大骨节病免疫学的研究进展
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作者：郭汝宁 王治伦
单位：西安医科大学 骨病研究所，陕西 西安 710061
关键词：
中国地方病学杂志000529 [中图分类号] R684.1; R392 [文献标识码] A [文章编号]1000-4955(2000)05-396-02
大骨节病(Kashin-Beck Disease,KBD)是一种地方性、慢性变形性骨关节病[1]。至今原因未明，国内外对该病病因研究了150年，归纳起来有以下学说：生物地球化学说，缺硒说，粮食真菌毒素说，饮水有机物中毒说[2]，至今还无一种学说与该病建立较完备的因果联系。临床、病理、生化等一些研究显示KBD免疫功能处于紊乱状态，软骨细胞坏死和坏死物分解过程中呈现的“细胞层次死活交替现象(DLD现象)”，“软骨细胞团”反应等[3]。那么，KBD与免疫因素是否有关呢？本文对多年来KBD免疫学的研究概况作一综述。
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1 KBD的体液免疫
1.1 免疫球蛋白(Ig)与补体水平 很多病原体感染、胶原病等自身免疫病以及肝脏疾患都伴随Ig的异常反应，Ig的测定已成为临床常规测定手段之一。血清中IgM水平相当低，但机体接触抗原后它往往是最早产生的抗体，在排除特异性抗原及从血清中清除微生物中皆占有特殊的地位。IgG是血清中最主要的抗体，持续时间长，意味着疾病到了慢性阶段，此刻IgM往往受到抑制。IgA在血清中并不显示很重要的作用，一般认为它与局部免疫有关。补体系统是体液免疫反应的一个重要效应系统，其本身的激活也可能导致机体组织的免疫损伤[4]。KBD患儿补体水平偏低，至于是因补体系统功能如内部调节功能缺陷，还是受存在于血清中灭活因子的抑制作用影响，尚不清楚[5，6]。孙奎等作了KBD患儿血清蛋白电泳分析，发现患儿r-球蛋白百分含量较对照组有明显升高(P<0.01)，遂考虑KBD患儿体内有自身免疫反应的可能[7]。奚光增的检查结果又未发现这种改变[6]，1991年，孙天志发现IgM含量在患儿组有一明显的降低，IgG、IgA与对照组差异并不显著。由此认为KBD新发病区新发病人大分子抗体呈下降趋势，免疫功能处于低下状态。考虑到IgG的含量正常，说明这种免疫抑制现象是暂时的、一过性的。至于免疫功能低下是否又导致了KBD病情进一步恶化，须作深入探讨[8]。
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1.2 自身抗体 KBD病理改变主要发生在关节软骨深层及骺板软骨肥大层的软骨细胞坏死，同时基质也遭到相当程度的破坏，这种组织细胞的损伤，是否与自身免疫有关？对于KBD的病因、发病机理等方面的研究非常重要[9]。张耕勤等采用间接免疫荧光法检测了20例KBD病人血清的自身抗体水平，结果发现仅抗胃壁细胞抗体有13例阳性，其它如抗核抗体、抗平滑肌抗体等均为阴性，证明KBD病人自身免疫反应功能基本正常[10]。殷培朴等也得出类似结论，仅发现1例Ⅲ度KBD患者抗第二胶原抗体阳性[5]。后来，奚光增测定了105例KBD患儿的9种抗体成分，结果显示：抗核抗体、抗横纹肌抗体、抗软骨细胞抗体、抗肾小球抗体、抗肾小管抗体等均呈阴性，其中抗软骨细胞抗体和抗横纹肌抗体的阴性颇令人注意，故作者基本认为KBD与自身抗体所致的自身免疫疾病无甚关系。
1.3 胶原酶抑制因子 胶原酶抑制因子是一种组织衍生的含多种复杂类型低聚糖的糖蛋白，已在多种组织提取物和细胞培养液中发现，与活化的胶原酶结合引起酶反应呈剂效反应关系的抑制，从而在细胞外基质降解过程中发挥极其重要的作用[11]。KBD主要病理改变为软骨坏死，为研究KBD胶原代谢变化及其机理，有人测定了KBD病人血清中的胶原酶抑制因子含量，采用McAb酶免疫夹心法，得到了很有意义的结果：KBD病儿血清中胶原酶抑制因子含量明显高于非病区对照组以及病区内对照组(P<0.01)，在这点上不同于已往的只能区分病区与非病区的血清生化分析和RBC免疫分析[12～14]。研究结果提示：是否可以此指标开展进一步的病因和病理学研究，以通过免疫学方法区别开病儿与非病儿。
