RDS基因及其相关的视网膜变性疾病
作者：杨桦
单位：杨桦(上海市第一人民医院眼科上海市眼科研究所，200080)；罗成仁(华西医科大学附一院眼科，成都)；严密(华西医科大学附一院眼科，成都)；张晰(上海市第一人民医院眼科上海市眼科研究所，200080)
关键词：视网膜变性/病因学；基因；综述文献
眼科000120 罗成仁 严密 张晰 审校
摘 要：缓慢型视网膜变性基因编码光感受器外节盘膜边缘蛋白，具有维持和稳定外节盘膜结构的功能。缓慢型视网膜变性基因不同位点的突变，导致视网膜色素变性、白点状视网膜炎、黄斑营养不良、蝶形视网膜色素上皮营养不良、视网膜色素变性伴有靶心样黄斑变性、迟发型黄斑中心凹营养不良伴有脉络膜新生血管等多种视网膜变性疾病的表型。
分类号：R774.13 文献标识码：A
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文章编号：1004-4469(2000)01-0058-03▲
人类的缓慢型视网膜变性(retinal degeneration slow，RDS)基因编码光感受器型盘膜边缘蛋白(pherpin)，又称RDS蛋白。与RDS基因突变相关的视网膜变性疾病有视网膜色素变性(retinitis pigmentosa，RP)、白点状视网膜炎、眼底黄色班症及黄斑营养不良(包括蝶形视网膜色素上皮营养不良、卵黄样黄斑营养不良、靶心样黄斑病变、中心性晕轮状视网膜脉络膜萎缩)等。其视功能障碍表现为视力下降、旁中心暗点或周边视野缺损、异常ERG等。遗传方式为常染色体显性，以下将对RDS基因及其相关的视网膜变性疾病的有关研究进展进行综述。
1 小鼠rds基因与人RDS基因
小鼠的缓慢型视网膜变性是因一种光感受器特异性视网膜蛋白缺陷所致，此蛋白与杆体外节蛋白(rod outer segment protein-1，ROSP1)同源[1]。人类RDS蛋白与小鼠的同类产物(rds蛋白)具有92%的同源性[2]。小鼠的视网膜变性疾病与rds基因的联系必然导致RDS基因成为人类视网膜变性疾病的重要候选基因。Bascom等[3]对RDS基因产物的分子和超微结构水平特征的实验研究结果表明，RDS和ROSP1基因产物通过二硫化物非共价键在体内结合成二聚体。Travis等[4]用抗体对抗从预见的蛋白质序列衍生的一种合成肽，发现rds蛋白是一种光感受器外节盘膜中的糖蛋白，具有维持和稳定外节盘膜结构的功能。
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早在1979年Demant等[5]确定rds突变起源于小鼠第17号染色体。1989年Travis等[1]查明因10kb的外源DNA插入rds基因的外显子而导致相应的视网膜变性。Connell等[6]报告牛光感受器细胞盘膜边缘蛋白的氨基酸序列有92.5%与正常rds基因编码的小鼠蛋白序列保持一致。采用Western斑点杂交分析显示因rds基因突变所致的有缺陷的盘膜边缘蛋白，还是在杆体外节的正常位置，以一个或多个硫键连接的2个亚单位形式存在。1991年Travis等[7]发表了人RDS mRNA的全部cDNA序列，人视网膜有3.0kb和5.5kb 2种RDS的转录本。经人/鼠体细胞DNA杂交分析和原位杂交直接分析，证实RDS基因定位于染色体6p的近着丝粒部位。用RDS的cDNA进行RFLPs分析，一些RP家系与RDS基因连锁，1992年Jordan等[8]发现一个迟发型常染色体显性遗传型视网膜色素变性(autosomal dominant retinitis pigmantosa，ADRP)，与RDS基因内的一个标记共同分离(lod＝5.46 at theta＝0.00)，但并没有找到此爱尔兰家系有RDS基因突变，进一步用多点分析，lod积分为8.21，定位仍在RDS位点。
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目前许多非综合征形式的RP的分类较混乱。在遗传背景下，可分为X性连锁或常染色体显性，但连锁研究表明有3种或更多的常染色体遗传方式和2种或更多形式的X性连锁遗传方式。以表型为背景分类包括起病年龄、心理物理学和视网膜电图研究，因各型之间有所重叠而分类较困难。显而易见最好的分类方式将是一种以基本缺陷性质为依据的分类方法。
