磷霉素氨丁三醇与环丙沙星随机对照治疗急性细菌性泌尿道感染的评价

http://www.100md.com 《华西医学》 2000年第2期

     作者：吕晓菊 宗志勇 冯萍 刘自贵 俞汝佳 裘雁秋 朱淑媛

    单位：华西医科大学附属第一医院感染科 成都 610041

    关键词：磷霉素氨丁三醇；环丙沙星；随机对照；临床试验；泌尿道感染

    华西医学000226 摘要：目的：用磷霉素氨丁三醇与环丙沙星随机对照治疗急性细菌性泌尿道感染，对前者进行安全性及有效性评价。方法：磷霉素氨丁三醇3g,QD，疗程5天，环丙沙星250mg Bid，疗程5天。结果：共完成41例(试验组21例，对照组20例)，病种包括急性膀胱炎、急性尿道炎、急性肾盂肾炎、慢性肾盂肾炎急发、复杂尿路感染。试验组与对照组对不同感染病种患者的有效率分别为95.24%与90.00%；与两组不同细菌感染者的有效率相似，无显著性差异(P>0.05)，两组细菌清除率分别为100%与94.44%，不良反应发生率分别为4.76%与5.00%，差异无显著性(P>0.05)。36株细菌对磷霉素氨丁三醇与环丙沙星敏感率为77.77%与75.00%。结论：磷霉素氨丁三醇抗菌谱广，抗菌活性强，为一治疗急性细菌性泌尿道感染安全有效的口服药物。

    [中图分类号]R978.1 [文献标识码]A

    [文章编号]1002-0179(2000)02-0172-04

    Randomized-controlled Clinical Trial on Fosfomycin Trometamal Versus Ciprofloxacin in the Treatment of Urological Tract Bacterial Infections

    LU Xiao-ju,ZONG Zhi-yong,FENG Ping,et al.

    (The First University Hospital,West China University of Medical Sciences,Chengdu,610041)

    Abstract:Objective:The efficacy and safty of fosfomycin trometamal versus ciprofloxacin were evaluated through randomized controlled clinical trials on patients with acute urological tract bacterial infections.Method:Twenty-one patients enrolled in trial group and received fosfomycin trometamal 3g QD for 5days;20 in control groups received I ciprofloxacin 250mg Bid for 5 days.Results:The efficacy rate in each group were 95.24% and 90.00%,bacterial eradication rate were 100% and 94.44%,92.31%,adverse events rate were 4.76% and 5.00% respectively.There were no significant differences between the relavant rates (P>0.05).The sensititvity rate of bacterial isolates to fosfomycin trometamal and ciprofloxacin were 77.77% and 75.00%,mildly higher than that of ciprofloxacin.Conclusion:The results suggested that fosfomycin trometamal with wide antibacterial spectrum,satisfactory activity,is an effective and safe antibiotics in treatment of mild to moderate acute,urological tract bacterial infections.

    Key words:Fosfomycin trometamal;Ciprofloxacin;Randomized-controlled;Clinical trial;Urological tract infection.

    Tab.1.General data Items

    Trial group

    Control group

    cases

    21

    20

    gender(F/M)

    11/10

    14/6

    age(X±SD)

    40.91±13.55

    37.65±11.28

    weight(X±SD)kg

    55.52±8.44

    55.00±7.60

    therapy days(X+SD)

    5.76+1.48

    5.00±0.00

    dosage(X+SD)g

    17.28+4.43

    2.50±0.00

    mild/moderate/severe

    9/11/1

    11/9/0

    temperature

    16

    13

    WBC 

    15

    10

    Tab.2.Clinical responses based on diseases at the first day of therapy ending Diseases

    Trial group(n=21)

    Control group(n=20)

    No.

    C

    E

    I

    F

    No.

