异位妊娠的药物保守疗法
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作者：文安姣
单位：文安姣(广西柳州市中西医结合医院，广西柳州545005)
关键词：异位妊娠；药物疗法；妇科学
右江民族医学院学报0004135 中图分类号：R714.22 文献标识码：A 文章编号：1001-5817(2000)04-0660-03
异位妊娠(EP)是一种妇科常见病，由于其大量内出血可以导致孕妇死亡，所以一直被视为具有高危险的早期妊娠并发症。B超、血清β-HCG测定及腹腔镜技术的应用，提高了EP早期诊断的正确性和可能性，从而为EP保守治疗方法的研究和应用创造了条件。现将近年来EP的药物保守治疗方法综述如下。
1 病例选择标准
EP的药物保守治疗病例选择标准，早期文献报道为[1]：①无内出血或贫血现象，血压、脉搏平稳；②阴道B超显示胚泡最大直径不超过4cm；③B超注意阴道直肠窝内有无积血。稍后戴钟英[2]提出应用药物治疗EP的条件是：①患者血液动力学稳定；②受累输卵管直径<3cm，输卵管无明显破裂；③血清β-HCG<1500IU/L；④肝肾功能正常。近期的研究文献提出[3]除急腹症入院或血液动力学改变的EP需行急症手术外均以血清β-HCG值为主要指标，参照B超检查所示附件包块大小，有无原始心搏动等设计治疗方案，并强调操作程序为：①对可疑EP者及时定量测定血清β-HCG；②B超检查排除子宫腔内妊娠，确认附件包块或原始胎心搏动的存在；③未破EP，若β-HCG≥3000IU/L，即使无明显腹痛等症状亦列为高危，应及时手术；④若β-HCG<3000IU/L，附件包块直径<5cm，行药物保守治疗。
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2 氨甲喋呤疗法
氨甲喋呤(MTX)是一种十分有效的叶酸拮抗剂，可以抑制双氢叶酸还原酶，因此，是抑制快速增长细胞和滋养细胞的理想药物。
2.1 静脉注射法 用MTX 20mg加入N*S20ml内静脉注射，连用5天为1疗程，间隔1周后进行第2疗程。治疗期间观察血压、腹痛情况，每周测血β-HCG2次。张慧勤等[4]应用静脉注射法治疗EP23例，最大剂量260mg，治愈率为82.6%。
2.2 肌肉注射法 MTX50～100mg肌肉注射，若5～7天血清β-HCG值无明显下降，可第2次肌肉注射MTX50mg，继续动态监测血β-HCG值变化。柴靖华[5]采用肌肉注射法治疗EP 10例，成功7例；刘珠凤等[6]用MTX 50mg/m2单次肌注，共治疗27例，成功24例；宿爱琴等[7]采用小剂量个体化MTX肌肉注射法，首次给药剂量为10～20mg/d，根据病情以后每天肌注MTX10mg，分别在第2、4、7天抽血测β-HCG，用以监测个体化用药的适合剂量。当2次HCG下降>16%时可暂停药观察，如出现上升或持续不降可继续给药。停药后每周测β-HCG 1次，直至降到5IU/L。治疗EP21例，成功19例，成功率为90.4%。每例患者实际用药总量为45～90mg，平均为61.5mg。
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2.3 局部注药法 孟宪凤等[8]应用绝育金属导管内置塑料软管在B超引导下沿阴道经宫颈输卵管局部一次性MTX 50mg注药，治疗EP27例，全部病例获得成功，疗后输卵管通畅率达90.47%。
宫腔镜下输卵管插管注射法，在宫腔镜下找到患侧输卵管开口，通过监视器屏幕观察，缓慢将导管插入1～2cm，注入少许美蓝液，证实在输卵管，然后缓慢注入溶于2ml注射用水的MTX40～50mg，推注时间5min，停留5min后拔出。每周测β-HCG，复查B超。陈清柱等[9]报道应用该方法治疗EP25例，成功22例，成功率为88%。
腹腔镜下局部注药法：按腹腔镜常规操作，镜下确认病灶后，以7号穿刺针刺入病灶0.5～1cm，注入MTX20～30mg，吴紫莉等[10]应用该方法治疗EP 17例，成功16例，成功率为94.2%，明显高于其本人所设肌注组(78.8%)。