由RDS基因不同突变所致的是表型各异的不同疾病，在后面将叙述。尽管某些突变与典型的ADRP相关联，其他一些突变有白点状视网膜炎或黄斑中心凹图形样色素营养不良等表型。Weleber等[9]描述了一个小家系有3bp缺失导致在盘膜边缘蛋白分子的D2跨膜襻的153或154赖氨酸的丧失。63岁的母亲有迟发型RP，近12年来进展很快，周边视野明显丧失。其女儿在31岁时出现图形样黄斑营养不良，44岁时其ERG中度异常，但她的临床疾病仅局限于黄斑。其另一女儿在42岁时有黄斑变性，经过10多年发展为眼底黄色斑症，她的周边视野仍然正常但ERG中度异常。其子的黄斑变性在44岁时起病，出现旁中心暗点和ERG明显异常。Wroblewski等[10]详细地描述了有RDS基因172密码子点突变3个家系的临床、心理物理和ERG改变。所有受累家系成员均有进行性对称性黄斑营养不良，在30或40岁时出现进行性中心视力下降，伴有中心暗点和界限清楚的视网膜色素上皮和相对保存周边杆体功能。
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2 RDS基因突变与视网膜变性疾病的关联
2.1 视网膜色素变性
1991年Farrar等[11]在一个爱尔兰ADRP家系的患者第6号染色体短臂上找到了与RP相对应的突变，该突变与RDS基因紧密连锁，因而此突变位置成为较强的候选位点。随后又证实RDS基因118或119密码3bp缺失导致盘膜边缘蛋白的第3个跨膜段一对高度保持的半胱氨酸之一丧失。此3bp缺失与疾病的表现型共同分离，无RP的家系成员无此缺失。在152例无亲缘关系的正常人和59例其他RP家系患者未找到3bp缺失[12]。1993年Wells等[13]也发现一个ADRP家系有相同的突变。
Kajiwara等[14]应用PCR-SSCP、DNA直接序列分析，发现139例未找到视紫红质基因突变的RP患者有3种RDS基因突变，在1例散发RP患者有219密码子的3bp缺失，导致正常RDS基因219密码子编码的脯氨酸丧失(Pro219Del)；另1例散发RP患者带有Pro216Leu突变；还有2例来自不同ADRP家系的患者有Leu185Pro突变。ERG检查提示上述RDS基因突变影响视网膜杆体和锥体功能。RDS基因Asp173Val突变也表现为弥漫型ADRP[15]。
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1994年Kajiwara等[16]首次发现美国一个RP家系是由RDS基因Leu185Pro突变和ROM1基因无效突变双重杂合子所致，并提出双位点学说是一些疾病的发病机制。此后也有一些学者在RP的双位点学说方面进行研究，均未发现双重杂合子。
2.2 白点状视网膜炎
1993年Kajiwara等[17]发现一例59岁的男性白点状视网膜炎患者有RDS基因的框架移位，其25密码子的前2个碱基缺失，导致54密码子下游碱基终止，其蛋白产物只有42个氨基酸残基，而正常的蛋白产物有346个氨基酸残基。对其家系成员进行筛查，他的33岁女儿带有些突变，但她无症状，然而眼底检查却发现视网膜血管细小和白色点状物沉着，ERG结果异常。
2.3 黄斑营养不良
Well等[13]在一个常染色体显性黄斑营养不良家系的4例患者中均发现RDS基因Agr172Glu突变。他们在30或40多岁时出现白天视力下降，明适应障碍，36至56岁之间视力丧失，否认夜盲及周边视野损害，35岁时的眼底检查已有黄斑营养不良，而周边视网膜正常。另有2名黄斑营养不良患者有RDS基因Arg172Trp突变，表现在30多岁出现典型的中心视力模糊及畏光，40岁时视力降至0.1，无夜盲及周边视野收缩的主诉[14]。Reig等[18]的研究结果表明一西班牙中心性晕轮状视网膜脉络膜萎缩家系患者有RDS基因Arg172Trp突变。
