溶剂法制备固体分散体的工艺研究
作者：杨福桢 侯鹏 何光杰
单位：天津市中央药业有限公司，天津 300400
关键词：尼莫地平；固体分散体；X-衍射；溶出度
沈阳药科大学学报00zk02 摘 要 以尼莫地平为模型药物，对传统的固体分散体进行工艺改进，使用改良溶剂法，使之能在工业生产中广泛使用.X-衍射分析结果表明药物以非晶态存在.水中溶出度结果证明，新工艺优于旧工艺.
分类号 R944
Technological Research on Solid Dispersions Made by a Solvent Method
Yang Fuzhen, Hou Peng, He Guangjie
, http://www.100md.com
(Tianjin Central Pharmaceutical Co.,Ltd.Tianjin 300400)
Abstract The solid dispersions were made by an improved solvent method and the release of nimodipine from the solid dispersions was studied.The X-ray polycrystal diffrectomentry analysis conformed that nimodipine was exited as an amorphous state.Their degrees of dissolution in vitro confirmed that the new preparation was better than the old one.The improved solvent method can be used in industrial production easily.
, 百拇医药
Key words nimodipine;solid dispersion;X-ray;dissolution
尼莫地平是一种水中难溶性药物，37℃水中溶解度仅4.6 μg/mL〔1〕，将它制成固体分散体来提高溶出度和生物利用度的方法很多〔2，3〕，传统的固体分散体的制备方法主要有喷雾干燥法、研磨法、溶剂-熔融法、溶剂法、熔融法〔4〕等.溶剂分散干燥法由于对设备要求高、工艺费时和成本高等原因，未能在国内广泛使用.而由于熔融法不适用于不耐热的药物和载体，溶剂法工艺费时且使用的有机溶剂很难除尽，溶剂-熔融法和研磨法只适用于小剂量药物等原因〔5〕，固体分散体成功用于工业生产的并不多.作者将溶剂法固体分散技术进行了改进，所得固体分散体用X-射线多晶衍射分析证明是否形成了固体分散体，用水中溶出度试验来评价其质量，并与原工艺进行了比较.
1 材料与仪器
, http://www.100md.com
聚乙烯吡咯烷酮(PVP，河南玉源化学工业有限公司)；尼莫地平(天津市中央药业有限公司).
RC型药物溶出仪(天津医疗电子仪器公司)；753B1微机型紫外可见分光光度仪(上海光学仪器厂);D/max-2500型X-射线多晶衍射仪(日本理学).
2 方法
2.1 固体分散体的制备
2.1.1 原工艺尼莫地平固体分散体
将尼莫地平与PVP溶解于适量的丙酮中，密闭避光静置数小时，置水浴上加热24 h，再于70℃电热恒温烘箱中烘干.将所得物粉碎过80目筛，即得原工艺固体分散体.加入混合辅料N和混合辅料Q，混匀，用11 mm浅凹单冲压片机压成主药含量为20 mg的对照片.
, 百拇医药
2.1.2 新工艺尼莫地平固体分散体
将尼莫地平与PVP溶解于适量的丙酮中，密闭避光静置数小时，倒入混匀后的混合辅料N中制软材.过16目筛制粒，混粒干燥后用12目筛整粒，外加混合辅料Q，混匀，用11 mm浅凹单冲压片机压成主药含量为20 mg的样品片.
2.2 理化鉴别
X-射线多晶衍射分析：铜靶：高压强度50 kV；管流200 mA；发射狭缝1°；散射狭缝1°；接收狭缝0.5 mm，1 mm；扫描范围0°～60°.
2.3 体外溶出度试验
浆法：转速100 r/min，水浴温度37℃，溶出介质为去离子水900 mL，投药量相当于尼莫地平20 mg.每次取样6～8 mL，0.8 μm微孔滤膜过滤，同时补充同体积的溶出介质，滤液加60%乙醇(体积比)稀释1倍后，用紫外分光光度法测定含量.
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2.4 溶出介质中的含量测定
2.4.1 含量标准曲线制备
以30%乙醇为溶剂，分别配制6、8、10、12、14 μg/mL的尼莫地平溶液，在237 nm处测定吸光度A，以A对浓度C回归，方程为A=0.061 0C-0.001 4(r=0.999 5).
2.4.2 辅料干扰测定
以30%乙醇为溶剂，按处方量加入PVP、混合辅料N和混合辅料Q，在237 nm处进行测定.
