职业性肺癌高危人群筛检的聚类与判别分析
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作者：吴逸明 王新朝 李卓炜 贾定武 陈琛
单位：吴逸明 新朝 贾定武 陈琛(河南医科大学劳动卫生学与卫生毒理学教研室 郑州 450052)；李卓炜(河南省卫生防疫站环境卫生科 郑州 450003)
关键词：聚类分析；判别分析；职业病；肺；肿瘤
河南医科大学学报000307 摘要 目的：通过职业性肺癌高发人群多因素聚类分析并建立判别函数，判定职业人群中个体在已知类中的归类。方法：用系统聚类法和逐步判别法对27名肺癌高发人群的细胞水平变化、分子水平变化及其它好发因素进行分类并建立判别函数。 结果：共聚为2类,3人被聚为肺癌高危个体类，24人被聚为肺癌发生危险度较低的另一类；经逐步判别，姐妹染色单体互换频率(SCE)、P21进入了判别函数，分别建立了2类的判别函数： Y1=3.221×10-3×P21+1.628×SCE-14.709和Y2=1.11×10-2×P21+0.41×SCE-44.46。以此判别函数进行回代分析，表明回代率为100%。结论：可以按多因素对肺癌高发人群进行聚类、判别分析，以数学模型对职业人群作出未来是否患癌的预报。
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分类号 R135
Cluster and discriminant analysis of screening for high risk individuals of the occupational pulmonary carcinoma
WU Yiming, WANG Xinchao,JIA Dingwu,CHEN Chen
(Department of Occupational Health and Health Toxicology, Henan Medical University, Zhengzhou 450052)
LI Zhuowei,(Department of Environment, Prevention and Antiepidemic Station of Henan Province, Zhengzhou 450003)
, 百拇医药
Abstract Aim:Multi-factors were detected and analyzed in high risk workers of occupational pulmonary cancer in order to determine which of the known the individuals belong to.Methods:Multi-factors including changes of cellular level and molecular level in 27 cases of hazard workers were detected, then what kind of the individuals was determined and established 2 kinds of discriminant function with the statistical methods of systematic cluster analysis and stepward discriminant analysis,respectively.Results: 2 kinds of the 27 individuals were clustered. 3 individuals were clustered as high risk ones to develop to lung cancer in future.24 cases were determined without risk of lung cancer. SCE, P21 of multi-factors were chosen to step into the discriminant function after stepward analysis. 2 kinds discriminant functions were attained as below: Y1=3.221×10-3×P21+1.628×SCE-14.709 and Y2=1.11×10-2×P21+0.41×SCE-44.46.Revert test was done by using these functions and the correction rate was 100%. Conclusion: Cluster and discriminant analysis can be used to determine whether the high risk individuals develop to cancer in future, so mathematical model can be widely used in occupational workers.
, 百拇医药
Key words cluster analysis; discriminant analysis; occupational disease; lung ；neoplasms
沥青工和焦炉工分别接触煤焦沥青(coal tar pitch,CTP)和焦炉逸散物(coke oven volatiles,COV)，它们均含有大量的多环芳烃类混合物(polycyclic aromatic hydrocarbons,PAHs)，且沥青工和焦炉工存在