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1例有成年型卵黄样黄斑营养不良的妇女，有RDS基因Tyr258Ter的无义突变。在35岁时她的左眼开始视物变形，中心视力下降，44岁时视力右眼1.0，左眼0.5，眼底检查除在黄斑中心凹附近视网膜色素上皮有散在的小黄点状沉着外，其余无明显改变。其父已过世，经生前留下的眼底照片证实患有同样的疾病[17]。
2.4 蝶形视网膜色素上皮营养不良(butterfly dystrophy of retinal pigment
epithelium)
黄斑中心凹蝶形色素营养不良(butterfly-shaped pigment dystrophy of the
fovea)最初是由Deutman于1970年命名的，其特征是视网膜色素上皮有异常色素沉着[19]。沉着物可能是黄色、白色或黑色；且常常在视网膜内形成3～5个“臂样”或看似蝴蝶的“翼样”的色素沉着图形，故称之为“蝶形视网膜色素上皮营养不良”。往往在10多岁时可以查见某些患者有不同颜色的色素沉着物，但患者出现症状一般在30多岁或更迟。有些学者称之为特殊类型黄斑中心凹营养不良(peculiar foveomacular dystrophy)，图形样营养不良(patterned dyst
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rophy或pattern dystrophy)。Nichols等[20]研究一3代蝶形视网膜色素上皮营养不良家系中12例患者，均有RDS基因Gly167Asp突变，该家系的显著特征是第2代16位兄弟姊妹的眼部表型基本一致，同时在另一家系中检出RDS基因299和300密码子的2bp缺失，患者表现为黄斑中心凹旁黄色色素沉着于视网膜色素上皮层[21]。Kim等[22](1995年)发现1个常染色体显性遗传的图形样视网膜营养不良家系患者均有RDS基因140密码子4bp的插入突变。
2.5 视网膜色素变性伴靶心样黄斑变性
1994年Kikawa等[23]采用非放射性SSCP分析发现一ADRP家系患者有RDS基因Asn244Lys突变，其表型在该家系内表达呈高度的一致性，特征是在9岁时出现夜盲，赤道部至周边部视网膜弥漫性RP，ERG尚能辨认出杆体反应，而锥体反应开始明显降低。30多岁开始视力下降，出现靶心样黄斑病变。
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2.6 迟发型黄斑中心凹营养不良伴脉络膜新生血管(foveomacular dystrophy，adu
lt-onset，with choroidal neovascularization)
早在1974年Gass曾报道在30至50岁之间起病，以双侧黄斑中心凹下卵黄样缺损为特征的少见的黄斑中心凹营养不良。1980年Vine和Schatz[24]对33例此类患者进行检查，发现2例(58只眼中3只眼)有罕见的脉络膜新生血管。1993年Jackson等[25]在上述病例中查到1例有RDS基因Pro210Agr突变。1994年Feist等[26]对另1例男性迟发型黄斑中心凹营养不良伴有脉络膜新生血管的患者血DNA的分子遗传学检查，发现带有同样的基因突变。
3 与RDS基因密切相关的ROM1基因
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经杂交分析研究结果表明人视网膜ROM1基因的cDNA在视网膜上广泛表达，而在人脑、肾、肝、肌肉、淋巴细胞及成纤维细胞中不表达。此1 386bp长度的cDNA编码有33个氨基酸信息肽的37.3kb蛋白，该蛋白系跨越3层膜结构并具有一亲水末端的膜蛋白，其分子量为33kDa。因该蛋白只在杆体光感受器外节内存在，故命名为ROSP1(rod photoreceptor outer segment p
rotein-1，ROSP1)，后来才修订为ROM1作为通用缩写。ROM1基因定位于染色体11p13-q13，在胃蛋白酶原基因与肌糖原羧化酶基因之间约2cM处，其编码的蛋白与人RDS蛋白有许多相同之处，是人类视网膜病变的候选基因之一。ROM1和RDS均是特异性光感受器基因家族的成员，其基因产物仅存在于杆体外节盘膜的边缘，与RDS基因产物形成二聚体，并有4个跨膜区[27]。
