不同剂量低分子肝素治疗急性脑梗死疗效对照研究
作者：刘举祥 车峰远 蒋建章 王顶秀 冯雪华
单位：
刘举祥 车峰远 蒋建章 王顶秀(山东省临沂市人民医院神经内科,山东, 临沂,276003)；冯雪华(山东省临沂铁路医院,山东,临沂,276004)
关键词：
中风与神经疾病杂志000119 分类号：R743
文章编号：1003-2754(2000)01-0051-02▲
近年来低分子肝素(LMWH)治疗急性脑梗死已有报道，并已取得较好疗效，但关于LMWH治疗急性脑梗死安全有效最佳剂量不十分明确，我院于1996年2月以来，用两种剂量LMWH(商品为速避凝，每支0.4ml,10 000AXaICU)治疗急性脑梗死进行随机对照研究，现报告如下。
, 百拇医药
1 对象与方法
1.1 对象 病例选择标准：(1)按照全国第四届脑血管病学术会议制定诊断标准[1],并经CT或MRI证实。(2)发病小于48小时，不包括短暂性脑缺血发作和可逆性缺血性神经功能缺损及脑栓塞。(3)CT排除脑出血或出血性梗死。(4)无严重全身疾病。(5)排除血液系统疾病。本组120例病人均符合上述标准。按入院顺序随机分成大剂量LMWH组、小剂量LMWH组和对照组，3组间发病时间、年龄、伴发疾病、既往史、神经功能缺损程度无显著性差异(P>0.05)。
1.2 治疗方法 大剂量LMWH组：LMWH0.4ml，每日2次，小剂量LMWH组：LMWH0.4ml,每日1次，两组均为腹部脐旁2cm处皮下注射，两侧交替，连用10天。对照组：维脑路通1.0g加入生理盐水500ml内静脉滴注，连用10天。治疗期间3组同时辅以胞二磷胆碱、抗高血压药、降糖药及脱水药等常规治疗，避免使用其它抗栓剂、抗凝药和抗血小板药。所有病例在疗程结束后给予阿司匹林75mg，口服治疗。
, 百拇医药
1.3 观察指标 (1)观察治疗期间颅内或全身其它部位出血时间及其它并发症发生情况。(2)根据全国第四届脑血管病学术会议通过的“脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准”[2]，在治疗前后5、10、30天各评1次，并根据“临床疗效评定标准”评定疗效。(3)血生化检查：治疗前后5、10天监测血常规、血小板计数、出凝血时间、凝血酶原时间、纤维蛋白定量。
1.4 统计方法 计量资料用
±s表示，计数资料用χ2检验。
2 结 果
2.1 神经功能缺损评分 见表1。
表1 3组治疗前后不同时期神经功能缺损积分比较
治疗前
, 百拇医药
治疗后
5d
10d
30d
大剂量LMWH组
小剂量LMWH组
对 照 组
21.76±10.28
20.58±11.42
21.46±9.82
16.68±7.58△
18.46±11.24
, http://www.100md.com
19.72±12.81
11.947±8.42△△
15.04±8.53△
18.94±11.41
8.76±8.24△△
11.37±7.26△△
17.52±8.20△
注：各组治疗前后比较△P<0.05，△△P<0.01
2.2 临床疗效 见表2。表2 3组临床疗效
, 百拇医药
例数
基本痊愈
显著进步
进步
无变化
恶化
死亡
大剂量LMWH组
小剂量LMWH组
对 照 组
40
40
40
, http://www.100md.com
15△*
7
6
10
7
5
8
17
10
4
5
12
2
2
, http://www.100md.com
5
1
1
3
注：与对照组比较△P<0.05 ；与小剂量组比较P<0.05
2.3 治疗期间并发症 大剂量LMWH组上消化道出血2例，小剂量LMWH组血尿1例，对照组上消化道出血1例。
2.4 实验室指标变化 3组治疗前后血小板计数、出凝血时间无明显变化，大剂量LMWH组凝血酶原时间轻度延长，但无显著性差异(P>0.05)。大剂量LMWH组纤维蛋白原在治疗10天时较治疗前明显下降(治疗前4.18±0.77g/L，治疗后2.99±0.78g/L,P<0.01)，见表3。
3 讨 论