肺癌的超额死亡率[1,2]。通过对肺癌标记物的研究，发现ras癌基因蛋白P21与肺癌联系强度较大且可出现在肺癌的早期阶段[3]，P53蛋白也在肺癌早期阶段出现突变，同时伴随染色体损伤，可出现姐妹染色单体互换频率(sister chromatid exchange, SCE)增加及染色体畸变率(chromosome aberration,CA)提高等。为此作者对某碳素厂的沥青工和某焦化厂的焦炉工进行了血清P21和P53,外周血淋巴细胞SCE、CA的检测，进行了因素间的主成分分析和聚类分析，并进行高危个体的判别。
, 百拇医药
1 对象与方法
1.1 对象 沥青工、焦炉工共27名，其中男工25名,女工2名；年龄25 ～57 岁,平均(40.93±8.43)岁；接毒工龄7～32 a,平均(20.74±8.33)a；同时还调查了工人的吸烟数量和持续时间。
1.2 试剂 用于检测突变型的鼠抗人pan ras P21单克隆抗体购于Oncogene Science公司；生物素化羊抗小鼠IgG抗体购于华美生物工程公司；链霉亲和素、生物素化碱性磷酸酶、硝基蓝四唑、5-溴-4-氯-3-吲哚磷酸盐等均为Promega公司产品；P21标准蛋白由四川肿瘤研究所芦绍平先生赠送;鼠抗人P53单克隆抗体DO-1系SantaCruz公司产品，北京中山生物技术有限公司进口分装；兔抗人多克隆抗体CM-1由英国Dundee大学医学科学研究所化学部Midley教授赠送。
1.3 检测方法 以体积分数为5%～17%的SDS聚丙烯凝胶梯度电泳分离血清蛋白并进行P21蛋白免疫印迹检测[4]。以日本岛津产双波长薄层色谱扫描仪580 nm波长下对P21条带进行扫描。当某个体P21扫描面积为对照组P21平均扫描面积5倍以上时，则定为P21阳性个体[5]。 用双抗夹心酶联标免疫吸附试验(Sandwich-ELISA)检测人血清P53 蛋白。按江苏省医学情报研究所高锦声等编译的《人类染色体方法学手册》(第2版)方法检测染色体畸变和姐妹染色单体互换[6]。
, 百拇医药
1.4 统计方法 以SPSS软件包在 IBM-586计算机上进行聚类和判别分析。
2 结果
2.1 沥青工、焦炉工生物标志物的检测和聚类结果对沥青工和焦炉工分别进行了年龄、工龄、吸烟的调查和血清P21、P53、外周血淋巴细胞SCE、染色体畸变数、染色体畸变细胞数等检测，并对多因素行聚类分析。结果见表1。
表1 沥青工焦炉工生物标志物检测和聚类分析结果 编号
年龄
工龄
吸烟
支/d
血清
, 百拇医药
P21
P21
倍数*
P53
SCE
染色体
畸变数
染色体畸
变细胞数
聚类
结果**
1
46
, 百拇医药
25
5
2 138
1.68
0.35
8.11
4
4
1
2
35
12
20
3 510
, http://www.100md.com
2.76
1.43
6.84
3
3
1
3
52
25
20
2 784
2.19
0.54
, 百拇医药 4.11
3
3
1
4
32
7
20
2 451
1.93
0.47
11.45
9
6
, http://www.100md.com
1
5
38
22
0
3 247
2.56
0.80
11.68
5
5
1
6
51
, 百拇医药
31
30
3 710
2.92
0.37
11.60
2
2
1
7
40
9
10
3 194
, 百拇医药
2.51
0.40
11.40
5
5
1
8
34
17
20
4 658
3.67
0.46
, 百拇医药 11.35
3
3
1
9
50
29
0
5 019
3.95
0.47
13.45
10
8
, 百拇医药
1
10
42
20
20
7 482
5.89
0.12
13.11
0
0
2
11
, 百拇医药 57
30
15
3 800
2.99
0.19
10.76
2
2
1
12
36
15
20
, 百拇医药
2 478
1.95
0.25
10.00
0
0
1
13
37
12
0
3 827
3.01
, 百拇医药
0.82
10.50
4
4
1
14
52
32
0
2 984
2.35
0.16
11.15
, 百拇医药
3
3
1
15
52
32
10
3 749
2.95
0.72
11.45
11
10
, 百拇医药 1
16
42
27
30
4 941
3.89
0.73
13.80
7
6
1
17
44
, http://www.100md.com
27
20
3 948
3.11
0.33
13.65
16
14
1
18
40
21
5
, 百拇医药 3 360
2.64
0.37
11.40
0
0
1
19
38
21
5
2 936
2.31
, 百拇医药 0.69
11.40
1
1
1
20
44
27
20
6 851
5.39
0.99
12.28
, 百拇医药 7
6
2
21
43
27
0
3 926
3.09
0.47
11.95
0
0
1
, 百拇医药
22
26
10
3
4 381
3.45
0.52
11.80
7
5
1
23
37
, 百拇医药 18
20
7 142
5.62
0.85
11.81
5
5
2
24
28
9
20
2 612
, 百拇医药
2.06
0.37
11.65
1
1
1
25
25
9
30
2 638
2.08
0.78
, 百拇医药 12.25
1
1
1
26
34
14
20
4 322
3.40
0.41
15.00
5
5
, 百拇医药
1
27
50
32
20
2 862
2.25
0.69
8.80
2
2
1
* P21倍数=P21检测值/对照组P21均数； ** 聚类结果:1表示患肺癌的危险度较小,2表示患癌危险度较大
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2.2 接触组沥青工、焦炉工聚类分析树状结构示意图 见图1。
图1 组间联系的树状结构图
由图1可见，编号为10、20和23的3名工人被聚类到2类，其余24名工人被聚类为1类。
