重组人表皮生长因子治疗烧伤100例
作者：周亮 王世岭 马建丽 柴家科 许明火
单位：解放军第304医院，北京 100037
关键词：重组人表皮生长因子；磺胺嘧啶银；烧伤治疗
中国新药杂志000616 【摘要】 目的：观察重组人表皮生长因子(rhEGF)治疗烧伤创面的疗效和安全性。方法：rhEGF治疗烧伤100例，其中双盲自身对照70例，开放组30例。在常规治疗(1%磺胺嘧啶银霜)基础上，局部喷涂rhEGF或安慰剂。结果：rhEGF治疗浅Ⅱ°、深Ⅱ°、残余、供皮创面，治疗组较对照组愈合时间分别提前2.55，3.29，3.27，2.25d，未见明显的不良反应。结论：rhEGF对烧伤创面具有明显的促进愈合的作用。
【中图分类号】R644 【文献标识码】A
【文章编号】1003-3734(2000)06-0399-03
, 百拇医药
Recombinant human epidermal growth factor in treatment
of 100 cases of burn wounds
ZHOU Liang,WANG Shi-ling,MA Jian-li,CHAI Jia-ke,XU Ming-huo
(No.304 Hospital of PLA,Beijing 100037)
【Abstract】 Objectives:To observe the efficacy and safety of recombinant human epidermal growth factor(rhEGF) in treatment of burn wounds.Methods:100 patients with burn wounds were divided into double-blind auto-controlled group(n=70)and open group(n=30)to receive external application of rhEGF or placebo on the base of routine therapy(1%cream of sulfadiazine silver).Results：The healing time of shallowⅡ°,deepⅡ°,granulation and skin-offering in the active group was 2.55,3.29,3.27 and 2.25d that are shorter than those in the control group.No ADRs were observed.Conclusion:rhEGF has a significant action in promoting burn healing.
, 百拇医药
【Key words】 recombinant human epidermal growth factor; sulfadiazine silver; treatment of burn
重组人表皮生长因子(rhEGF)是通过基因工程技术，将人工合成的rhEGF基因片段克隆于大肠杆菌中进行高效表达后，再经过分离纯化而制得的可促进表皮细胞生长的多肽类物质。Ⅰ期临床试验表明，受试者对rhEGF具有较好的耐受性，安全范围大。为进一步观察rhEGF对烧伤创面的促愈合作用及安全性，我院自1999年6～10月对上海生化所研制的rhEGF进行了Ⅱ期临床试验，现将结果报告如下。
资料与方法
1 病例选择
按中华烧伤学会制定的烧伤深度“三度四分法”，面积大小“九分法”诊断标准，选择烧伤Ⅱ°、供皮、残留创面的住院患者(部分可控的门诊患者)作为受试对象。年龄18～65岁，性别不限，用药面积控制在10%以内。排除病例标准：①病情危重，伴有严重并发症及全身感染征状者；②主要脏器有严重疾患者及对该类药物有过敏倾向者；③创面面积大于体表面积的30%者；④哺乳期、妊娠期的妇女；⑤4周内使用过已知对主要脏器有损害的药物者。剔除标准：①试验过程中不能合作者或不能完成观察者；②记录不完整影响疗效判断者；③严重不良反应不能耐受者(应计入不良反应病例，但不计疗效)。
, 百拇医药
入组病例100例，男74例，女26例。其中双盲自身对照70例，开放试验30例。各组患者其年龄、性别及病程相似，创面部位相近或对称，面积相近，具可比性。
2 方法