    C

    E

    I

    F

    Acute cystitis

    6

    6

    11

    11

    Acute urethritis

    3

    3

    2

    2

    Acute nephropyelitis

    9

    8

    1

    4

    2

    2

    Chronic nephropyelitis(R)

    1

    1

    2

    2

    CUTI

    2

    1

    1

    1

    1

    Total

    21

    18

    2

    1

    0

    20

    17

    2

    1

    0

    Cure rate%

    85.71

    85.00

    P>0.05

    Efficacy rate%

    95.24

    95.00

    P>0.05

    C=cure E=excellent I=improvement F=failure

    CUTI=complex urological tract infection R=relapse

    Tab.3.Clinical responses based on diseases at 8 days of therapy ending Diseases

    Trial group(n=21)

    Control group(n=20)

    No.

    C

    E

    I

    F

    No.

    C

    E

    I

    F

    Acute cystitis

    6

    6

    11

    11

    Acute urethritis

    3

    3

    2

    2

    Acute nephropyelitis

    9

    8

    1

    4

    3

    1

    Chronic nephropyelitis(R)

    1

    1

    2

    2

    CUTI

    2

    1

    1

    1

    1

    Total

    21

    19

    1

    1

    0

    20

    18

    0

    2

    0

    Cure rate%

    90.09

    90.00

    P>0.05

    Efficacy rate%

    95.24

    90.00

    P>0.05

    磷霉素氨丁三醇(fosfomycin trometamal,商品名MONUROL，美乐力)为磷霉素衍生物，是一种抑制菌细胞壁合成的广谱杀菌抗生素，口服后，可被迅速吸收，短时间内达杀菌浓度，并可维持36～48小时，该药以原形由肾脏排出，并能维持48小时以上的高尿药浓度。为评价该药治疗泌尿系统感染的安全性与有效性，经国家药品监督管理局进口药品临床研究批准，我院作为磷霉素氨丁三醇的临床研究参研单位之一，于1999年3～9月共完成41例，报道如下：

    1 材料与方法

    1.1 试验目的 评价磷霉素氨丁三醇治疗急性细菌性泌尿道感染的安全性和有效性。

    1.2 试验设计 采用区组随机对照试验设计，用环丙沙星作对照药。

    1.3 病种 急性肾盂肾炎、慢性肾盂肾炎急性发作、急性膀胱炎、急性尿道炎、复杂性尿路感染。

    1.4 菌种 对本品敏感的大肠杆菌、变形杆菌、肺炎克雷白杆菌及其他肠杆菌科细菌、葡萄球菌、肠球菌等。

    1.5 病例入选标准 年龄18～65岁，经临床、化验及细菌学检查确诊为急性泌尿道感染的住院或少数门诊病人，试验前48小时内未接受有效抗生素治疗，同意参加本试验并签署知情同意书者。

    1.6 病例排出标准 对试验药或对照药有过敏史者；有心、肝、肾功能严重损害者或有其他严重或进行性基础疾病者；对本品或对照药耐药的致病菌感染；孕妇、产后及授乳期妇女；主管医师认为不适应用本药的病例；病人依从性较差者；需合用其他抗菌药物者。

    1.7 剂量、给药方法与疗程 美乐力(磷霉素氨丁三醇颗粒剂)，Zambon Group Inpharzam S.P.A药厂生产，批号98B09/1或98B06/1，失效期：2000-2。使用剂量：3g/袋，溶于适量温开水中，晚上睡前服药，1袋QD×5天，重症者适当延长。环丙沙星片剂，深圳中联制药有限公司生产，批号：9802035，有效药2000-2。0.25g/片，0.25/次，每日2次，疗程5天。

    1.8 禁止并用下列药物 其他抗生素或抗菌药，可能影响临床疗效和不良反应评价的药品，非甾体类抗炎药及抗酸制剂(如镁、铝等)。

    1.9 安全性与有效性观察指标

    1.9.1 每日详细观察受试者症状、体征的变化，其严重程度以无、轻度、中度、重度表示，且与检查结果一并填入病例登记表。

    1.9.2 实验室检查 血常规于治疗前、给药第4天、停药后第一天进行检查，若有异常者，停药后第8天追踪检查；尿常规检查于治疗前、给药第4天、停药后第1天及第8天进行；肝肾功检查于治疗前、停药后第1天检查，有异常者，停药后第8天追踪检查至正常。

