例(84.6 %)两试验皆阴性,4例结果不定,认为两试验在HIT中有实用性,可减少假阴性。
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5 诊断[5,6,8,13]
应用肝素3～5 d无其它原因的血小板减少,比基础水平下降>30 %～50 %。有血栓栓塞表现。停用肝素后,血小板数于1周内恢复。连续3 d检测肝素依赖性血小板抗体阳性。
临床上具备前3项,即可诊为HIT。
6 治 疗
HIT无特效治疗,强调个体化。首先停用肝素并去除所有用肝素处理的药品如导管[6,8],但血栓栓塞仍可发生[8]。如HIT无血栓形成,仅停肝素即可,血小板数于1周内恢复正常[13]。在HIT急性期不能以华法令取代肝素抗凝,因可使抗凝蛋白C减低,破坏凝血与抗凝因子间平衡,增加血栓形成,促发华法令相关性肢体坏疽[3,8,10]。应在HIT血小板数恢复正常后用华法令[8]。由于LMWH与UFH所致抗体有交叉反应,故HIT时也不宜用[9,14]。HITT可采取以下治疗。
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6.1 血浆置换[6,8,10,14]:应及早进行,可用正常血浆或适当胶体液以取代患者血浆,优点:①去除患者血循环中免疫复合物H-PF4-IgG、抗体、血小板活化释放的聚集和凝血因子,很快停止血栓形成;②可立即发挥作用,代偿了用替代肝素抗凝药物发生疗效所需时间;③血小板很快恢复正常。Robinson等[10]将1组HIT分成3组,16例不作血浆置换作对照,21例于HIT发病4 d内早期置换;7例于发病4 d后晚期置换。30 d病死率分别为32 %、4.2 %和57 %;血小板恢复时间分别为4.6、3.9和10.8 d。故强调早期血浆置换,血浆置换量约为血浆量的1～1.5,24～48 h后可行第2次置换[10]。一般连续置换3 d[6]HIT抗体可转阴。Poullin等[14]报告1例62岁动脉瘤手术患者用UFH 8 d发生HITT<血管造影显示主动脉血栓,血小板对UFH和LMWH均有聚集反应。停肝素作血浆置换4 L,4 h后血小板回升至正常,3 d后再血管造影,主动脉血栓消失。
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6.2 静脉滴注免疫球蛋白可取代血小板表面的HIT-IgG[8]。
6.3 抗凝治疗[3,6,8～10]:肝素用于需抗凝治疗的患者如心血管手术、肺栓塞、心肌梗塞等,而HITT也需抗凝治疗。可用与PF4不形成复合物的抗凝药。
Danaparoid为LMWH相关的肝素样化合物,不激活血小板,很少与HIT-IgG交叉反应。应用本品必需肯定与HIT-IgG无交叉反应。否则,用后血小板可持续下降,发生新的血栓。肝素戊糖的抗栓作用与肝素相同,无其他副作用,亦可选用。
安克洛酶(ancrod)为蛇毒蛋白酶,可分解纤维蛋白原的α链,使纤维蛋白原减低;可激活纤维蛋白溶解,不抑制凝血酶生成。在HIT急性期不宜用,适用于病情稳定的HIT或以往有THI史者以取代肝素抗凝。
Argatroban为合成的抗凝血酶,与凝血酶可逆性结合,停药后,凝血系统功能很快恢复,半衰期短,中度肾衰也能很快排泄。
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重组水蛭素有抗凝血酶作用。应用本品>5 d约50 %产生抗水蛭素IgG抗体。自肾脏代谢与排泄,肾衰者慎用。
其它阿斯匹林、华法令、右旋糖酐等也可酌情应用。
6.4 溶栓治疗:对危及生命或肢体血栓形成时可用溶栓剂尿激酶3万～20万 u/h,每8 h测纤维蛋白原,使之维持在2 g/L。一般用至血栓溶解而消失。若有出血应减量或停用。
6.5 血小板悬液:HIT血小板减少很少<30×109/L,停用肝素后于短期内恢复正常,故可不输血小板悬液。如有重度危险性血小板减少(<10×109/L)必须输血小板,但应在血浆置换或用抗凝药后,否则有增加血小板聚集成白色血栓的危险,加重血栓栓塞。
6.6 手术去栓:溶栓治疗无效可行手术切除血栓。■
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参考文献
[1]姚尔固.肝素-血小板减少-血栓形成综合征.河北医学院学报,1987,8(4):255
[2].Warkentin TE,Levine MW,Hirsh J,et al.Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low molecular-weight heparin or unfractionated heparin.N Engl Med,1999,332(20):1330
[3]Amiral J.Antigen involved in heparin-induced thrombocytopenia.Semin Hematol,1999,36(Suppl 1):7
[4]Aster RH.Heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis.N Engl J Med,1995,332(2):1374
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[]5Kappers-Klunne MC,Bvon DMS,Hopw CJ,et al.Heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis.a prospective analysis of the incidence in patients with heart and cerebrovascular diseases.Br J Haematol,1997,96(3):442
[6]Blakeman B.Management of heparin-induced thrombocytopenia.a cardiovascular surgeon's perspective.Semin Hematol,1999,36(Suppl 1):37
[7]McDonald K,Horne III,Hutchison KJ.Simultaneous binding of heparin and platelet factor-4 to platelets:further insights into the mechanism of heparin-induced thrombocytopenia.Am J Hematol,1998,58(1):24
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[8]Kelton JG.The clinical management of heparin-induced thrombocy-topenia.Semin Hematol,1999,36(Suppl 1):17
[9]Cohen M.Heparin-induced thrombocytopenia and the clinical use of low molecular weight heparin in acute coronary syndromes.Semin Hematol,1999,36(Suppl 1):33
[10]Robinson JB,Lewis BE.Plasmapheresis in the management of heparin-induced thrombocytopenia.Semin Hematol,1999,36(Suppl 1):29
, 百拇医药 [11] Amiral J,Wole M,Fischer AM,et al.Pathogenicity of IgA and/or IgM antibodies to heparin-PF4 complexes in patients with heparin-induced thrombocytopenia.Br J Haematol,1996,92(4):954
[12]Carisson LE,Santoso S,Baurichter G,et al.Heparin-induced thrombocytopenia:new insights into the impact of the FcγRIIa-R-H131 polymorphism.Blood,1998,92(5):1526
[13]Barsters A,Zawadzki C,Trillot N,et al.Labratory diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia:comparison of the diagnosis value of platelet aggregation test and platelet factor 4/heparin complexes ELISA.Br J Haematol,1998,102(1):262
[14]Poullin P,Pietri PA,Lefevre P.Heparin-induced thrombocytopenia with thrombosis:successful treatment with plasma exchange.Br J Haematol,1998,102(2):630
收稿日期：1999-09-30, 百拇医药