造血干细胞移植治疗自身免疫病存在的问题兼答王斌同志对“自体骨髓干细胞移植”治疗系统性红斑狼疮的有关问题
作者：孙凌云
单位：孙凌云(210008 南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科)
关键词：
中华风湿病学杂志000324 造血干细胞移植(HSCT)治疗自身免疫病始于20世纪90年代，绝大部分患者的短期疗效是肯定的。但自身免疫病治疗方法的选择在某种程度上带有一定的限制性、盲目性、试探性。促使人们萌发HSCT治疗免疫病的想法来自于血液病合并免疫病的患者，用HSCT治疗血液病时免疫病也同时缓解[1]。虽然HSCT治疗免疫病已见到初步的效果，但应当承认在这一领域内还存在着许多令人困惑的问题，正因为对这些问题的回答还一筹莫展，为此要对免疫病做出合理的治疗显得十分困难，正如Tyndall教授所说的“We don′t know what we are shooting at?”[2]。同样HSCT治疗SLE，适应证如何掌握，选择何种预处理方案，采用什么来源的干细胞等等，要解决这些问题达到象王斌同志提及的“规范、稳妥”地开展，最起码在短时间内还是不可能的，因为这需要临床大样本的对比观察、长时间的随访及基础研究的深入。另外，在医疗改革的今天，HSCT惊人的医疗费用也是不得不考虑的，这就要求我们无论选择何种治疗方法，必须考虑患者的利益(benefit)和风险(risk)。
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由于HSCT治疗免疫病仍处于临床试验阶段，一般来说应选择的是难治性的、致残性的或威胁患者生命的免疫性疾病，且脏器功能的损害估计是可逆的。拿SLE来说，80%以上的患者经糖皮质激素联合细胞毒类药物和/或其他免疫抑制剂均能得到较好的疗效，病情可长期缓解，如果首选HSCT治疗现在看来显然不妥。
自体HSCT目前常用的有骨髓干细胞移植(BMSCT)和外周血干细胞移植(PBSCT)。不错，王斌同志指出Euler等报道的5例难治性自身免疫病患者回输未经净化处理的自体干细胞，结果全部短期内复发(1周～12个月)，5例患者分别为SLE、类风湿关节炎(RA)、胸腺瘤合并桥本氏甲状腺炎、异位性皮炎、CREST综合征，其中前4例用自体PBSCT，后1例用自体BMSCT，不管是骨髓还是外周血干细胞中都含有其他细胞特别是活性淋巴细胞，即使进行体外净化处理，也含有一定数量的淋巴细胞，关键是混含的活性淋巴细胞数量保持在多少最为适宜，是否T细胞数不大于1×105/kg较合适还有待于证实。回输的活性淋巴细胞可能是部分患者病情复发的原因之一。为此，王斌同志建议题目改为“未经处理的骨髓干细胞移植治疗SLE的临床研究”也未尝不可，不加“未经处理的”也无可厚非，严格地讲，在“未经处理的”后再加“自体”二字则更为合适。由于当初我们无CD34+细胞分离仪，且科研经费有限，遗憾未作体外净化处理，但考虑到外周血活性淋巴细胞更多，PBSCT较BMSCT后病情可能更易复发，前者费用更高，故选择了后者，今后可开展两者的对比研究。
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有关预处理的方案有多种选择，但归纳起来不外乎化疗及化疗+放疗。放疗虽已有二十多年的经验，全身照射更有利于淋巴细胞的清除，但动物实验结果表明照射对自身免疫病的治疗并不合适，不知道对人类自身免疫病的作用怎样，但国内外仍在应用。王斌同志提及“若使用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)等，可提高自体干细胞移植成功率，国外虽已应用，但迄今为止还缺乏令人信服的确凿证据。不同的预处理包括加用ATG后体内残留的淋巴细胞数目间到底有何区别?这些残留的淋巴细胞及记忆细胞对病情复发的作用多大?使用ATG的临床意义多大?这些都有待于研究。如果ATG的效果并不大，那么只会增加患者的负担和风险。