2.4.3 回收率测定
配制尼莫地平的30%乙醇溶液，加入混合辅料N和混合辅料Q，测定回收率.
3 结果
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成功地制备了过80目筛的共沉淀物、对照片和样品片.
X-射线多晶衍射分析见图1～5.
Fig.1 The X-ray diffraction photogram of nimodipine
Fig.2 The X-ray diffraction photogram of coprecipitant
Fig.3 The X-ray diffraction photogram of nimodipine standard tablets
, 百拇医药
由图1可看到尼莫地平的特征峰，图2表明尼莫地平在PVP的共沉淀物中以非晶态存在.图3～5的特征峰基本一致，表明对照片和样品片都只显现辅料特征峰，而尼莫地平以非晶态存在.
Fig.4 The X-ray diffraction photogram of nimodipine sample tablets
Fig.5 The X-ray diffraction photogram of the excipient
由图6可以看出样品片的溶出速率和溶出程度明显优于对照片.
, 百拇医药
Fig.6 Dissolution profile of nimodipine tablets in water
4 讨论
新工艺由于采用了类似湿法制粒的工艺，使固体分散体可以很快地干燥，弥补了原工艺有机溶剂不易除尽的缺点，并缩短了生产周期.其水中溶出度明显优于原工艺，作者认为是由于使用了类似湿法制粒的工艺，使新工艺中固体分散体在辅料中分散得更好的缘故.由于新工艺对设备要求不高，操作简便，所以很有推广价值.
参考文献
1，吴伟.周全，张恒弼，等.尼莫地平固体分散体的制备及体外研究.中国药学杂志，1998，33(1)：29
2，陆锦芳，王秒珍，丁萍，等.尼莫地平-聚乙二醇类固体分散物的制备及体外溶出度研究.中国药学杂志，1995，30(1)：23
3，逢秀娟，魏琼华,牟硕斌，等.尼莫地平固体分散物的研究.沈阳药科大学学报，1997，14(1)：5
4，奚念珠.药剂学.第3版.北京：人民卫生出版社，1994.268
5，刘美玲.紫外分光光度法测定尼莫地平及片剂的含量.药物分析杂志，1990，10(3)：171
收稿日期:2000-03-02, 百拇医药
单位：天津市中央药业有限公司，天津 300400
关键词：尼莫地平；固体分散体；X-衍射；溶出度
沈阳药科大学学报00zk02 摘 要 以尼莫地平为模型药物，对传统的固体分散体进行工艺改进，使用改良溶剂法，使之能在工业生产中广泛使用.X-衍射分析结果表明药物以非晶态存在.水中溶出度结果证明，新工艺优于旧工艺.
分类号 R944
Technological Research on Solid Dispersions Made by a Solvent Method
Yang Fuzhen, Hou Peng, He Guangjie
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(Tianjin Central Pharmaceutical Co.,Ltd.Tianjin 300400)
Abstract The solid dispersions were made by an improved solvent method and the release of nimodipine from the solid dispersions was studied.The X-ray polycrystal diffrectomentry analysis conformed that nimodipine was exited as an amorphous state.Their degrees of dissolution in vitro confirmed that the new preparation was better than the old one.The improved solvent method can be used in industrial production easily.
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Key words nimodipine;solid dispersion;X-ray;dissolution
尼莫地平是一种水中难溶性药物，37℃水中溶解度仅4.6 μg/mL〔1〕，将它制成固体分散体来提高溶出度和生物利用度的方法很多〔2，3〕，传统的固体分散体的制备方法主要有喷雾干燥法、研磨法、溶剂-熔融法、溶剂法、熔融法〔4〕等.溶剂分散干燥法由于对设备要求高、工艺费时和成本高等原因，未能在国内广泛使用.而由于熔融法不适用于不耐热的药物和载体，溶剂法工艺费时且使用的有机溶剂很难除尽，溶剂-熔融法和研磨法只适用于小剂量药物等原因〔5〕，固体分散体成功用于工业生产的并不多.作者将溶剂法固体分散技术进行了改进，所得固体分散体用X-射线多晶衍射分析证明是否形成了固体分散体，用水中溶出度试验来评价其质量，并与原工艺进行了比较.
1 材料与仪器
, http://www.100md.com
聚乙烯吡咯烷酮(PVP，河南玉源化学工业有限公司)；尼莫地平(天津市中央药业有限公司).