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3 5-氟脲嘧啶疗法
5-氟脲嘧啶(5-FU)是一种滋养细胞高度敏感的药物，通过影响DNA的合成，从而抑制滋养细胞的生长，致滋养细胞死亡。妊娠时滋养细胞处于增殖状态，对5-FU更加敏感。5-FU杀胚作用确切，且对正常组织却无破坏作用，病灶吸收后保持输卵管通畅。
3.1 静脉滴注法 按5-FU 1g/d加入10%G*S500ml内，静脉缓慢滴注，6～8h滴完，连续应用3天，停药1天，再用1～2个疗程。每周2次监测β-HCG的动态变化，每隔1周复查盆腔B超。杨艳瑞等[1]应用该方法治疗EP51例，成功42例，成功率为82.35%。
3.2 局部注药法 应用腹腔镜在硬膜外麻醉下施术，于病变输卵管孕囊局部穿刺，先向孕囊内注药2～5ml，余量注入孕囊周围，总量为10ml(250mg)。术后观察血压、脉搏、体温和体征。24h下床活动，隔日抽血测β-HCG，至连续2次阴性。王庆一[12]应用该方法治疗EP30例，29例穿刺注药成功；刘植华等[13]治疗35例，治愈31例，治愈率为88.57%。
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4 天花粉疗法
天花粉结晶能使滋养层细胞核回缩、碎裂，以致结构消失，造成孕囊形态上或功能的改变。70年代开始应用于中期妊娠引产，近年来应用于早期异位妊娠的保守治疗。应用时先用皮试液0.025μg前臂屈侧皮内注射，观察20min。皮试阴性者，肌肉注射试探剂量0.045μg，观察2h，无反应者，地塞米松5mg肌注，30min后开始治疗用药。
4.1 肌肉注射法 应用结晶天花粉2.4mg肌肉注射；加用地塞米松5mg共3天。每6h测血压、脉搏、体温及观察副反应情况，7天后HCG定量无明显下降，再追加使用天花粉1次。卢小冬等[14]报道应用该疗法治疗EP75例，成功70例，成功率为93.33%。
4.2 宫颈注药法 常规消毒外阴和阴道，窥阴器暴露宫颈，于宫颈2时、12时位共注药1.8mg，注射后4h及次日各肌注地塞米松5mg，卧床休息48h，每6h测血压、脉搏、体温1次，并观察副反应情况，每周测β-HCG2次。俞惠琴[15]应用宫颈注药法治疗EP39例，治愈37例，治愈率94.9%。
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5 中药疗法
中药治疗EP是利用活血化瘀类中药如丹参、三棱、莪术调动巨噬细胞的吞噬功能作用，杀死胚胎，促进包块吸收。
5.1 中药水煎液内服法 闫印春[16]应用异位妊娠汤(赤芍20g、丹参20g、乳香9g、没药9g、桃仁6g)随症加减：腹中包块加三棱、莪术、牛膝、皂角刺；腹满拒按便秘加大承气汤；肝气不舒加柴胡、香附、木香等；脾胃虚寒加肉桂、小茴香、白术、山药、陈皮等。日1剂水煎服，治疗80例，治愈70例，治愈率87.5%。
5.2 中药煎液保留灌肠法 组方用红藤、败酱草、三棱、莪术、穿山甲、王不留行、熟大黄、地鳖虫、川牛膝、皂角刺、桂枝、茯苓，药量20～40g，日1剂水煎取浓缩液300ml，分2次保留灌肠。5剂为1疗程，用1～4疗程。丁平美[17]应用本方法治疗EP32例，痊愈28例，有效率为87.5%。
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6 中西医结合疗法
中西医结合方法是应用具有活血化瘀及杀胚作用的中药方剂结合化学药物治疗EP的一种治疗方法。
曹保利[18]用活络效灵丹(丹参、赤芍、桃仁、乳香、没药)随症加减，日1剂水煎服，用14～21天；化学药物应用5-FU每天10～15mg/kg，加入5%G*S500ml静脉滴注，6～8h滴完，连用6～8天；治疗36例，治愈24例，有效9例，无效3例，有效率91.66%。