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2 KBD的细胞免疫
2.1 E-花结与T-淋巴细胞转化率 E-花结实验是检测外周血T细胞总数的实验。T-淋巴细胞转化实验以淋巴细胞转化率高低衡量机体的细胞免疫水平[15]。两者结合起来更能综合反映机体的细胞免疫功能。薛曼朗等发现KBD致病因子侵袭所引起的机体免疫状态改变出现在X线改变之前，提示是否可以此早期发现病人[3]。殷培朴等(1984年)检查了22例KBD患者的E-花结形成率，其中14例低于正常；22例检查T-淋巴细胞转化率，13例低于正常。结合体液免疫测定结果，总之得出了KBD患者细胞免疫功能处于低下状态的结论[5]。
2.2 植物血凝素(PHA)皮肤试验 作为一种有价值的非特异性细胞免疫功能体内检测手段，PHA皮肤实验简便、灵敏，被认为是目前较为理想的测定方法[8，15]。梁树堂等1978年首次报道了4种不同X线类型共116例KBD病人的PHA皮肤实验反应，发现病人皮肤红斑直径平均值较正常人小，在统计上差异有显著性(P<0.05)，初步判定KBD病人非特异性细胞免疫功能普遍降低[15]。孙天志等得出的结论却大有出入，认为KBD患者细胞免疫反应没发生明显变化，预示致病因子初期作用靶目标并不定位在细胞免疫系统[8]。鉴于本实验只是检测人体细胞免疫功能最简便的方法之一，而且是非特异的，要得出更确切的结论须结合其它更为特异的方法来验证。
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2.3 RBC免疫及Se RBC具有识别、粘附、杀伤抗原、清除循环免疫复合物、参与机体免疫调控等功能，其本身就是一完整的自我调控系统[15]。90年代初，张培毅等作了KBD病人RBC免疫功能与其调节因子及血Se关系的研究，发现KBD患者和病区健康人RBC C3b受体花环率和血Se明显低于非病区健康人(P<0.01)，而血清RBC免疫粘附抑制率却明显升高(P<0.01)，但免疫复合物花环和血清RBC免疫粘附促进率却无明显差异(P>0.05)，提示KBD患者和病区健康人RBC免疫功能低下，可能与缺Se和血清RBC免疫粘附抑制因子增加有关[14]。而且，补Se可使KBD患者与健康人RBC免疫粘附功能和RBC免疫粘附调节功能得到恢复[16，17]。以上结果可以看出，其一，无论红细胞C3b受体花环、花环抑制率、血Se，其改变均表现为病区与非病区的差别，提示病区中存有一共同因素，区别于非病区。该因素很可能是低Se，证明低Se不是直接病因，只是一重要的发病因素。其二，补Se能提高C3b受体活性，按理说RBC免疫粘附免疫复合物的能力以及清除循环免疫复合物的能力就会增强，但事实并非如此，作者对此也未作出令人满意的解释。近年来关于Se对细胞免疫功能影响的研究进展相当快，缺Se能使巨噬细胞、T细胞、NK细胞功能受损，适度补Se能逆转这种作用，Se还能影响免疫活性细胞表面某些受体eg，白介素2受体(IL-2R)、转铁蛋白受体(TFR)的表达。
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2.4 HLA系统 自60年代发现Ir基因，70年代发现Tc与靶细胞相互作用的MHC限制性后，对HLA系统(或MHC)的生物作用有了较深入的认识。已知HLA复合物参与机体对免疫应答的遗传控制、约束免疫细胞间相互作用、参与抗原处理、免疫调节以及免疫细胞的分化等[4]。许多资料报道HLA与某些骨关节疾病有明显的相关性，如强直性脊柱炎与HLA-B27、青少年类风湿性关节炎与HLA-DR4、系统性红斑狼疮(SLE)与HLA-DR2等。有人研究了94例KBD患者的HLA抗原频率，结果发现KBD患者与HLA抗原没有相关性，仅Cwl似有某种程度的保护作用，作者认为这可能与病人免疫功能低下和补体C3偏低有关[18]。