, http://www.100md.com
肝素治疗和预防缺血性脑血管病有确切疗效，但因其半衰期短及较易引起出血而限制临床广泛使用。低分子肝素是70年代中至80年代初从标准肝素中分离出来分子量较小片断，它具有以下特点：(1)明显抗因子Xa活性(大于180AXaICU/mg)，轻微抗凝活性(抗因子Ⅱa活性小于45IU/mg)，故半衰期长，不明显延长KPTT，出血副作用小。(2)有促进纤溶作用，可促进血管内皮细胞释放纤维蛋白溶解酶原激活剂和缩短优球蛋白溶解时间，故抗栓作用强。(3)增强血管内皮细胞抗血栓作用而不干扰血管内皮细胞其它功能，故对出血和血小板功能无明显影响[3～5]。本资料显示大剂量LMWH组总有效率(基本痊愈+显著进步+进步)为82.5%,小剂量组总有效率为75.0%,都明显高于对照组的52.5%。而大剂量组显效率(基本痊愈+显著进步)为62.5%,明显高于小剂量组的35.0%，说明LMWH治疗急性脑梗死有效，而大剂量组优于小剂量组，并且从表1可以看出大剂量组起效快，考虑与大剂量组局部血管血药浓度高，降纤维蛋白原和抗血栓作用增强有关，大剂量组治疗后纤维蛋白原明显降低，支持以上推测。
, http://www.100md.com
表3 3组治疗前后实验室指标变化
血小板计数
(×109/L)
出血时间
(min)
凝血时间
(min)
凝血酶原时间
(min)
纤维蛋白原
(g/L)
大剂量LMWH组
, 百拇医药
小剂量LMWH组
对 照 组
治疗前
治疗后5d
治疗后10d
治疗前
治疗后5d
治疗后10d
治疗前
治疗后5d
治疗后10d
169.51±31.42
167.48±28.32
, 百拇医药
162.38±30.15
166.26±34.42
164.21±38.24
163.84±40.60
171.28±40.48
170.25±38.21
169.37±27.25
1.42±0.30
1.50±0.28
1.40±0.38
1.60±0.28
, 百拇医药
1.56±0.32
1.47±0.33
1.41±0.21
1.43±0.15
1.42±0.32
1.36±0.41
1.43±0.43
1.38±0.27
1.37±0.12
1.39±0.32
1.38±0.12
1.42±0.15
, 百拇医药
1.41±0.28
1.39±0.11
12.24±0.36
13.46±0.42
14.08±0.56
12.35±0.37
13.78±0.36
13.80±0.45
12.42±0.36
12.43±0.35
12.81±0.52
, 百拇医药 4.18±0.77
3.87±0.72
2.99±0.78△
4.18±0.87
4.02±0.76
3.86±0.68
4.16±0.62
4.15±0.64
3.89±0.62
注：治疗前后比较△P<0.01
脑血栓形成有一个发展过程,梗死坏死灶先在缺血区中心形成,周围则形成缺血不完全半暗带，如治疗不当，病灶由小变大，症状由轻变重，有时发展到顶峰需数天时间，我们选择症状进行性加重，病程在48小时以内患者，其缺血灶尚在发展变化，此时抗血栓治疗，对梗死灶已失去治疗机会，但对周围缺血区还有较好疗效，抗血栓治疗可能由于通过限制栓子向缺血半暗带扩展和维持这个区域血液而减少梗死量[6]。本组病例均在发病48小时内开始治疗,取得满意疗效。
, 百拇医药
在急性脑梗死中，许多学者认为溶栓治疗是首选措施，由于其严格治疗时间窗、局限适应证及并发症等副作用，使许多患者在就医时已失去了溶栓治疗时机，溶栓有效率为80.9%，显效率为 61.9%[7]，与本组资料大剂量组治疗结果相近，更进一步说明大剂量LMWH是治疗急性脑梗死的一种有效措施。
3组用药前后血小板计数、出凝血时间无明显变化，大剂量LMWH组凝血酶原时间治疗后轻度延长，但无显著性差异。大剂量LMWH组在治疗3、5天时间有2例上消化道出血，当时监测血小板计数、出凝血时间、凝血酶原时间皆正常，给予甲氰咪呱治疗后出血停止。小剂量LMWH组治疗6天时1例血尿，当时监测各种出、凝血指标正常，肾功能不正常，考虑与甘露醇副作用有关，停用甘露醇后血尿消失。估计与LMWH副作用关系不大，但亦不能完全排除LMWH的副作用。本组资料支持LMWH出血副作用小这一特点，特别大剂量LMWH不增加出血危险性。