翟乃良[19]应用MTX50mg/m2单次肌肉注射；次日用米非司酮25mg/d，分2次空腹服，连用3天；同时用当归、丹参、没药、桃仁、赤芍、乳香、元胡、三棱、莪术、川楝子各10g，天花粉12g，日1剂水煎服，连用10～14天。共治疗EP32例，治愈31例，治愈率96.87%。
, 百拇医药 近20年来，EP的发病率增加了2～3倍，占妊娠总数的近2%。研究EP的保守疗法，探索一种比较理想的保守治疗方法，对促进妇女健康具有积极意义。
化学药物MTX、5-FU及天花粉结晶、活血化瘀类中药应用于EP的保守治疗均有一定疗效，但多数文献报道应用化学药物治疗EP疗效确切，国外应用MTX治疗EP已得到肯定[20,21]。用药方法为全身性用药和局部用药，全身性用药与局部用药各有其优缺点：①全身性用药简而易行；局部用药须使用腹腔镜或阴道B超，需要操作人员熟练的技术。②全身性用药因其剂量偏大，有一定毒副作用。但据Stovaw等[22]报道应用MTX，剂量为50mg/m2的单次肌肉注射120例，除1例在治疗第4天有恶心呕吐外，其他患者未出现任何毒副作用；局部用药小剂量可使局部药物浓度高，效果加强，但如注入胚泡的血管内，也会产生一定副作用。Risquez[23]和孟宪凤等[8]报道经宫腔直接注入输卵管口，创伤小，不会伤及血管，小剂量可达到局部药物浓度高，全身反应小的目的，可选择应用。
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如何提高各方法的使用价值，目前尚缺乏系统研究文献报道。由于药物的性能各异，杀胚效果自然会不一样，即使是同一种药物，用药方法不同也会疗效不同。对于孕龄>45天，包块>4cm，HCG>1500IU/L EP者，选用杀胚更有把握的MTX局部注药为宜；对未达到上述指标EP者，可选用MTX单次肌注或5-FU静滴。如能结合杀胚中药方剂水煎服，可增强方效。
化疗后能否增加子代畸形率，一直是争议的问题。Rustin等[24]报道257例滋养细胞肿瘤患者经化疗后妊娠共368次，7例子女有先天畸形，与正常对照组比较，畸形率无差异。目前，多数学者认为化疗后不增加子代畸形率。
参考文献：
[1] 连利娟.早期异位妊娠的诊断和治疗[J].中华妇产科杂志，1995；30：246.
[2] 戴钟英.异位妊娠的保守治疗[J].实用妇产科杂志，1996；12(4)：179～181.
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[3] 朱春芝，林晓峰.血清β-HCG测定与异位妊娠规范化治疗的研究[J].现代妇产科进展，1998；7(3)：247～249.
[4] 张慧勤，赵淑萍，董玉芳.异位妊娠的化疗23例分析[J].实用妇产科杂志，1995；11(4)：208.
[5] 柴靖华.氨甲喋呤肌肉注射治疗未破裂宫外孕10例[J].中华妇产科杂志，1994；10(3)：155.
[6] 刘珠凤，郎景和，黄荣丽，等.氨甲喋呤单次肌肉注射治疗异位妊娠[J].中华妇产科杂志，1996；31(8)：490～492.
[7] 宿爱琴，涂持坤，张玉华，等.小剂量个体化甲氨喋呤治疗早期异位妊娠21例分析[J].天津医药，1996；23(5)：270～272.
[8] 孟宪凤，郝翠芳，刘素英，等.经宫颈输卵管注药治疗早期异位妊娠临床观察[J].实用妇产科杂志，1996；12(4)：199～201.
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[9] 陈清柱，康佳.宫腔镜下输卵管注射MTX治疗输卵管妊娠[J].实用妇产科杂志，1999；15(3)：135.
[10] 吴紫莉，沈丹，曾琼，等.不同药物和方法杀胚治疗异位妊娠[J].实用妇产科杂志，1999；15(3)：159～160.
[11] 杨艳瑞，马秀敏.5-氟脲嘧啶治疗异位妊娠的临床分析[J].实用妇产科杂志，1996；12(4)：197～198.