3 其它
有人用病区患儿血清培养软骨细胞，在扫描电镜和透射电镜下发现软骨细胞呈现一些异常改变，质疑KBD患儿血清中存有一致病因子(？)[19]，但未发现任何病毒颗粒和病毒包含物。在探索KBD病因过程中，发现T-2毒素也有很强的免疫抑制毒性，能使小鸡抗体合成降低，对致病菌抵抗力减弱，猪淋巴细胞对分裂素反应下降以及巨噬细胞功能减弱等。近年来又有人在KBD病区发现病区群众面颊呈红斑，与人类微小病毒B19(HPVB19)引起的“掌击脸颊”颇相类似，更为重要的是，血清学上似乎存在某种程度的关联，由此质疑KBD病区有无HPVB19感染的可能以及二者之间存在什么样的联系？我们期待今后工作在血清免疫学方面作更深一步的探讨。
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KBD免疫状态的研究作了一定的工作，但涉及的广度和深度还远远不够。KBD免疫功能测定结果多有矛盾，原因较多，一是多年来KBD的研究大多着重于临床、病理、生化等方面，免疫研究开展不多，所以多年来几乎没什么大的进展。二是有关免疫指标的测定欠完善，常导致检测结果的不一致，且由于缺乏统一的标准作对照，各实验室结果难以相互比较，建议在同一质量控制条件下采用多种方法同时测定。相信随着对KBD病因、发病机理认识的不断加深，对KBD免疫状态尤其是免疫细胞、免疫分子方面的研究不断深入，加上各种免疫检测手段的不断改进与提高，免疫因素在KBD发病中到底扮演一什么角色也将得到很好的阐释，从而也进一步推动KBD病因与发病机理的研究进程。
[作者简介]郭汝宁(1974-)，女，硕士生。
[参考文献]
[1] 张矢远，莫晓燕.软骨生化与软骨疾病[M].陕西科学技术出版社，1995.
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[2] 莫东旭.KBD研究的最近进展[J].中国地方病防治杂志，1994，9(5)：284-289.
[3] 薛曼朗，郭润燕.KBD病人玫瑰花结反应初步测定[A].地方病资料汇编[C].陕西省地方病防治研究所出版，1982.
[4] 毕爱华.医学免疫学[M].北京：人民军医出版社，1995.
[5] 殷培朴，郭 雄.77例晚期KBD病人临床化验检查初步总结[J].中国地方病学杂志，1984，3(1)：48-50.
[6] 奚光增，张寿芝，李 敏.KBD患儿体液免疫水平调查[J].陕西新医药，1983，(增刊)：52-53.
[7] 孙 奎，李德安.KBD儿童血清蛋白电泳分析[A].黑龙江省KBD防治科研经验交流会资料汇编[C].1981.7.
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[8] 孙天志，赵 丽，崔玉兰，等.KBD患儿免疫功能研究报告[J].中国地方病防治杂志，1991，6(6)：349-350.
[9] 奚光增，徐仲逊，李 敏，等.KBD患儿血清中自身抗体分析[J].1983，(增刊)：60.
[10] 张耕勤，马 强，李本凡.麟游KBD血液自身抗体检测初步报告[J].地方病资料汇编，1982.
[11] Urphy G,Koklitis P & Carne F.Dissociation of tissue inhibitor of metalloproteinases(TIMD) from enzyme complexes yilds fullgactive inhibitor[J].Biochem J,1989,261:1031-1035.
[12] 邹黎明，郭 雄，李秀英，等.胶原酶抑制因子及其在KBD发病机理中的意义[J].中国地方病学杂志，1991，10(5)：301-305.
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[13] 奚增光.患儿血浆酶活性及其某些组分的改变[A]. 永寿KBD科学考察文集[C].人民卫生出版社，1984.