Stone等[28]发现Best病(卵黄样黄斑营养不良)与ROM1基因的一个多态性位点紧密连锁。1992年Bascom等[29]又发现ADRP家系中的2名先证者有ROM1基因Arg229His突变，而其中一家系的基因突变与疾病不一致。ROM1基因Ala265Thr突变，较为少见，在一个ADRP及一个对照家系中均存在，而Met271Thr变异只在对照家系中存在，所以认为是ROM1基因的多态性[30]。
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Kajiwara等[11]确定3个RP家系在非连锁的ROM1和RDS位点有双重杂合突变，而非多重突变。3个家系均有ROM1基因外显子1的1bp插入其中2个是Gly80突变，另一个是Leu114突变。2种突变导致编码区早期框架移位及下游过早地终止于131密码子，可能不能编码有功能的蛋白，所以很可能是无效突变。在上述3个家系中，所有患者携带RDS基因Leu185Pro突变和ROM1基因无效突变。如果只有此突变之一的杂合子携带者并不表现出RP。过去一直认为RP是单基因病，双基因RP的出现更增加了研究RP遗传异质性的复杂性。小鼠的视网膜变性也有类似的双基因遗传[31]。
4 展望
RDS基因突变与多种视网膜变性疾病有关，其人类眼部表达有所不同，又有相同之处，可表现为独立的黄斑变性到广泛的光感受器和视网膜色素上皮病变。究竟RDS基因突变是否为人类视网膜变性疾病发病的根源，已通过rds小鼠的研究回答是肯定的，同样只有通过人RDS基因的转基因模型或系统才能了解到不同RDS基因突变导致临床表达相似而又不同疾病的真正原因，推动以临床表达掌握基因变化的研究，为最终实现视网膜疾病的基因诊断和治疗做好充分的准备。■
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参考文献：
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[31] Helwig U，et al.Nature Genet，1995，11：60.
收稿日期：1998-05-20, http://www.100md.com
单位：杨桦(上海市第一人民医院眼科上海市眼科研究所，200080)；罗成仁(华西医科大学附一院眼科，成都)；严密(华西医科大学附一院眼科，成都)；张晰(上海市第一人民医院眼科上海市眼科研究所，200080)
关键词：视网膜变性/病因学；基因；综述文献
眼科000120 罗成仁 严密 张晰 审校
摘 要：缓慢型视网膜变性基因编码光感受器外节盘膜边缘蛋白，具有维持和稳定外节盘膜结构的功能。缓慢型视网膜变性基因不同位点的突变，导致视网膜色素变性、白点状视网膜炎、黄斑营养不良、蝶形视网膜色素上皮营养不良、视网膜色素变性伴有靶心样黄斑变性、迟发型黄斑中心凹营养不良伴有脉络膜新生血管等多种视网膜变性疾病的表型。
分类号：R774.13 文献标识码：A
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文章编号：1004-4469(2000)01-0058-03▲
人类的缓慢型视网膜变性(retinal degeneration slow，RDS)基因编码光感受器型盘膜边缘蛋白(pherpin)，又称RDS蛋白。与RDS基因突变相关的视网膜变性疾病有视网膜色素变性(retinitis pigmentosa，RP)、白点状视网膜炎、眼底黄色班症及黄斑营养不良(包括蝶形视网膜色素上皮营养不良、卵黄样黄斑营养不良、靶心样黄斑病变、中心性晕轮状视网膜脉络膜萎缩)等。其视功能障碍表现为视力下降、旁中心暗点或周边视野缺损、异常ERG等。遗传方式为常染色体显性，以下将对RDS基因及其相关的视网膜变性疾病的有关研究进展进行综述。
1 小鼠rds基因与人RDS基因