HSCT后患者血清抗体阴转，补体上升，升高的免疫球蛋白下降，这些结果当然不能说明患者的免疫功能恢复正常，只能针对某一指标来说移植后目前己恢复正常。通读全文作者未见“患者的免疫功能重建已恢复正常”的提法。移植后就淋巴细胞总数而言恢复接近正常的时间可能短一些，但淋巴细胞亚群数目恢复正常的时间，不同的患者也不一样，作者报道的患者移植后14个月淋巴细胞亚群检测结果仍未恢复正常就是例证。由于HSCT后体内免疫调节变化的细节还不清楚，因此研究移植前后免疫功能的改变尤为重要。王斌同志述及“……仅当重建后的免疫细胞对这些自身抗原产生了免疫耐受性后，才能表明移植后免疫功能重建成功。”这只是问题的一方面，如仅仅把免疫细胞对自身抗原产生免疫耐受才表明移植后免疫重建成功，显然有些片面。原因一是自身免疫病的真正病因不清楚，自身抗原和外来抗原等都可诱发；二是其发病机制不清楚，在现有的众多假说中“免疫耐受的丧失”只是其中之一。HSCT移植后免疫功能重建成功是一回事(如异基因移植成活)，免疫功能重建正常又是一回事(病情治愈)。
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谈到RA，众所周知其发病机制与SLE不同，用同样的HSCT方案治疗RA和SLE其疗效也不一样。无论自体或异体HSCT治疗RA都见到病情的复发。免疫抑制剂特别是细胞毒类药物对造血干细胞可能有影响。王斌同志提到“……分离CD34+细胞加入造血生长因子在体外进行培养，检测干细胞功能，如干细胞出现异常，就必须进行异体造血干细胞移植治疗。”一方面CD34+细胞体外培养要有一定的技术，另一方面体内外结果不一样，体外培养检测干细胞功能正常，不等于其在体内干细胞功能正常，反之亦然。检测CD34+细胞的哪些功能有利于指导HSCT呢?据动物实验研究结果，国外已有学者提出“自身免疫病是一干细胞病”，但仅用造血干细胞异常来解释还不够，造血干细胞微环境同样对它有影响[3]。如仅仅是造血干细胞异常，那么异基因移植治疗后，病情应彻底治愈，但事实不全这样。
参 考 文 献
1,孙凌云，欧阳健，张杏书.造血干细胞移植治疗自身免疫病.中华风湿病学杂志，1998，2：111-113.
2,Thomas ED.Pros and cons of stem cell transplantation for autoimmune disease.J Rheumatol,1997,24(Suppl 48):100-102.
3,孙凌云.自身免疫病—造血干细胞病.中华风湿病学杂志，2000，4：5-6.
(收稿日期：1999-08-09)
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单位：孙凌云(210008 南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科)
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中华风湿病学杂志000324 造血干细胞移植(HSCT)治疗自身免疫病始于20世纪90年代，绝大部分患者的短期疗效是肯定的。但自身免疫病治疗方法的选择在某种程度上带有一定的限制性、盲目性、试探性。促使人们萌发HSCT治疗免疫病的想法来自于血液病合并免疫病的患者，用HSCT治疗血液病时免疫病也同时缓解[1]。虽然HSCT治疗免疫病已见到初步的效果，但应当承认在这一领域内还存在着许多令人困惑的问题，正因为对这些问题的回答还一筹莫展，为此要对免疫病做出合理的治疗显得十分困难，正如Tyndall教授所说的“We don′t know what we are shooting at?”[2]。同样HSCT治疗SLE，适应证如何掌握，选择何种预处理方案，采用什么来源的干细胞等等，要解决这些问题达到象王斌同志提及的“规范、稳妥”地开展，最起码在短时间内还是不可能的，因为这需要临床大样本的对比观察、长时间的随访及基础研究的深入。另外，在医疗改革的今天，HSCT惊人的医疗费用也是不得不考虑的，这就要求我们无论选择何种治疗方法，必须考虑患者的利益(benefit)和风险(risk)。
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由于HSCT治疗免疫病仍处于临床试验阶段，一般来说应选择的是难治性的、致残性的或威胁患者生命的免疫性疾病，且脏器功能的损害估计是可逆的。拿SLE来说，80%以上的患者经糖皮质激素联合细胞毒类药物和/或其他免疫抑制剂均能得到较好的疗效，病情可长期缓解，如果首选HSCT治疗现在看来显然不妥。