[12] 王庆一.腹腔镜下注射5-氟脲嘧啶治疗输卵管妊娠[J].实用妇产科杂志，1996；12(4)：202.
[13] 刘植华，黄荷花.腹腔镜下局部化疗治疗早期输卵管妊娠35例[J].实用妇产科杂志，1998；14(6)：315～316.
[14] 卢小冬，邱薇薇.天花粉注射治疗异位妊娠75例效果观察[J].中国计划生育学杂志，1998；6(6)：278～279.
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[15] 俞惠琴.天花粉宫颈注射在宫外孕治疗中的应用[J].辽宁医学杂志，1996；10(4)：213.
[16] 闫印春.中药治疗异位妊娠80例观察[J].实用中医药杂志，1998；14(2)：18～19.
[17] 丁平美.中药保留灌肠治疗未破损型输卵管妊娠32例[J].中医外治杂志，1997；6(5)：26.
[18] 曹保利.中西医结合治疗早期异位妊娠临床观察[J].天津中医学院学报，1998；17(1)：8～9.
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[23] Risquez F, Reidy J, Forman R. Transvagiral Cannulation of the fllopion tube for the mamagement of ectopic pregnancy: prospective multicenter study [J]. Fertil Steril，1992；58：1131.
[24] Rustin GJS, Booth M, Dent J, et al. Pregnancy after cytotoxic chemotherapy for gestational trophoblastic tumours [J]. Br Med J，1994；288：103.
收稿日期：1999-10-30, 百拇医药
单位：文安姣(广西柳州市中西医结合医院，广西柳州545005)
关键词：异位妊娠；药物疗法；妇科学
右江民族医学院学报0004135 中图分类号：R714.22 文献标识码：A 文章编号：1001-5817(2000)04-0660-03
异位妊娠(EP)是一种妇科常见病，由于其大量内出血可以导致孕妇死亡，所以一直被视为具有高危险的早期妊娠并发症。B超、血清β-HCG测定及腹腔镜技术的应用，提高了EP早期诊断的正确性和可能性，从而为EP保守治疗方法的研究和应用创造了条件。现将近年来EP的药物保守治疗方法综述如下。
1 病例选择标准
EP的药物保守治疗病例选择标准，早期文献报道为[1]：①无内出血或贫血现象，血压、脉搏平稳；②阴道B超显示胚泡最大直径不超过4cm；③B超注意阴道直肠窝内有无积血。稍后戴钟英[2]提出应用药物治疗EP的条件是：①患者血液动力学稳定；②受累输卵管直径<3cm，输卵管无明显破裂；③血清β-HCG<1500IU/L；④肝肾功能正常。近期的研究文献提出[3]除急腹症入院或血液动力学改变的EP需行急症手术外均以血清β-HCG值为主要指标，参照B超检查所示附件包块大小，有无原始心搏动等设计治疗方案，并强调操作程序为：①对可疑EP者及时定量测定血清β-HCG；②B超检查排除子宫腔内妊娠，确认附件包块或原始胎心搏动的存在；③未破EP，若β-HCG≥3000IU/L，即使无明显腹痛等症状亦列为高危，应及时手术；④若β-HCG<3000IU/L，附件包块直径<5cm，行药物保守治疗。
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2 氨甲喋呤疗法
氨甲喋呤(MTX)是一种十分有效的叶酸拮抗剂，可以抑制双氢叶酸还原酶，因此，是抑制快速增长细胞和滋养细胞的理想药物。
2.1 静脉注射法 用MTX 20mg加入N*S20ml内静脉注射，连用5天为1疗程，间隔1周后进行第2疗程。治疗期间观察血压、腹痛情况，每周测血β-HCG2次。张慧勤等[4]应用静脉注射法治疗EP23例，最大剂量260mg，治愈率为82.6%。