2.3 判别函数的建立 在聚类的基础上，以聚类的结果建立Fisher's判别函数如下:
聚类1 Y1=3.221×10-3×P21+1.628×SCE-14.709
聚类2 Y2=1.11×10-2×P21+0.41×SCE-44.46
以此函数回代分析，显示回代率为100%。
, 百拇医药
3 讨论
方法学是人类认识世界的基础科学，聚类分析又称集群分析[7]，是研究事物分类的一种基本方法。它广泛应用于自然科学、社会科学和工农业生产各个领域之中。聚类分析(cluster analysis) 是根据事物本身的特征，研究个体分类的方法，其原则是同一类中的个体有较大的相似性，不同类中的个体差异很大。聚类分析方法分为对样品聚类和对变量聚类，本研究采用的是样品聚类，在统计学中又称为Q型聚类。用社会科学统计软件包(statistical package for social science, SPSS)的术语来讲就是对事件(case)进行聚类[8] ，或者说对观测量进行聚类。根据被测对象即焦炉工、沥青工血清P21、P53、外周血淋巴细胞CA、SCE等特征进行聚类分析，按照它们在性质上的亲疏程度在没有先知的情况下进行分类，描述其亲疏关系。样品聚类是进行判别分析的必要工作，根据样品的聚类结果进行判别分析，得出判别函数，进而应用到职业病体检工作之中。作者测定受检对象的P21、P53、CA、SCE等指标具体量值，首先进行聚类，筛检2个主变量即P21和SCE进行判别函数公式的建立，分别求得各个聚类的函数公式，并将检测结果代入判别函数公式中，回代率100%。以此可对受检个体作出在今后患职业性肺癌的危险度的具体判别。在具体的判别过程中发现，P21水平高的个体如10、20、23号被聚类为一类，其余24名工人被聚类为另一类，说明判别公式建立的正确性。
, 百拇医药
判别分析(discriminant analysis)是多元统计分析中判别样本所属类型的一种重要方法。在许多自然科学和社会科学的研究中，往往会遇到这样的问题，就是根据样本的某些指标决定它的分类。其基本原理是在一些已知的研究对象并用某种方法分成若干类的情况下，建立判别函数，来籍以判定未知对象属于已知分类的何类。例如在临床工作中，医生的诊断事实上就是根据患者的多项诊断指标来判别其是否患有某种疾病。本研究用逐步判别的方法建立判别函数，进入判别函数的调查指标和检测指标只有SCE和P21，用实际检测值代入判别函数进行回代分析，回代率为100%，即实际分类和判别分类非常一致，说明判别函数建立的正确。
在人群流行病学调查和肿瘤生物标志物检测的基础上，用数学模型的方法对多因素进行聚类判别分析可能对职业性肺癌高发人群作出预报。由于职业性肺癌在职业人群中发生的潜伏期可长达20 a或更长的时间，故预报的结果需要在时间和实践中得到检验。
基金项目：河南省自然科学基金资助项目 9733001，984020300
, 百拇医药
研究方向：肺癌的病因学、预防、早期诊断和综合治疗，E-mail:ymwu@371.net
作者简介：吴逸明，男，55岁，教授，博士生导师，参考文献
[1]吴逸明，陈琛,杨廷章,等.炭素厂沥青工人恶性肿瘤死亡回顾性队列研究. 河南医科大学学报，1990,25:50
[2]董德莆.鞍钢焦炉工人肺癌的进一步调查.工业卫生与职业病，1990,15:334
[3]Brandt-Rauf PW. Oncogene proteins as biomarkers in the molecular epidemiology of occupational carcinogenesis: The example of the ras oncogene encoded P21 protein. Int Arch Occup Environ Health, 1991,63:1
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[4]Ausubel FM,Brent R,Kingaton RE,et al. Short protocol in molecular biology. the 2nd ed. New York: John Wiley & Sons,1990.69
[5]曾晓菲，蒋学之，王簃兰.接触氯甲醚工人血清中ras癌基因产物P21蛋白的检测.中华劳动卫生与职业病杂志，1993，11(5)：273
[6]Poncy JL, Fritsch P, Masse R. Evolution of sister chromatid exchange (SCE) in rat bone marrow cells as a function of time after 2 Gy of whole-body neutron irradiation. Mutant Res, 1988,202(1):45
[7]中国粮食及农业统计中心. SAS软件包应用指南. 北京：中国统计出版社，1990.184
[8]童忠勇主编.统计分析软件SSPS/PC+. 西安：陕西人民教育出版社，1990.196
2000-01-05收稿, 百拇医药
单位：吴逸明 新朝 贾定武 陈琛(河南医科大学劳动卫生学与卫生毒理学教研室 郑州 450052)；李卓炜(河南省卫生防疫站环境卫生科 郑州 450003)
关键词：聚类分析；判别分析；职业病；肺；肿瘤
河南医科大学学报000307 摘要 目的：通过职业性肺癌高发人群多因素聚类分析并建立判别函数，判定职业人群中个体在已知类中的归类。方法：用系统聚类法和逐步判别法对27名肺癌高发人群的细胞水平变化、分子水平变化及其它好发因素进行分类并建立判别函数。 结果：共聚为2类,3人被聚为肺癌高危个体类，24人被聚为肺癌发生危险度较低的另一类；经逐步判别，姐妹染色单体互换频率(SCE)、P21进入了判别函数，分别建立了2类的判别函数： Y1=3.221×10-3×P21+1.628×SCE-14.709和Y2=1.11×10-2×P21+0.41×SCE-44.46。以此判别函数进行回代分析，表明回代率为100%。结论：可以按多因素对肺癌高发人群进行聚类、判别分析，以数学模型对职业人群作出未来是否患癌的预报。