自体HSCT目前常用的有骨髓干细胞移植(BMSCT)和外周血干细胞移植(PBSCT)。不错，王斌同志指出Euler等报道的5例难治性自身免疫病患者回输未经净化处理的自体干细胞，结果全部短期内复发(1周～12个月)，5例患者分别为SLE、类风湿关节炎(RA)、胸腺瘤合并桥本氏甲状腺炎、异位性皮炎、CREST综合征，其中前4例用自体PBSCT，后1例用自体BMSCT，不管是骨髓还是外周血干细胞中都含有其他细胞特别是活性淋巴细胞，即使进行体外净化处理，也含有一定数量的淋巴细胞，关键是混含的活性淋巴细胞数量保持在多少最为适宜，是否T细胞数不大于1×105/kg较合适还有待于证实。回输的活性淋巴细胞可能是部分患者病情复发的原因之一。为此，王斌同志建议题目改为“未经处理的骨髓干细胞移植治疗SLE的临床研究”也未尝不可，不加“未经处理的”也无可厚非，严格地讲，在“未经处理的”后再加“自体”二字则更为合适。由于当初我们无CD34+细胞分离仪，且科研经费有限，遗憾未作体外净化处理，但考虑到外周血活性淋巴细胞更多，PBSCT较BMSCT后病情可能更易复发，前者费用更高，故选择了后者，今后可开展两者的对比研究。
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有关预处理的方案有多种选择，但归纳起来不外乎化疗及化疗+放疗。放疗虽已有二十多年的经验，全身照射更有利于淋巴细胞的清除，但动物实验结果表明照射对自身免疫病的治疗并不合适，不知道对人类自身免疫病的作用怎样，但国内外仍在应用。王斌同志提及“若使用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)等，可提高自体干细胞移植成功率，国外虽已应用，但迄今为止还缺乏令人信服的确凿证据。不同的预处理包括加用ATG后体内残留的淋巴细胞数目间到底有何区别?这些残留的淋巴细胞及记忆细胞对病情复发的作用多大?使用ATG的临床意义多大?这些都有待于研究。如果ATG的效果并不大，那么只会增加患者的负担和风险。
HSCT后患者血清抗体阴转，补体上升，升高的免疫球蛋白下降，这些结果当然不能说明患者的免疫功能恢复正常，只能针对某一指标来说移植后目前己恢复正常。通读全文作者未见“患者的免疫功能重建已恢复正常”的提法。移植后就淋巴细胞总数而言恢复接近正常的时间可能短一些，但淋巴细胞亚群数目恢复正常的时间，不同的患者也不一样，作者报道的患者移植后14个月淋巴细胞亚群检测结果仍未恢复正常就是例证。由于HSCT后体内免疫调节变化的细节还不清楚，因此研究移植前后免疫功能的改变尤为重要。王斌同志述及“……仅当重建后的免疫细胞对这些自身抗原产生了免疫耐受性后，才能表明移植后免疫功能重建成功。”这只是问题的一方面，如仅仅把免疫细胞对自身抗原产生免疫耐受才表明移植后免疫重建成功，显然有些片面。原因一是自身免疫病的真正病因不清楚，自身抗原和外来抗原等都可诱发；二是其发病机制不清楚，在现有的众多假说中“免疫耐受的丧失”只是其中之一。HSCT移植后免疫功能重建成功是一回事(如异基因移植成活)，免疫功能重建正常又是一回事(病情治愈)。
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谈到RA，众所周知其发病机制与SLE不同，用同样的HSCT方案治疗RA和SLE其疗效也不一样。无论自体或异体HSCT治疗RA都见到病情的复发。免疫抑制剂特别是细胞毒类药物对造血干细胞可能有影响。王斌同志提到“……分离CD34+细胞加入造血生长因子在体外进行培养，检测干细胞功能，如干细胞出现异常，就必须进行异体造血干细胞移植治疗。”一方面CD34+细胞体外培养要有一定的技术，另一方面体内外结果不一样，体外培养检测干细胞功能正常，不等于其在体内干细胞功能正常，反之亦然。检测CD34+细胞的哪些功能有利于指导HSCT呢?据动物实验研究结果，国外已有学者提出“自身免疫病是一干细胞病”，但仅用造血干细胞异常来解释还不够，造血干细胞微环境同样对它有影响[3]。如仅仅是造血干细胞异常，那么异基因移植治疗后，病情应彻底治愈，但事实不全这样。
参 考 文 献
1,孙凌云，欧阳健，张杏书.造血干细胞移植治疗自身免疫病.中华风湿病学杂志，1998，2：111-113.
2,Thomas ED.Pros and cons of stem cell transplantation for autoimmune disease.J Rheumatol,1997,24(Suppl 48):100-102.
3,孙凌云.自身免疫病—造血干细胞病.中华风湿病学杂志，2000，4：5-6.
(收稿日期：1999-08-09)
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