治疗组：创面按常规方法清创后，用rhEGF(上海生化所，批号98203)溶液局部均匀喷湿创面或在创面上覆盖双层纱布，将药液滴在纱布上，给药剂量以不流失为宜(按10cm×10cm双层纱布滴药2ml计)，再以磺胺嘧啶银霜(北京304医院，批号990107)纱布覆盖。每日换药1次，至创面愈合止。对照组：应用安慰剂(上海生化所)，给药方法与治疗组完全相同。
3 观察指标
全程观察记录创面的愈合情况及速度，创面愈合速度以相同时间内创面愈合百分率(%)来表示。
4 统计处理
, 百拇医药
所有参数组间比较用t检验。
结 果
1 创面愈合时间
见表1。rhEGF用于浅Ⅱ°、深Ⅱ°、残余、供皮创面，治疗组较对照组愈合时间分别提前2.55，3.29，3.27，2.25d。
表1 各类创面完全愈合时间比较 (
±s，d) 类 型
治疗组
对照组
n
愈合时间
n
, http://www.100md.com
愈合时间
浅Ⅱ°
56
11.63±3.34b
40
14.18±3.64
深Ⅱ°
32
17.28±2.50b
21
20.57±2.42
残余
, http://www.100md.com
8
10.13±6.42
5
13.40±7.44
供皮
4
9.50±1.00a
4
11.75±0.96
与对照组比，a:P<0.05，b:P<0.01，下同。
2 创面动态愈合率
见表2，3。表2 浅Ⅱ°、供皮区创面动态愈合率比较 (±s，%) 创面类型
, 百拇医药
组 别
n
不同时间内创面愈合百分率
5d
7d
9d
浅Ⅱ°
治疗组
56
39.82±17.29b
63.57±21.84b
83.21±18.69b
, 百拇医药
对照组
40
23.88±13.23
42.25±18.33
61.88±20.84
供皮
治疗组
4
43.75±14.93
61.25±14.36a
95.00±10.00b
对照组
, 百拇医药
4
22.50±12.58
35.00±12.91
65.00±10.00
表3 深Ⅱ°、残余创面动态愈合率比较 (±s，%) 创面类型
组 别
n
不同时间内创面愈合百分率
12d
15d
18d
, http://www.100md.com
深Ⅱ°
治疗组
32
63.59±17.70b
84.69±13.07b
96.28±6.28a
对照组
21
45.10±18.24
63.10±15.77
84.29±14.94
, http://www.100md.com
残余
治疗组
8
93.75±9.16
96.50±5.55
98.75±3.54
对照组
5
88.00±16.43
93.00±9.75
96.40±8.05
3 不良反应
, 百拇医药
两组试验中未发现明显的全身不适及中毒症状，治疗前后肝、肾功能，电解质及血、尿常规未见异常，也未见局部组织过度增生现象。讨 论
一般来讲，凡是涉及组织修复与再生的所有医学领域均有生长因子的作用，生长因子与体表软组织创面修复是临床应用的重复[1]。已有大量的动物实验研究表明，表皮生长因子(EGF)在细胞周期的转换中诱导和促进G0和G1期细胞迅速转入S期，从而实现组织修复和成纤维细胞、上皮细胞与血管内皮细胞等的快速增殖与分化，为加速创面修复提供物质保证[2]。因此，EGF对软组织损伤可起到较好的促愈合作用。天然EGF在人或动物体内含量甚微，难以大量制备供应临床。80年代以来，通过基因重组技术，已成功生产出高纯度且活性和结构与天然产物高度一致的rhEGF，理论上与EGF具有相同的生物学活性，动物实验和体外人皮片培养均已证明rhEGF具有加速皮片生长作用[3～5]。临床试验亦表明，rhEGF可启动创面修复过程，具有促进上皮组织再生、加速创面愈合作用[6～8]。
, 百拇医药
本试验结果亦充分表明，rhEGF对烧伤浅Ⅱ°、深Ⅱ°、残余、供皮创面均具有不同程度的加速愈合作用，特别对浅Ⅱ°、深Ⅱ°和供皮区创面的促愈合作用较为明显，较常规治疗提前2～4d愈合。残余创面愈合时间治疗组较对照组亦有缩短，因病例数较少，且标准差偏大，未能表现出统计学差异，但自身对照结果显示，rhEGF有加速创面愈合的作用。
本组试验反映出rhEGF有较好的临床疗效，但在临床应用中，还应注意应用时机、方法与技巧，否则将会影响疗效的发挥，如创面坏死组织未清除时、渗出物较多时、创面被焦痂覆盖时、感染较重时等不宜应用。以适当剂量适时应用，保持rhEGF对创面的连续刺激，剂量不可过大，可获得较为理想的效果。