总之，LMWH治疗发病48小时以内脑梗死是有效的，特别大剂量LMWH组起效快，疗效好，且不增加出血危险性，是治疗急性脑梗死的较好办法，但应严格掌握适应证。对于LMWH治疗急性脑梗死远期疗效应做进一步临床研究参考文献： [1]中华神经科学会.各类脑血管病诊断要点[J].中华神经科杂志，1996，29(6)：379-380.
, 百拇医药
[2]全国第四届脑血管病学术会议.脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准(1995)[J].中华神经科杂志，1996，29(6)：381-383.
[3]王学文，王振义.抗凝治疗的进展[J].国外医学 输血及血液学分册，1993，16：4-7.
[4]王福清，张天民.低分子肝素研究近况[J].中华药学杂志，1993，28：646-649.
[5]李晓祥，李耐三.低分子肝素的抗血栓作用[J].药学进展，1994，18：6-10.
[6]Kay R,Wong KS,Yuy L,et al. Low-molecu-lar-weight heparin for the treatment of acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med,1995,333：1588-1593.
[7]徐淦泉，夏 晓，陈谋森，等.超选择性动脉内灌注尿激酶治疗缺血性脑卒中临床观察[J].临床神经病学杂志，1997，3：177-179.
收稿日期：1998-11-18
修改日期：1999-09-14, 百拇医药
单位：
刘举祥 车峰远 蒋建章 王顶秀(山东省临沂市人民医院神经内科,山东, 临沂,276003)；冯雪华(山东省临沂铁路医院,山东,临沂,276004)
关键词：
中风与神经疾病杂志000119 分类号：R743
文章编号：1003-2754(2000)01-0051-02▲
近年来低分子肝素(LMWH)治疗急性脑梗死已有报道，并已取得较好疗效，但关于LMWH治疗急性脑梗死安全有效最佳剂量不十分明确，我院于1996年2月以来，用两种剂量LMWH(商品为速避凝，每支0.4ml,10 000AXaICU)治疗急性脑梗死进行随机对照研究，现报告如下。
, 百拇医药
1 对象与方法
1.1 对象 病例选择标准：(1)按照全国第四届脑血管病学术会议制定诊断标准[1],并经CT或MRI证实。(2)发病小于48小时，不包括短暂性脑缺血发作和可逆性缺血性神经功能缺损及脑栓塞。(3)CT排除脑出血或出血性梗死。(4)无严重全身疾病。(5)排除血液系统疾病。本组120例病人均符合上述标准。按入院顺序随机分成大剂量LMWH组、小剂量LMWH组和对照组，3组间发病时间、年龄、伴发疾病、既往史、神经功能缺损程度无显著性差异(P>0.05)。
1.2 治疗方法 大剂量LMWH组：LMWH0.4ml，每日2次，小剂量LMWH组：LMWH0.4ml,每日1次，两组均为腹部脐旁2cm处皮下注射，两侧交替，连用10天。对照组：维脑路通1.0g加入生理盐水500ml内静脉滴注，连用10天。治疗期间3组同时辅以胞二磷胆碱、抗高血压药、降糖药及脱水药等常规治疗，避免使用其它抗栓剂、抗凝药和抗血小板药。所有病例在疗程结束后给予阿司匹林75mg，口服治疗。
, 百拇医药
1.3 观察指标 (1)观察治疗期间颅内或全身其它部位出血时间及其它并发症发生情况。(2)根据全国第四届脑血管病学术会议通过的“脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准”[2]，在治疗前后5、10、30天各评1次，并根据“临床疗效评定标准”评定疗效。(3)血生化检查：治疗前后5、10天监测血常规、血小板计数、出凝血时间、凝血酶原时间、纤维蛋白定量。
1.4 统计方法 计量资料用