小鼠的缓慢型视网膜变性是因一种光感受器特异性视网膜蛋白缺陷所致，此蛋白与杆体外节蛋白(rod outer segment protein-1，ROSP1)同源[1]。人类RDS蛋白与小鼠的同类产物(rds蛋白)具有92%的同源性[2]。小鼠的视网膜变性疾病与rds基因的联系必然导致RDS基因成为人类视网膜变性疾病的重要候选基因。Bascom等[3]对RDS基因产物的分子和超微结构水平特征的实验研究结果表明，RDS和ROSP1基因产物通过二硫化物非共价键在体内结合成二聚体。Travis等[4]用抗体对抗从预见的蛋白质序列衍生的一种合成肽，发现rds蛋白是一种光感受器外节盘膜中的糖蛋白，具有维持和稳定外节盘膜结构的功能。
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早在1979年Demant等[5]确定rds突变起源于小鼠第17号染色体。1989年Travis等[1]查明因10kb的外源DNA插入rds基因的外显子而导致相应的视网膜变性。Connell等[6]报告牛光感受器细胞盘膜边缘蛋白的氨基酸序列有92.5%与正常rds基因编码的小鼠蛋白序列保持一致。采用Western斑点杂交分析显示因rds基因突变所致的有缺陷的盘膜边缘蛋白，还是在杆体外节的正常位置，以一个或多个硫键连接的2个亚单位形式存在。1991年Travis等[7]发表了人RDS mRNA的全部cDNA序列，人视网膜有3.0kb和5.5kb 2种RDS的转录本。经人/鼠体细胞DNA杂交分析和原位杂交直接分析，证实RDS基因定位于染色体6p的近着丝粒部位。用RDS的cDNA进行RFLPs分析，一些RP家系与RDS基因连锁，1992年Jordan等[8]发现一个迟发型常染色体显性遗传型视网膜色素变性(autosomal dominant retinitis pigmantosa，ADRP)，与RDS基因内的一个标记共同分离(lod＝5.46 at theta＝0.00)，但并没有找到此爱尔兰家系有RDS基因突变，进一步用多点分析，lod积分为8.21，定位仍在RDS位点。
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目前许多非综合征形式的RP的分类较混乱。在遗传背景下，可分为X性连锁或常染色体显性，但连锁研究表明有3种或更多的常染色体遗传方式和2种或更多形式的X性连锁遗传方式。以表型为背景分类包括起病年龄、心理物理学和视网膜电图研究，因各型之间有所重叠而分类较困难。显而易见最好的分类方式将是一种以基本缺陷性质为依据的分类方法。
由RDS基因不同突变所致的是表型各异的不同疾病，在后面将叙述。尽管某些突变与典型的ADRP相关联，其他一些突变有白点状视网膜炎或黄斑中心凹图形样色素营养不良等表型。Weleber等[9]描述了一个小家系有3bp缺失导致在盘膜边缘蛋白分子的D2跨膜襻的153或154赖氨酸的丧失。63岁的母亲有迟发型RP，近12年来进展很快，周边视野明显丧失。其女儿在31岁时出现图形样黄斑营养不良，44岁时其ERG中度异常，但她的临床疾病仅局限于黄斑。其另一女儿在42岁时有黄斑变性，经过10多年发展为眼底黄色斑症，她的周边视野仍然正常但ERG中度异常。其子的黄斑变性在44岁时起病，出现旁中心暗点和ERG明显异常。Wroblewski等[10]详细地描述了有RDS基因172密码子点突变3个家系的临床、心理物理和ERG改变。所有受累家系成员均有进行性对称性黄斑营养不良，在30或40岁时出现进行性中心视力下降，伴有中心暗点和界限清楚的视网膜色素上皮和相对保存周边杆体功能。
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2 RDS基因突变与视网膜变性疾病的关联
2.1 视网膜色素变性
1991年Farrar等[11]在一个爱尔兰ADRP家系的患者第6号染色体短臂上找到了与RP相对应的突变，该突变与RDS基因紧密连锁，因而此突变位置成为较强的候选位点。随后又证实RDS基因118或119密码3bp缺失导致盘膜边缘蛋白的第3个跨膜段一对高度保持的半胱氨酸之一丧失。此3bp缺失与疾病的表现型共同分离，无RP的家系成员无此缺失。在152例无亲缘关系的正常人和59例其他RP家系患者未找到3bp缺失[12]。1993年Wells等[13]也发现一个ADRP家系有相同的突变。