2.2 肌肉注射法 MTX50～100mg肌肉注射，若5～7天血清β-HCG值无明显下降，可第2次肌肉注射MTX50mg，继续动态监测血β-HCG值变化。柴靖华[5]采用肌肉注射法治疗EP 10例，成功7例；刘珠凤等[6]用MTX 50mg/m2单次肌注，共治疗27例，成功24例；宿爱琴等[7]采用小剂量个体化MTX肌肉注射法，首次给药剂量为10～20mg/d，根据病情以后每天肌注MTX10mg，分别在第2、4、7天抽血测β-HCG，用以监测个体化用药的适合剂量。当2次HCG下降>16%时可暂停药观察，如出现上升或持续不降可继续给药。停药后每周测β-HCG 1次，直至降到5IU/L。治疗EP21例，成功19例，成功率为90.4%。每例患者实际用药总量为45～90mg，平均为61.5mg。
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2.3 局部注药法 孟宪凤等[8]应用绝育金属导管内置塑料软管在B超引导下沿阴道经宫颈输卵管局部一次性MTX 50mg注药，治疗EP27例，全部病例获得成功，疗后输卵管通畅率达90.47%。
宫腔镜下输卵管插管注射法，在宫腔镜下找到患侧输卵管开口，通过监视器屏幕观察，缓慢将导管插入1～2cm，注入少许美蓝液，证实在输卵管，然后缓慢注入溶于2ml注射用水的MTX40～50mg，推注时间5min，停留5min后拔出。每周测β-HCG，复查B超。陈清柱等[9]报道应用该方法治疗EP25例，成功22例，成功率为88%。
腹腔镜下局部注药法：按腹腔镜常规操作，镜下确认病灶后，以7号穿刺针刺入病灶0.5～1cm，注入MTX20～30mg，吴紫莉等[10]应用该方法治疗EP 17例，成功16例，成功率为94.2%，明显高于其本人所设肌注组(78.8%)。
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3 5-氟脲嘧啶疗法
5-氟脲嘧啶(5-FU)是一种滋养细胞高度敏感的药物，通过影响DNA的合成，从而抑制滋养细胞的生长，致滋养细胞死亡。妊娠时滋养细胞处于增殖状态，对5-FU更加敏感。5-FU杀胚作用确切，且对正常组织却无破坏作用，病灶吸收后保持输卵管通畅。
3.1 静脉滴注法 按5-FU 1g/d加入10%G*S500ml内，静脉缓慢滴注，6～8h滴完，连续应用3天，停药1天，再用1～2个疗程。每周2次监测β-HCG的动态变化，每隔1周复查盆腔B超。杨艳瑞等[1]应用该方法治疗EP51例，成功42例，成功率为82.35%。
3.2 局部注药法 应用腹腔镜在硬膜外麻醉下施术，于病变输卵管孕囊局部穿刺，先向孕囊内注药2～5ml，余量注入孕囊周围，总量为10ml(250mg)。术后观察血压、脉搏、体温和体征。24h下床活动，隔日抽血测β-HCG，至连续2次阴性。王庆一[12]应用该方法治疗EP30例，29例穿刺注药成功；刘植华等[13]治疗35例，治愈31例，治愈率为88.57%。
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4 天花粉疗法
天花粉结晶能使滋养层细胞核回缩、碎裂，以致结构消失，造成孕囊形态上或功能的改变。70年代开始应用于中期妊娠引产，近年来应用于早期异位妊娠的保守治疗。应用时先用皮试液0.025μg前臂屈侧皮内注射，观察20min。皮试阴性者，肌肉注射试探剂量0.045μg，观察2h，无反应者，地塞米松5mg肌注，30min后开始治疗用药。
4.1 肌肉注射法 应用结晶天花粉2.4mg肌肉注射；加用地塞米松5mg共3天。每6h测血压、脉搏、体温及观察副反应情况，7天后HCG定量无明显下降，再追加使用天花粉1次。卢小冬等[14]报道应用该疗法治疗EP75例，成功70例，成功率为93.33%。
4.2 宫颈注药法 常规消毒外阴和阴道，窥阴器暴露宫颈，于宫颈2时、12时位共注药1.8mg，注射后4h及次日各肌注地塞米松5mg，卧床休息48h，每6h测血压、脉搏、体温1次，并观察副反应情况，每周测β-HCG2次。俞惠琴[15]应用宫颈注药法治疗EP39例，治愈37例，治愈率94.9%。
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5 中药疗法
中药治疗EP是利用活血化瘀类中药如丹参、三棱、莪术调动巨噬细胞的吞噬功能作用，杀死胚胎，促进包块吸收。