±s表示，计数资料用χ2检验。2 结 果
2.1 神经功能缺损评分 见表1。
表1 3组治疗前后不同时期神经功能缺损积分比较
治疗前
, 百拇医药
治疗后
5d
10d
30d
大剂量LMWH组
小剂量LMWH组
对 照 组
21.76±10.28
20.58±11.42
21.46±9.82
16.68±7.58△
18.46±11.24
, http://www.100md.com
19.72±12.81
11.947±8.42△△
15.04±8.53△
18.94±11.41
8.76±8.24△△
11.37±7.26△△
17.52±8.20△
注：各组治疗前后比较△P<0.05，△△P<0.01
2.2 临床疗效 见表2。表2 3组临床疗效
, 百拇医药
例数
基本痊愈
显著进步
进步
无变化
恶化
死亡
大剂量LMWH组
小剂量LMWH组
对 照 组
40
40
40
, http://www.100md.com
15△*
7
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5
1
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3
注：与对照组比较△P<0.05 ；与小剂量组比较P<0.05
2.3 治疗期间并发症 大剂量LMWH组上消化道出血2例，小剂量LMWH组血尿1例，对照组上消化道出血1例。
2.4 实验室指标变化 3组治疗前后血小板计数、出凝血时间无明显变化，大剂量LMWH组凝血酶原时间轻度延长，但无显著性差异(P>0.05)。大剂量LMWH组纤维蛋白原在治疗10天时较治疗前明显下降(治疗前4.18±0.77g/L，治疗后2.99±0.78g/L,P<0.01)，见表3。
3 讨 论
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肝素治疗和预防缺血性脑血管病有确切疗效，但因其半衰期短及较易引起出血而限制临床广泛使用。低分子肝素是70年代中至80年代初从标准肝素中分离出来分子量较小片断，它具有以下特点：(1)明显抗因子Xa活性(大于180AXaICU/mg)，轻微抗凝活性(抗因子Ⅱa活性小于45IU/mg)，故半衰期长，不明显延长KPTT，出血副作用小。(2)有促进纤溶作用，可促进血管内皮细胞释放纤维蛋白溶解酶原激活剂和缩短优球蛋白溶解时间，故抗栓作用强。(3)增强血管内皮细胞抗血栓作用而不干扰血管内皮细胞其它功能，故对出血和血小板功能无明显影响[3～5]。本资料显示大剂量LMWH组总有效率(基本痊愈+显著进步+进步)为82.5%,小剂量组总有效率为75.0%,都明显高于对照组的52.5%。而大剂量组显效率(基本痊愈+显著进步)为62.5%,明显高于小剂量组的35.0%，说明LMWH治疗急性脑梗死有效，而大剂量组优于小剂量组，并且从表1可以看出大剂量组起效快，考虑与大剂量组局部血管血药浓度高，降纤维蛋白原和抗血栓作用增强有关，大剂量组治疗后纤维蛋白原明显降低，支持以上推测。
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表3 3组治疗前后实验室指标变化
血小板计数
(×109/L)
出血时间
(min)
凝血时间
(min)
凝血酶原时间
(min)
纤维蛋白原
(g/L)
大剂量LMWH组
, 百拇医药
小剂量LMWH组
对 照 组
治疗前
治疗后5d
治疗后10d
治疗前
治疗后5d
治疗后10d
治疗前
治疗后5d
治疗后10d
169.51±31.42
167.48±28.32
, 百拇医药
162.38±30.15
166.26±34.42
164.21±38.24
163.84±40.60
171.28±40.48
170.25±38.21
169.37±27.25
1.42±0.30
1.50±0.28
1.40±0.38
1.60±0.28
, 百拇医药
1.56±0.32
1.47±0.33
1.41±0.21
1.43±0.15