研究结果表明，应用EGF促进烧伤等创面的修复是较为安全的，这是因为EGF需要与其受体结合后方能发挥作用，而创面应用EGF因受到应用剂量(μg水平)以及应用时间(5～20d，非连续性接触)的限制，故不会发生大剂量长时间对细胞的刺激作用。另因创伤修复是一个复杂而有序的生物过程，每一修复阶段均受到机体精细的调节，而rhEGF在其中仅起一个“加速”与“促进”作用而已，不致引起局部组织的过度增生。
, 百拇医药
【作者简介】 周亮(1969-)，女，主管药师。主要从事临床药理方面的研究工作。联系电话：66867349。
【参考文献】
[1] 付小兵.生长因子促(抑)创伤修复的临床应用与展望[J].中华创伤杂志,1998,14(6)∶356～366
[2] 付小兵.生长因子与创伤修复[M].北京:人民军医出版社,1991.161～174
[3] 孙同柱,吴志谷,耿淼,等.重组人表皮生长因子对大鼠表皮细胞促生长作用的观察[J].生物技术通讯,1996,7(3)∶141～142
[4] 孙同柱,吴志谷,周宝桐.重组人表皮生长因子对皮片体外培养生长的影响[J].中华整形烧伤外科杂志,1996,12(6)∶431～432
, 百拇医药
[5] 王世岭,孙同柱,周亮,等.rhEGF对人皮片体外培养生长作用及量效关系[J].中国药学杂志,1999,34(9)∶615
[6] 衣承东,陈玉林,韦多,等.重组人表皮生长因子对Ⅱ度烧伤创面愈合的促进作用[J].中华创伤杂志,1998,14(6)∶350～352
[7] 王世岭,郭振荣,周一平,等. 重组人表皮生长因子促进慢性创面的愈合[J].中华创伤杂志,1998,14(6)∶348～349
[8] 王世岭,郭振荣,周亮,等. 重组人表皮生长因子对促进烧伤创面的愈合作用[J].中国临床药理学杂志,1998,14(3)∶150～154
(收稿：2000-01-12 修回：2000-04-14), http://www.100md.com
单位：解放军第304医院，北京 100037
关键词：重组人表皮生长因子；磺胺嘧啶银；烧伤治疗
中国新药杂志000616 【摘要】 目的：观察重组人表皮生长因子(rhEGF)治疗烧伤创面的疗效和安全性。方法：rhEGF治疗烧伤100例，其中双盲自身对照70例，开放组30例。在常规治疗(1%磺胺嘧啶银霜)基础上，局部喷涂rhEGF或安慰剂。结果：rhEGF治疗浅Ⅱ°、深Ⅱ°、残余、供皮创面，治疗组较对照组愈合时间分别提前2.55，3.29，3.27，2.25d，未见明显的不良反应。结论：rhEGF对烧伤创面具有明显的促进愈合的作用。
【中图分类号】R644 【文献标识码】A
【文章编号】1003-3734(2000)06-0399-03
, 百拇医药
Recombinant human epidermal growth factor in treatment
of 100 cases of burn wounds
ZHOU Liang,WANG Shi-ling,MA Jian-li,CHAI Jia-ke,XU Ming-huo
(No.304 Hospital of PLA,Beijing 100037)
【Abstract】 Objectives:To observe the efficacy and safety of recombinant human epidermal growth factor(rhEGF) in treatment of burn wounds.Methods:100 patients with burn wounds were divided into double-blind auto-controlled group(n=70)and open group(n=30)to receive external application of rhEGF or placebo on the base of routine therapy(1%cream of sulfadiazine silver).Results：The healing time of shallowⅡ°,deepⅡ°,granulation and skin-offering in the active group was 2.55,3.29,3.27 and 2.25d that are shorter than those in the control group.No ADRs were observed.Conclusion:rhEGF has a significant action in promoting burn healing.