RC型药物溶出仪(天津医疗电子仪器公司)；753B1微机型紫外可见分光光度仪(上海光学仪器厂);D/max-2500型X-射线多晶衍射仪(日本理学).
2 方法
2.1 固体分散体的制备
2.1.1 原工艺尼莫地平固体分散体
将尼莫地平与PVP溶解于适量的丙酮中，密闭避光静置数小时，置水浴上加热24 h，再于70℃电热恒温烘箱中烘干.将所得物粉碎过80目筛，即得原工艺固体分散体.加入混合辅料N和混合辅料Q，混匀，用11 mm浅凹单冲压片机压成主药含量为20 mg的对照片.
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2.1.2 新工艺尼莫地平固体分散体
将尼莫地平与PVP溶解于适量的丙酮中，密闭避光静置数小时，倒入混匀后的混合辅料N中制软材.过16目筛制粒，混粒干燥后用12目筛整粒，外加混合辅料Q，混匀，用11 mm浅凹单冲压片机压成主药含量为20 mg的样品片.
2.2 理化鉴别
X-射线多晶衍射分析：铜靶：高压强度50 kV；管流200 mA；发射狭缝1°；散射狭缝1°；接收狭缝0.5 mm，1 mm；扫描范围0°～60°.
2.3 体外溶出度试验
浆法：转速100 r/min，水浴温度37℃，溶出介质为去离子水900 mL，投药量相当于尼莫地平20 mg.每次取样6～8 mL，0.8 μm微孔滤膜过滤，同时补充同体积的溶出介质，滤液加60%乙醇(体积比)稀释1倍后，用紫外分光光度法测定含量.
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2.4 溶出介质中的含量测定
2.4.1 含量标准曲线制备
以30%乙醇为溶剂，分别配制6、8、10、12、14 μg/mL的尼莫地平溶液，在237 nm处测定吸光度A，以A对浓度C回归，方程为A=0.061 0C-0.001 4(r=0.999 5).
2.4.2 辅料干扰测定
以30%乙醇为溶剂，按处方量加入PVP、混合辅料N和混合辅料Q，在237 nm处进行测定.
2.4.3 回收率测定
配制尼莫地平的30%乙醇溶液，加入混合辅料N和混合辅料Q，测定回收率.
3 结果
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成功地制备了过80目筛的共沉淀物、对照片和样品片.
X-射线多晶衍射分析见图1～5.
Fig.1 The X-ray diffraction photogram of nimodipine
Fig.2 The X-ray diffraction photogram of coprecipitant
Fig.3 The X-ray diffraction photogram of nimodipine standard tablets
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由图1可看到尼莫地平的特征峰，图2表明尼莫地平在PVP的共沉淀物中以非晶态存在.图3～5的特征峰基本一致，表明对照片和样品片都只显现辅料特征峰，而尼莫地平以非晶态存在.
Fig.4 The X-ray diffraction photogram of nimodipine sample tablets
Fig.5 The X-ray diffraction photogram of the excipient
由图6可以看出样品片的溶出速率和溶出程度明显优于对照片.
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Fig.6 Dissolution profile of nimodipine tablets in water
4 讨论
新工艺由于采用了类似湿法制粒的工艺，使固体分散体可以很快地干燥，弥补了原工艺有机溶剂不易除尽的缺点，并缩短了生产周期.其水中溶出度明显优于原工艺，作者认为是由于使用了类似湿法制粒的工艺，使新工艺中固体分散体在辅料中分散得更好的缘故.由于新工艺对设备要求不高，操作简便，所以很有推广价值.
参考文献
1，吴伟.周全，张恒弼，等.尼莫地平固体分散体的制备及体外研究.中国药学杂志，1998，33(1)：29
2，陆锦芳，王秒珍，丁萍，等.尼莫地平-聚乙二醇类固体分散物的制备及体外溶出度研究.中国药学杂志，1995，30(1)：23
3，逢秀娟，魏琼华,牟硕斌，等.尼莫地平固体分散物的研究.沈阳药科大学学报，1997，14(1)：5
4，奚念珠.药剂学.第3版.北京：人民卫生出版社，1994.268
5，刘美玲.紫外分光光度法测定尼莫地平及片剂的含量.药物分析杂志，1990，10(3)：171
收稿日期:2000-03-02, 百拇医药