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1.36±0.41
1.43±0.43
1.38±0.27
1.37±0.12
1.39±0.32
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1.39±0.11
12.24±0.36
13.46±0.42
14.08±0.56
12.35±0.37
13.78±0.36
13.80±0.45
12.42±0.36
12.43±0.35
12.81±0.52
, 百拇医药 4.18±0.77
3.87±0.72
2.99±0.78△
4.18±0.87
4.02±0.76
3.86±0.68
4.16±0.62
4.15±0.64
3.89±0.62
注：治疗前后比较△P<0.01
脑血栓形成有一个发展过程,梗死坏死灶先在缺血区中心形成,周围则形成缺血不完全半暗带，如治疗不当，病灶由小变大，症状由轻变重，有时发展到顶峰需数天时间，我们选择症状进行性加重，病程在48小时以内患者，其缺血灶尚在发展变化，此时抗血栓治疗，对梗死灶已失去治疗机会，但对周围缺血区还有较好疗效，抗血栓治疗可能由于通过限制栓子向缺血半暗带扩展和维持这个区域血液而减少梗死量[6]。本组病例均在发病48小时内开始治疗,取得满意疗效。
, 百拇医药
在急性脑梗死中，许多学者认为溶栓治疗是首选措施，由于其严格治疗时间窗、局限适应证及并发症等副作用，使许多患者在就医时已失去了溶栓治疗时机，溶栓有效率为80.9%，显效率为 61.9%[7]，与本组资料大剂量组治疗结果相近，更进一步说明大剂量LMWH是治疗急性脑梗死的一种有效措施。
3组用药前后血小板计数、出凝血时间无明显变化，大剂量LMWH组凝血酶原时间治疗后轻度延长，但无显著性差异。大剂量LMWH组在治疗3、5天时间有2例上消化道出血，当时监测血小板计数、出凝血时间、凝血酶原时间皆正常，给予甲氰咪呱治疗后出血停止。小剂量LMWH组治疗6天时1例血尿，当时监测各种出、凝血指标正常，肾功能不正常，考虑与甘露醇副作用有关，停用甘露醇后血尿消失。估计与LMWH副作用关系不大，但亦不能完全排除LMWH的副作用。本组资料支持LMWH出血副作用小这一特点，特别大剂量LMWH不增加出血危险性。
总之，LMWH治疗发病48小时以内脑梗死是有效的，特别大剂量LMWH组起效快，疗效好，且不增加出血危险性，是治疗急性脑梗死的较好办法，但应严格掌握适应证。对于LMWH治疗急性脑梗死远期疗效应做进一步临床研究参考文献： [1]中华神经科学会.各类脑血管病诊断要点[J].中华神经科杂志，1996，29(6)：379-380.
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[2]全国第四届脑血管病学术会议.脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准(1995)[J].中华神经科杂志，1996，29(6)：381-383.
[3]王学文，王振义.抗凝治疗的进展[J].国外医学 输血及血液学分册，1993，16：4-7.
[4]王福清，张天民.低分子肝素研究近况[J].中华药学杂志，1993，28：646-649.
[5]李晓祥，李耐三.低分子肝素的抗血栓作用[J].药学进展，1994，18：6-10.
[6]Kay R,Wong KS,Yuy L,et al. Low-molecu-lar-weight heparin for the treatment of acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med,1995,333：1588-1593.
[7]徐淦泉，夏 晓，陈谋森，等.超选择性动脉内灌注尿激酶治疗缺血性脑卒中临床观察[J].临床神经病学杂志，1997，3：177-179.
收稿日期：1998-11-18
修改日期：1999-09-14, 百拇医药