, 百拇医药
【Key words】 recombinant human epidermal growth factor; sulfadiazine silver; treatment of burn
重组人表皮生长因子(rhEGF)是通过基因工程技术，将人工合成的rhEGF基因片段克隆于大肠杆菌中进行高效表达后，再经过分离纯化而制得的可促进表皮细胞生长的多肽类物质。Ⅰ期临床试验表明，受试者对rhEGF具有较好的耐受性，安全范围大。为进一步观察rhEGF对烧伤创面的促愈合作用及安全性，我院自1999年6～10月对上海生化所研制的rhEGF进行了Ⅱ期临床试验，现将结果报告如下。
资料与方法
1 病例选择
按中华烧伤学会制定的烧伤深度“三度四分法”，面积大小“九分法”诊断标准，选择烧伤Ⅱ°、供皮、残留创面的住院患者(部分可控的门诊患者)作为受试对象。年龄18～65岁，性别不限，用药面积控制在10%以内。排除病例标准：①病情危重，伴有严重并发症及全身感染征状者；②主要脏器有严重疾患者及对该类药物有过敏倾向者；③创面面积大于体表面积的30%者；④哺乳期、妊娠期的妇女；⑤4周内使用过已知对主要脏器有损害的药物者。剔除标准：①试验过程中不能合作者或不能完成观察者；②记录不完整影响疗效判断者；③严重不良反应不能耐受者(应计入不良反应病例，但不计疗效)。
, 百拇医药
入组病例100例，男74例，女26例。其中双盲自身对照70例，开放试验30例。各组患者其年龄、性别及病程相似，创面部位相近或对称，面积相近，具可比性。
2 方法
治疗组：创面按常规方法清创后，用rhEGF(上海生化所，批号98203)溶液局部均匀喷湿创面或在创面上覆盖双层纱布，将药液滴在纱布上，给药剂量以不流失为宜(按10cm×10cm双层纱布滴药2ml计)，再以磺胺嘧啶银霜(北京304医院，批号990107)纱布覆盖。每日换药1次，至创面愈合止。对照组：应用安慰剂(上海生化所)，给药方法与治疗组完全相同。
3 观察指标
全程观察记录创面的愈合情况及速度，创面愈合速度以相同时间内创面愈合百分率(%)来表示。
4 统计处理
, 百拇医药
所有参数组间比较用t检验。
结 果
1 创面愈合时间
见表1。rhEGF用于浅Ⅱ°、深Ⅱ°、残余、供皮创面，治疗组较对照组愈合时间分别提前2.55，3.29，3.27，2.25d。
表1 各类创面完全愈合时间比较 (
±s，d) 类 型治疗组
对照组
n
愈合时间
n
, http://www.100md.com
愈合时间
浅Ⅱ°
56
11.63±3.34b
40
14.18±3.64
深Ⅱ°
32
17.28±2.50b
21
20.57±2.42
残余
, http://www.100md.com
8
10.13±6.42
5
13.40±7.44
供皮
4
9.50±1.00a
4
11.75±0.96
与对照组比，a:P<0.05，b:P<0.01，下同。
2 创面动态愈合率
见表2，3。表2 浅Ⅱ°、供皮区创面动态愈合率比较 (
±s，%) 创面类型, 百拇医药
组 别
n
不同时间内创面愈合百分率
5d
7d
9d
浅Ⅱ°
治疗组
56
39.82±17.29b
63.57±21.84b
83.21±18.69b
, 百拇医药
对照组
40
23.88±13.23
42.25±18.33
61.88±20.84
供皮
治疗组
4
43.75±14.93
61.25±14.36a
95.00±10.00b
对照组
, 百拇医药
4
22.50±12.58
35.00±12.91
65.00±10.00
表3 深Ⅱ°、残余创面动态愈合率比较 (
±s，%) 创面类型组 别
n
不同时间内创面愈合百分率
12d
15d
18d
, http://www.100md.com
深Ⅱ°
治疗组
32
63.59±17.70b
84.69±13.07b
96.28±6.28a
对照组
21
45.10±18.24
63.10±15.77
84.29±14.94