Kajiwara等[14]应用PCR-SSCP、DNA直接序列分析，发现139例未找到视紫红质基因突变的RP患者有3种RDS基因突变，在1例散发RP患者有219密码子的3bp缺失，导致正常RDS基因219密码子编码的脯氨酸丧失(Pro219Del)；另1例散发RP患者带有Pro216Leu突变；还有2例来自不同ADRP家系的患者有Leu185Pro突变。ERG检查提示上述RDS基因突变影响视网膜杆体和锥体功能。RDS基因Asp173Val突变也表现为弥漫型ADRP[15]。
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1994年Kajiwara等[16]首次发现美国一个RP家系是由RDS基因Leu185Pro突变和ROM1基因无效突变双重杂合子所致，并提出双位点学说是一些疾病的发病机制。此后也有一些学者在RP的双位点学说方面进行研究，均未发现双重杂合子。
2.2 白点状视网膜炎
1993年Kajiwara等[17]发现一例59岁的男性白点状视网膜炎患者有RDS基因的框架移位，其25密码子的前2个碱基缺失，导致54密码子下游碱基终止，其蛋白产物只有42个氨基酸残基，而正常的蛋白产物有346个氨基酸残基。对其家系成员进行筛查，他的33岁女儿带有些突变，但她无症状，然而眼底检查却发现视网膜血管细小和白色点状物沉着，ERG结果异常。
2.3 黄斑营养不良
Well等[13]在一个常染色体显性黄斑营养不良家系的4例患者中均发现RDS基因Agr172Glu突变。他们在30或40多岁时出现白天视力下降，明适应障碍，36至56岁之间视力丧失，否认夜盲及周边视野损害，35岁时的眼底检查已有黄斑营养不良，而周边视网膜正常。另有2名黄斑营养不良患者有RDS基因Arg172Trp突变，表现在30多岁出现典型的中心视力模糊及畏光，40岁时视力降至0.1，无夜盲及周边视野收缩的主诉[14]。Reig等[18]的研究结果表明一西班牙中心性晕轮状视网膜脉络膜萎缩家系患者有RDS基因Arg172Trp突变。
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1例有成年型卵黄样黄斑营养不良的妇女，有RDS基因Tyr258Ter的无义突变。在35岁时她的左眼开始视物变形，中心视力下降，44岁时视力右眼1.0，左眼0.5，眼底检查除在黄斑中心凹附近视网膜色素上皮有散在的小黄点状沉着外，其余无明显改变。其父已过世，经生前留下的眼底照片证实患有同样的疾病[17]。
2.4 蝶形视网膜色素上皮营养不良(butterfly dystrophy of retinal pigment
epithelium)
黄斑中心凹蝶形色素营养不良(butterfly-shaped pigment dystrophy of the
fovea)最初是由Deutman于1970年命名的，其特征是视网膜色素上皮有异常色素沉着[19]。沉着物可能是黄色、白色或黑色；且常常在视网膜内形成3～5个“臂样”或看似蝴蝶的“翼样”的色素沉着图形，故称之为“蝶形视网膜色素上皮营养不良”。往往在10多岁时可以查见某些患者有不同颜色的色素沉着物，但患者出现症状一般在30多岁或更迟。有些学者称之为特殊类型黄斑中心凹营养不良(peculiar foveomacular dystrophy)，图形样营养不良(patterned dyst
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rophy或pattern dystrophy)。Nichols等[20]研究一3代蝶形视网膜色素上皮营养不良家系中12例患者，均有RDS基因Gly167Asp突变，该家系的显著特征是第2代16位兄弟姊妹的眼部表型基本一致，同时在另一家系中检出RDS基因299和300密码子的2bp缺失，患者表现为黄斑中心凹旁黄色色素沉着于视网膜色素上皮层[21]。Kim等[22](1995年)发现1个常染色体显性遗传的图形样视网膜营养不良家系患者均有RDS基因140密码子4bp的插入突变。
2.5 视网膜色素变性伴靶心样黄斑变性