5.1 中药水煎液内服法 闫印春[16]应用异位妊娠汤(赤芍20g、丹参20g、乳香9g、没药9g、桃仁6g)随症加减：腹中包块加三棱、莪术、牛膝、皂角刺；腹满拒按便秘加大承气汤；肝气不舒加柴胡、香附、木香等；脾胃虚寒加肉桂、小茴香、白术、山药、陈皮等。日1剂水煎服，治疗80例，治愈70例，治愈率87.5%。
5.2 中药煎液保留灌肠法 组方用红藤、败酱草、三棱、莪术、穿山甲、王不留行、熟大黄、地鳖虫、川牛膝、皂角刺、桂枝、茯苓，药量20～40g，日1剂水煎取浓缩液300ml，分2次保留灌肠。5剂为1疗程，用1～4疗程。丁平美[17]应用本方法治疗EP32例，痊愈28例，有效率为87.5%。
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6 中西医结合疗法
中西医结合方法是应用具有活血化瘀及杀胚作用的中药方剂结合化学药物治疗EP的一种治疗方法。
曹保利[18]用活络效灵丹(丹参、赤芍、桃仁、乳香、没药)随症加减，日1剂水煎服，用14～21天；化学药物应用5-FU每天10～15mg/kg，加入5%G*S500ml静脉滴注，6～8h滴完，连用6～8天；治疗36例，治愈24例，有效9例，无效3例，有效率91.66%。
翟乃良[19]应用MTX50mg/m2单次肌肉注射；次日用米非司酮25mg/d，分2次空腹服，连用3天；同时用当归、丹参、没药、桃仁、赤芍、乳香、元胡、三棱、莪术、川楝子各10g，天花粉12g，日1剂水煎服，连用10～14天。共治疗EP32例，治愈31例，治愈率96.87%。
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化学药物MTX、5-FU及天花粉结晶、活血化瘀类中药应用于EP的保守治疗均有一定疗效，但多数文献报道应用化学药物治疗EP疗效确切，国外应用MTX治疗EP已得到肯定[20,21]。用药方法为全身性用药和局部用药，全身性用药与局部用药各有其优缺点：①全身性用药简而易行；局部用药须使用腹腔镜或阴道B超，需要操作人员熟练的技术。②全身性用药因其剂量偏大，有一定毒副作用。但据Stovaw等[22]报道应用MTX，剂量为50mg/m2的单次肌肉注射120例，除1例在治疗第4天有恶心呕吐外，其他患者未出现任何毒副作用；局部用药小剂量可使局部药物浓度高，效果加强，但如注入胚泡的血管内，也会产生一定副作用。Risquez[23]和孟宪凤等[8]报道经宫腔直接注入输卵管口，创伤小，不会伤及血管，小剂量可达到局部药物浓度高，全身反应小的目的，可选择应用。
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如何提高各方法的使用价值，目前尚缺乏系统研究文献报道。由于药物的性能各异，杀胚效果自然会不一样，即使是同一种药物，用药方法不同也会疗效不同。对于孕龄>45天，包块>4cm，HCG>1500IU/L EP者，选用杀胚更有把握的MTX局部注药为宜；对未达到上述指标EP者，可选用MTX单次肌注或5-FU静滴。如能结合杀胚中药方剂水煎服，可增强方效。
化疗后能否增加子代畸形率，一直是争议的问题。Rustin等[24]报道257例滋养细胞肿瘤患者经化疗后妊娠共368次，7例子女有先天畸形，与正常对照组比较，畸形率无差异。目前，多数学者认为化疗后不增加子代畸形率。
参考文献：
[1] 连利娟.早期异位妊娠的诊断和治疗[J].中华妇产科杂志，1995；30：246.
[2] 戴钟英.异位妊娠的保守治疗[J].实用妇产科杂志，1996；12(4)：179～181.
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[3] 朱春芝，林晓峰.血清β-HCG测定与异位妊娠规范化治疗的研究[J].现代妇产科进展，1998；7(3)：247～249.
[4] 张慧勤，赵淑萍，董玉芳.异位妊娠的化疗23例分析[J].实用妇产科杂志，1995；11(4)：208.
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收稿日期：1999-10-30, 百拇医药