    1.9.3 细菌学检查 细菌培养阳性率大于80%，菌落计数大于10⁵CFU/ml，治疗前、给药第4天及停药第1天及第8天各作一次细菌培养，并测定临床分离致病菌对磷霉素氨丁三醇、环丙沙星、复方新诺明、奥格门丁、西力欣纸片的敏感性。

    1.9.4 不良反应观察 研究者将所有不良事件的症状、起止日期、程度、处理措施及转归，与药物的关系评价及最终结局等情况记录在观察表上。试验中未出现严重不良事件。

    Tab.4.Clinical responses based on bacteria Strains

    Trial group(n=21)

    Control group(n=20)

    No.

    C

    E

    I

    F

    Era.

    No.

    C

    E

    I

    F

    Era.

    S.aureus

    1

    1

    1

    1

    1

    1

    Enterococcus

    2

    2

    2

    1

    1

    1

    E.coli

    13

    11

    2

    13

    10

    9

    1

    10

    K.pneumoniae

    1

    1

    1

    E.cloacae

    2

    2

    2

    E.aerogenes

    2

    1

    1

    1

    P.mirabilis

    2

    2

    2

    1

    1

    1

    Total

    18

    15

    2

    1

    0

    18

    18

    15

    2

    1

    0

    17

    Cure rate%

    83.33

    83.33

    P>0.05

    Efficacy rate%

    94.44

    94.44

    P>0.05

    Positive rate%

    85.71

    90.00

    P>0.05

    Eradicationm rate%

    100

    94.44

    P>0.05

    Era.:eradication

    1.10 安全性与有效性判断指标 临床疗效判断标准：依据卫生部《抗菌药物临床研究指导原则》按痊愈、显效、进步、无效四级评定。前两者合计为有效，据此计算有效率。细菌学结果评价标准：清除率按病原菌清除、部分清除、未清除、替换、再感染五级评定；细菌学疗效分析包括各种致病菌感染的有效率、纸片敏感试验结果。不良反应判断标准：试验结束后对临床不良反应与化验异常按与药物有关、很可能有关、可能有关、可能无关、无关五级评定，前三者计为不良反应，统计不良反应发生率。

    1.11 统计学分析 临床试验资料经审校后，用PEMS统计软件按资料性质不同进行相应统计处理与分析，比较试验组与对照组相应指标是否有差异。

    2 结果

    2.1 一般资料 试验中因培养阴性剔除12例，因耐药剔除9例。故试验组完成合格病例21例，对照组者20例。试验组与对照组除用药剂量外，其他各相应指标比较(P>0.05)，说明两组资料具有可比性(Tab.1)。

    2.2 临床疗效评价

    2.2.1 不同病种临床疗效评价 试验组与对照组停药第一天、第八天临床痊愈率分别为85.71%与85.95%、90.05%与90.00%，有效率分别为95.24%与95.00%、95.24%与90.00%，无显著性差异(P>0.05)，(Tab.2,Tab.3)。

    2.2.2 体温及白细胞下降情况 试验组体温升高13例，对照组16例，体温降至正常平均天数试验组为3.13±1.20，对照组者3.00±0.91；两组白细胞升高人数分别为15例与10例，细胞降至正常平均天数分别为3.86±1.77与4.00±0.00，无显著性差异(P>0.05)。

    2.2.3 不同菌种感染患者的临床疗效 各种不同细菌感染患者的临床疗效结果表明：试验组与对照组的痊愈率均为83.33%、有效率亦均为94.44%，经统计学分析P>0.05，无显著性差异(Tab.4)。

    2.3 细菌学疗效评价

    2.3.1 细菌培养阳性率和清除率 试验组21例分离培养出致病菌18株，细菌阳性率为85.75%，细菌清除率和阴转率均为100%；对照组20例分离培养致病菌18株，细菌阳性率为90.00%，细菌清除率和阴转率均为94.44%。经x²检验两组的细菌阳性率和清除率无显著性差异(P>0.05)，(Tab.4)。

    2.3.2 体外抗菌活性评价 36株致病菌中革兰阴性菌31株，革兰阳性菌5株，细菌对磷霉素氨丁三醇、环丙沙星、奥格门丁、复方新诺明、西力欣的敏感率分别为77.77%、75.00%、69.44%、30.50%、61.11%。细菌对磷霉素氨丁三醇的敏感率分别与其他四种抗菌药物相应指标比较，经x²检验仅与对复方新诺明、西力欣者有显著性差异(P<0.05),(Tab.5)。

    Tab.5.Results of disk diffusion test Genus

    No.