1994年Kikawa等[23]采用非放射性SSCP分析发现一ADRP家系患者有RDS基因Asn244Lys突变，其表型在该家系内表达呈高度的一致性，特征是在9岁时出现夜盲，赤道部至周边部视网膜弥漫性RP，ERG尚能辨认出杆体反应，而锥体反应开始明显降低。30多岁开始视力下降，出现靶心样黄斑病变。
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2.6 迟发型黄斑中心凹营养不良伴脉络膜新生血管(foveomacular dystrophy，adu
lt-onset，with choroidal neovascularization)
早在1974年Gass曾报道在30至50岁之间起病，以双侧黄斑中心凹下卵黄样缺损为特征的少见的黄斑中心凹营养不良。1980年Vine和Schatz[24]对33例此类患者进行检查，发现2例(58只眼中3只眼)有罕见的脉络膜新生血管。1993年Jackson等[25]在上述病例中查到1例有RDS基因Pro210Agr突变。1994年Feist等[26]对另1例男性迟发型黄斑中心凹营养不良伴有脉络膜新生血管的患者血DNA的分子遗传学检查，发现带有同样的基因突变。
3 与RDS基因密切相关的ROM1基因
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经杂交分析研究结果表明人视网膜ROM1基因的cDNA在视网膜上广泛表达，而在人脑、肾、肝、肌肉、淋巴细胞及成纤维细胞中不表达。此1 386bp长度的cDNA编码有33个氨基酸信息肽的37.3kb蛋白，该蛋白系跨越3层膜结构并具有一亲水末端的膜蛋白，其分子量为33kDa。因该蛋白只在杆体光感受器外节内存在，故命名为ROSP1(rod photoreceptor outer segment p
rotein-1，ROSP1)，后来才修订为ROM1作为通用缩写。ROM1基因定位于染色体11p13-q13，在胃蛋白酶原基因与肌糖原羧化酶基因之间约2cM处，其编码的蛋白与人RDS蛋白有许多相同之处，是人类视网膜病变的候选基因之一。ROM1和RDS均是特异性光感受器基因家族的成员，其基因产物仅存在于杆体外节盘膜的边缘，与RDS基因产物形成二聚体，并有4个跨膜区[27]。
Stone等[28]发现Best病(卵黄样黄斑营养不良)与ROM1基因的一个多态性位点紧密连锁。1992年Bascom等[29]又发现ADRP家系中的2名先证者有ROM1基因Arg229His突变，而其中一家系的基因突变与疾病不一致。ROM1基因Ala265Thr突变，较为少见，在一个ADRP及一个对照家系中均存在，而Met271Thr变异只在对照家系中存在，所以认为是ROM1基因的多态性[30]。
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Kajiwara等[11]确定3个RP家系在非连锁的ROM1和RDS位点有双重杂合突变，而非多重突变。3个家系均有ROM1基因外显子1的1bp插入其中2个是Gly80突变，另一个是Leu114突变。2种突变导致编码区早期框架移位及下游过早地终止于131密码子，可能不能编码有功能的蛋白，所以很可能是无效突变。在上述3个家系中，所有患者携带RDS基因Leu185Pro突变和ROM1基因无效突变。如果只有此突变之一的杂合子携带者并不表现出RP。过去一直认为RP是单基因病，双基因RP的出现更增加了研究RP遗传异质性的复杂性。小鼠的视网膜变性也有类似的双基因遗传[31]。
4 展望
RDS基因突变与多种视网膜变性疾病有关，其人类眼部表达有所不同，又有相同之处，可表现为独立的黄斑变性到广泛的光感受器和视网膜色素上皮病变。究竟RDS基因突变是否为人类视网膜变性疾病发病的根源，已通过rds小鼠的研究回答是肯定的，同样只有通过人RDS基因的转基因模型或系统才能了解到不同RDS基因突变导致临床表达相似而又不同疾病的真正原因，推动以临床表达掌握基因变化的研究，为最终实现视网膜疾病的基因诊断和治疗做好充分的准备。■
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收稿日期：1998-05-20, http://www.100md.com