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分类号 R135
Cluster and discriminant analysis of screening for high risk individuals of the occupational pulmonary carcinoma
WU Yiming, WANG Xinchao,JIA Dingwu,CHEN Chen
(Department of Occupational Health and Health Toxicology, Henan Medical University, Zhengzhou 450052)
LI Zhuowei,(Department of Environment, Prevention and Antiepidemic Station of Henan Province, Zhengzhou 450003)
, 百拇医药
Abstract Aim:Multi-factors were detected and analyzed in high risk workers of occupational pulmonary cancer in order to determine which of the known the individuals belong to.Methods:Multi-factors including changes of cellular level and molecular level in 27 cases of hazard workers were detected, then what kind of the individuals was determined and established 2 kinds of discriminant function with the statistical methods of systematic cluster analysis and stepward discriminant analysis,respectively.Results: 2 kinds of the 27 individuals were clustered. 3 individuals were clustered as high risk ones to develop to lung cancer in future.24 cases were determined without risk of lung cancer. SCE, P21 of multi-factors were chosen to step into the discriminant function after stepward analysis. 2 kinds discriminant functions were attained as below: Y1=3.221×10-3×P21+1.628×SCE-14.709 and Y2=1.11×10-2×P21+0.41×SCE-44.46.Revert test was done by using these functions and the correction rate was 100%. Conclusion: Cluster and discriminant analysis can be used to determine whether the high risk individuals develop to cancer in future, so mathematical model can be widely used in occupational workers.
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Key words cluster analysis; discriminant analysis; occupational disease; lung ；neoplasms
沥青工和焦炉工分别接触煤焦沥青(coal tar pitch,CTP)和焦炉逸散物(coke oven volatiles,COV)，它们均含有大量的多环芳烃类混合物(polycyclic aromatic hydrocarbons,PAHs)，且沥青工和焦炉工存在
肺癌的超额死亡率[1,2]。通过对肺癌标记物的研究，发现ras癌基因蛋白P21与肺癌联系强度较大且可出现在肺癌的早期阶段[3]，P53蛋白也在肺癌早期阶段出现突变，同时伴随染色体损伤，可出现姐妹染色单体互换频率(sister chromatid exchange, SCE)增加及染色体畸变率(chromosome aberration,CA)提高等。为此作者对某碳素厂的沥青工和某焦化厂的焦炉工进行了血清P21和P53,外周血淋巴细胞SCE、CA的检测，进行了因素间的主成分分析和聚类分析，并进行高危个体的判别。
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1 对象与方法
1.1 对象 沥青工、焦炉工共27名，其中男工25名,女工2名；年龄25 ～57 岁,平均(40.93±8.43)岁；接毒工龄7～32 a,平均(20.74±8.33)a；同时还调查了工人的吸烟数量和持续时间。