, http://www.100md.com
残余
治疗组
8
93.75±9.16
96.50±5.55
98.75±3.54
对照组
5
88.00±16.43
93.00±9.75
96.40±8.05
3 不良反应
, 百拇医药
两组试验中未发现明显的全身不适及中毒症状，治疗前后肝、肾功能，电解质及血、尿常规未见异常，也未见局部组织过度增生现象。讨 论
一般来讲，凡是涉及组织修复与再生的所有医学领域均有生长因子的作用，生长因子与体表软组织创面修复是临床应用的重复[1]。已有大量的动物实验研究表明，表皮生长因子(EGF)在细胞周期的转换中诱导和促进G0和G1期细胞迅速转入S期，从而实现组织修复和成纤维细胞、上皮细胞与血管内皮细胞等的快速增殖与分化，为加速创面修复提供物质保证[2]。因此，EGF对软组织损伤可起到较好的促愈合作用。天然EGF在人或动物体内含量甚微，难以大量制备供应临床。80年代以来，通过基因重组技术，已成功生产出高纯度且活性和结构与天然产物高度一致的rhEGF，理论上与EGF具有相同的生物学活性，动物实验和体外人皮片培养均已证明rhEGF具有加速皮片生长作用[3～5]。临床试验亦表明，rhEGF可启动创面修复过程，具有促进上皮组织再生、加速创面愈合作用[6～8]。
, 百拇医药
本试验结果亦充分表明，rhEGF对烧伤浅Ⅱ°、深Ⅱ°、残余、供皮创面均具有不同程度的加速愈合作用，特别对浅Ⅱ°、深Ⅱ°和供皮区创面的促愈合作用较为明显，较常规治疗提前2～4d愈合。残余创面愈合时间治疗组较对照组亦有缩短，因病例数较少，且标准差偏大，未能表现出统计学差异，但自身对照结果显示，rhEGF有加速创面愈合的作用。
本组试验反映出rhEGF有较好的临床疗效，但在临床应用中，还应注意应用时机、方法与技巧，否则将会影响疗效的发挥，如创面坏死组织未清除时、渗出物较多时、创面被焦痂覆盖时、感染较重时等不宜应用。以适当剂量适时应用，保持rhEGF对创面的连续刺激，剂量不可过大，可获得较为理想的效果。
研究结果表明，应用EGF促进烧伤等创面的修复是较为安全的，这是因为EGF需要与其受体结合后方能发挥作用，而创面应用EGF因受到应用剂量(μg水平)以及应用时间(5～20d，非连续性接触)的限制，故不会发生大剂量长时间对细胞的刺激作用。另因创伤修复是一个复杂而有序的生物过程，每一修复阶段均受到机体精细的调节，而rhEGF在其中仅起一个“加速”与“促进”作用而已，不致引起局部组织的过度增生。
, 百拇医药
【作者简介】 周亮(1969-)，女，主管药师。主要从事临床药理方面的研究工作。联系电话：66867349。
【参考文献】
[1] 付小兵.生长因子促(抑)创伤修复的临床应用与展望[J].中华创伤杂志,1998,14(6)∶356～366
[2] 付小兵.生长因子与创伤修复[M].北京:人民军医出版社,1991.161～174
[3] 孙同柱,吴志谷,耿淼,等.重组人表皮生长因子对大鼠表皮细胞促生长作用的观察[J].生物技术通讯,1996,7(3)∶141～142
[4] 孙同柱,吴志谷,周宝桐.重组人表皮生长因子对皮片体外培养生长的影响[J].中华整形烧伤外科杂志,1996,12(6)∶431～432
, 百拇医药
[5] 王世岭,孙同柱,周亮,等.rhEGF对人皮片体外培养生长作用及量效关系[J].中国药学杂志,1999,34(9)∶615
[6] 衣承东,陈玉林,韦多,等.重组人表皮生长因子对Ⅱ度烧伤创面愈合的促进作用[J].中华创伤杂志,1998,14(6)∶350～352
[7] 王世岭,郭振荣,周一平,等. 重组人表皮生长因子促进慢性创面的愈合[J].中华创伤杂志,1998,14(6)∶348～349
[8] 王世岭,郭振荣,周亮,等. 重组人表皮生长因子对促进烧伤创面的愈合作用[J].中国临床药理学杂志,1998,14(3)∶150～154
(收稿：2000-01-12 修回：2000-04-14), http://www.100md.com