    Monurol

    Ciprofloxacin

    Augmentin

    SMZ/TMP

    Cefuroxime

    S

    I

    R

    S

    I

    R

    S

    I

    R

    S

    I

    R

    S

    I

    R

    S.aureus

    2

    2

    1

    1

    2

    2

    2

    Enterococcus

    3

    3

    1

    1

    1

    3

    2

    1

    1

    2

    E.coli

    23

    20

    3

    13

    4

    6

    6

    11

    6

    6

    17

    4

    12

    7

    K.pneumoniae

    1

    1

    1

    1

    1

    1

    E.aerugenes

    2

    1

    1

    2

    1

    1

    2

    1

    1

    E.cloacae

    2

    2

    2

    2

    2

    2

    P.mirabilis

    3

    2

    1

    2

    1

    1

    2

    3

    1

    2

    Total

    36

    28

    8

    17

    10

    9

    12

    13

    11

    11

    25

    7

    15

    14

    Sensitive rate

    77.77%

    75.00%

    69.44%

    30.50%

    61.11%

    2.4 安全性评价 试验组21例中出现腹泻1例、不良反应发生率为4.76%(1/21)；对照组20例中除1例发生恶心、呕吐，不良反应发生率为5.00%(1/21)；试验组不良反应发生率与对照组者相比较，经统计学分析无显著性差异(P>0.05)。

    3 讨论

    磷霉素氨丁三醇以其安全性好、杀

    菌谱广、尿药浓度高、对细菌耐药选择压力小、与其他抗菌药物无交叉耐药性等优势，在国外被全为单剂治疗急性下泌尿道感染的首选药物，且被美国FDA列为妊娠期B类药物^〔1，2〕。尚无在国人中研究的报道。

    本研究以环丙沙星为对照药对磷霉素氨丁三醇治疗国人急性细菌性泌尿道感染的有效性及安全性进行评价，有限的资料结果表明：磷霉素氨丁三醇每日顿服3克，5日疗法对急性膀胱炎及尿道炎疗效极佳，与环丙沙星每日两次，5日疗法结果相似。对急性肾盂肾炎、慢性肾盂肾炎急性发作疗效满意，但个别疗程需适当延长，对伴有泌尿系统结构异常的复杂性尿路感染疗效欠佳，可能与短疗程有关。36株临床致病菌纸片敏试结果表明：细菌对磷霉素氨丁三醇敏感率与对环丙沙星、奥格门丁者相似，高于对复方新诺明、西力欣者，但从抑菌环直径大小可发现，磷霉素氨丁三醇者远大于另四种抗菌药物，但对肠杆菌属细菌抗菌活性稍逊于环丙沙星。国外对1233例使用磷霉素氨丁三醇者观察发现，约9%出现轻微腹泻症状^〔2〕。本研究试验组1例出现腹泻，对照组出现恶心呕吐1例，均未停药，对症处理后消失，与其他学者报道相似。

    总之，磷霉素氨丁三醇多剂治疗不仅能有效治疗敏感菌引起的急性下尿路感染，而且可有效治疗非复杂性上尿路感染，日服一次，安全简便，值得临床进一步推广应用。

    参考文献

    1，Minassian MA,Williams JD,The clinical pharmacology of fosfomycin trometamol.Rev Contemp Pharmacother,1995;6(2)∶4588.

    2，San jay SP,Julia AB,Harrier MB.Fosfomycin tromethamine.Drugs,1997;38∶853.

    (收稿日期：2000-01-06)

    百拇医药网 http://www.100md.com/html/analecta/2003/09/01/89/720.htm