1.2 试剂 用于检测突变型的鼠抗人pan ras P21单克隆抗体购于Oncogene Science公司；生物素化羊抗小鼠IgG抗体购于华美生物工程公司；链霉亲和素、生物素化碱性磷酸酶、硝基蓝四唑、5-溴-4-氯-3-吲哚磷酸盐等均为Promega公司产品；P21标准蛋白由四川肿瘤研究所芦绍平先生赠送;鼠抗人P53单克隆抗体DO-1系SantaCruz公司产品，北京中山生物技术有限公司进口分装；兔抗人多克隆抗体CM-1由英国Dundee大学医学科学研究所化学部Midley教授赠送。
1.3 检测方法 以体积分数为5%～17%的SDS聚丙烯凝胶梯度电泳分离血清蛋白并进行P21蛋白免疫印迹检测[4]。以日本岛津产双波长薄层色谱扫描仪580 nm波长下对P21条带进行扫描。当某个体P21扫描面积为对照组P21平均扫描面积5倍以上时，则定为P21阳性个体[5]。 用双抗夹心酶联标免疫吸附试验(Sandwich-ELISA)检测人血清P53 蛋白。按江苏省医学情报研究所高锦声等编译的《人类染色体方法学手册》(第2版)方法检测染色体畸变和姐妹染色单体互换[6]。
, 百拇医药
1.4 统计方法 以SPSS软件包在 IBM-586计算机上进行聚类和判别分析。
2 结果
2.1 沥青工、焦炉工生物标志物的检测和聚类结果对沥青工和焦炉工分别进行了年龄、工龄、吸烟的调查和血清P21、P53、外周血淋巴细胞SCE、染色体畸变数、染色体畸变细胞数等检测，并对多因素行聚类分析。结果见表1。
表1 沥青工焦炉工生物标志物检测和聚类分析结果 编号
年龄
工龄
吸烟
支/d
血清
, 百拇医药
P21
P21
倍数*
P53
SCE
染色体
畸变数
染色体畸
变细胞数
聚类
结果**
1
46
, 百拇医药
25
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2 138
1.68
0.35
8.11
4
4
1
2
35
12
20
3 510
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2.76
1.43
6.84
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1
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2 784
2.19
0.54
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3
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1
4
32
7
20
2 451
1.93
0.47
11.45
9
6
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1
5
38
22
0
3 247
2.56
0.80
11.68
5
5
1
6
51
, 百拇医药
31
30
3 710
2.92
0.37
11.60
2
2
1
7
40
9
10
3 194
, 百拇医药
2.51
0.40
11.40
5
5
1
8
34
17
20
4 658
3.67
0.46
, 百拇医药 11.35
3
3
1
9
50
29
0
5 019
3.95
0.47
13.45
10
8
, 百拇医药
1
10
42
20
20
7 482
5.89
0.12
13.11
0
0
2
11
, 百拇医药 57
30
15
3 800
2.99
0.19
10.76
2
2
1
12
36
15
20
, 百拇医药
2 478
1.95
0.25
10.00
0
0
1
13
37
12
0
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3.01
, 百拇医药
0.82
10.50
4
4
1
14
52
32
0
2 984
2.35
0.16
11.15
, 百拇医药
3
3
1
15
52
32
10
3 749
2.95
0.72
11.45
11
10
, 百拇医药 1
16
42
27
30
4 941
3.89
0.73
13.80
7
6
1
17
44
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27
20
3 948
3.11
0.33
13.65
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1
18
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5
, 百拇医药 3 360
2.64
0.37
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1
19
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, 百拇医药 0.69
11.40
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1
23
37
, 百拇医药 18
20
7 142
5.62
0.85
11.81
5
5
2
24
28
9
20
2 612
, 百拇医药
2.06
0.37
11.65
1
1
1
25
25
9
30
2 638
2.08
0.78
, 百拇医药 12.25
1
1
1
26
34
14
20
4 322
3.40
0.41
15.00
5
5
, 百拇医药
1
27
50
32
20
2 862
2.25
0.69
8.80
2
2
1
* P21倍数=P21检测值/对照组P21均数； ** 聚类结果:1表示患肺癌的危险度较小,2表示患癌危险度较大
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2.2 接触组沥青工、焦炉工聚类分析树状结构示意图 见图1。
图1 组间联系的树状结构图
由图1可见，编号为10、20和23的3名工人被聚类到2类，其余24名工人被聚类为1类。
2.3 判别函数的建立 在聚类的基础上，以聚类的结果建立Fisher's判别函数如下:
聚类1 Y1=3.221×10-3×P21+1.628×SCE-14.709
聚类2 Y2=1.11×10-2×P21+0.41×SCE-44.46
以此函数回代分析，显示回代率为100%。
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3 讨论
方法学是人类认识世界的基础科学，聚类分析又称集群分析[7]，是研究事物分类的一种基本方法。它广泛应用于自然科学、社会科学和工农业生产各个领域之中。聚类分析(cluster analysis) 是根据事物本身的特征，研究个体分类的方法，其原则是同一类中的个体有较大的相似性，不同类中的个体差异很大。聚类分析方法分为对样品聚类和对变量聚类，本研究采用的是样品聚类，在统计学中又称为Q型聚类。用社会科学统计软件包(statistical package for social science, SPSS)的术语来讲就是对事件(case)进行聚类[8] ，或者说对观测量进行聚类。根据被测对象即焦炉工、沥青工血清P21、P53、外周血淋巴细胞CA、SCE等特征进行聚类分析，按照它们在性质上的亲疏程度在没有先知的情况下进行分类，描述其亲疏关系。样品聚类是进行判别分析的必要工作，根据样品的聚类结果进行判别分析，得出判别函数，进而应用到职业病体检工作之中。作者测定受检对象的P21、P53、CA、SCE等指标具体量值，首先进行聚类，筛检2个主变量即P21和SCE进行判别函数公式的建立，分别求得各个聚类的函数公式，并将检测结果代入判别函数公式中，回代率100%。以此可对受检个体作出在今后患职业性肺癌的危险度的具体判别。在具体的判别过程中发现，P21水平高的个体如10、20、23号被聚类为一类，其余24名工人被聚类为另一类，说明判别公式建立的正确性。
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判别分析(discriminant analysis)是多元统计分析中判别样本所属类型的一种重要方法。在许多自然科学和社会科学的研究中，往往会遇到这样的问题，就是根据样本的某些指标决定它的分类。其基本原理是在一些已知的研究对象并用某种方法分成若干类的情况下，建立判别函数，来籍以判定未知对象属于已知分类的何类。例如在临床工作中，医生的诊断事实上就是根据患者的多项诊断指标来判别其是否患有某种疾病。本研究用逐步判别的方法建立判别函数，进入判别函数的调查指标和检测指标只有SCE和P21，用实际检测值代入判别函数进行回代分析，回代率为100%，即实际分类和判别分类非常一致，说明判别函数建立的正确。
在人群流行病学调查和肿瘤生物标志物检测的基础上，用数学模型的方法对多因素进行聚类判别分析可能对职业性肺癌高发人群作出预报。由于职业性肺癌在职业人群中发生的潜伏期可长达20 a或更长的时间，故预报的结果需要在时间和实践中得到检验。
基金项目：河南省自然科学基金资助项目 9733001，984020300
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研究方向：肺癌的病因学、预防、早期诊断和综合治疗，E-mail:ymwu@371.net
作者简介：吴逸明，男，55岁，教授，博士生导师，参考文献
[1]吴逸明，陈琛,杨廷章,等.炭素厂沥青工人恶性肿瘤死亡回顾性队列研究. 河南医科大学学报，1990,25:50
[2]董德莆.鞍钢焦炉工人肺癌的进一步调查.工业卫生与职业病，1990,15:334
[3]Brandt-Rauf PW. Oncogene proteins as biomarkers in the molecular epidemiology of occupational carcinogenesis: The example of the ras oncogene encoded P21 protein. Int Arch Occup Environ Health, 1991,63:1
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[4]Ausubel FM,Brent R,Kingaton RE,et al. Short protocol in molecular biology. the 2nd ed. New York: John Wiley & Sons,1990.69
[5]曾晓菲，蒋学之，王簃兰.接触氯甲醚工人血清中ras癌基因产物P21蛋白的检测.中华劳动卫生与职业病杂志，1993，11(5)：273
[6]Poncy JL, Fritsch P, Masse R. Evolution of sister chromatid exchange (SCE) in rat bone marrow cells as a function of time after 2 Gy of whole-body neutron irradiation. Mutant Res, 1988,202(1):45
[7]中国粮食及农业统计中心. SAS软件包应用指南. 北京：中国统计出版社，1990.184
[8]童忠勇主编.统计分析软件SSPS/PC+. 西安：陕西人民教育出版社，1990.196
2000-01-05收稿, 百拇医药