[14] 张培毅，薛文岚，杨虞勋，等.大骨节病患者红细胞免疫功能与血硒水平的关系[J].中国地方病学杂志，1983，12(5)：270-271.
[15] 梁树堂，仲文义，侯振亻 桀，等.KBD病人植物血凝素皮肤试验观察[A].地方病资料汇编[C].陕西地方病防治研究所，1982.
[16] 张培毅，宋鸿彬，徐光禄，等.补硒对KBD患者红细胞免疫功能的影响[J].西安医科大学学报，1996，17(2)：159-161.
[17] 程道胜.硒对细胞免疫功能影响的研究进展[J].国外医学 临床生物化学与检验学分册，1999，20(4)：177-180.
[18] 齐松仁,安家宾，林 琳，等.KBD与人类白细胞相关抗原相关性的研究[J].中华内科杂志，1987，26(5)：279-280.
[19] 魏西秦，曹峻岭，王国瑞，等.KBD病区患儿血清对体外培养软骨细胞影响的扫描电镜和透射电镜观察[J].中国地方病学杂志，1990，9(2)：87-90.
[收稿日期]2000-02-28, http://www.100md.com
单位：西安医科大学 骨病研究所，陕西 西安 710061
关键词：
中国地方病学杂志000529 [中图分类号] R684.1; R392 [文献标识码] A [文章编号]1000-4955(2000)05-396-02
大骨节病(Kashin-Beck Disease,KBD)是一种地方性、慢性变形性骨关节病[1]。至今原因未明，国内外对该病病因研究了150年，归纳起来有以下学说：生物地球化学说，缺硒说，粮食真菌毒素说，饮水有机物中毒说[2]，至今还无一种学说与该病建立较完备的因果联系。临床、病理、生化等一些研究显示KBD免疫功能处于紊乱状态，软骨细胞坏死和坏死物分解过程中呈现的“细胞层次死活交替现象(DLD现象)”，“软骨细胞团”反应等[3]。那么，KBD与免疫因素是否有关呢？本文对多年来KBD免疫学的研究概况作一综述。
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1 KBD的体液免疫
1.1 免疫球蛋白(Ig)与补体水平 很多病原体感染、胶原病等自身免疫病以及肝脏疾患都伴随Ig的异常反应，Ig的测定已成为临床常规测定手段之一。血清中IgM水平相当低，但机体接触抗原后它往往是最早产生的抗体，在排除特异性抗原及从血清中清除微生物中皆占有特殊的地位。IgG是血清中最主要的抗体，持续时间长，意味着疾病到了慢性阶段，此刻IgM往往受到抑制。IgA在血清中并不显示很重要的作用，一般认为它与局部免疫有关。补体系统是体液免疫反应的一个重要效应系统，其本身的激活也可能导致机体组织的免疫损伤[4]。KBD患儿补体水平偏低，至于是因补体系统功能如内部调节功能缺陷，还是受存在于血清中灭活因子的抑制作用影响，尚不清楚[5，6]。孙奎等作了KBD患儿血清蛋白电泳分析，发现患儿r-球蛋白百分含量较对照组有明显升高(P<0.01)，遂考虑KBD患儿体内有自身免疫反应的可能[7]。奚光增的检查结果又未发现这种改变[6]，1991年，孙天志发现IgM含量在患儿组有一明显的降低，IgG、IgA与对照组差异并不显著。由此认为KBD新发病区新发病人大分子抗体呈下降趋势，免疫功能处于低下状态。考虑到IgG的含量正常，说明这种免疫抑制现象是暂时的、一过性的。至于免疫功能低下是否又导致了KBD病情进一步恶化，须作深入探讨[8]。
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1.2 自身抗体 KBD病理改变主要发生在关节软骨深层及骺板软骨肥大层的软骨细胞坏死，同时基质也遭到相当程度的破坏，这种组织细胞的损伤，是否与自身免疫有关？对于KBD的病因、发病机理等方面的研究非常重要[9]。张耕勤等采用间接免疫荧光法检测了20例KBD病人血清的自身抗体水平，结果发现仅抗胃壁细胞抗体有13例阳性，其它如抗核抗体、抗平滑肌抗体等均为阴性，证明KBD病人自身免疫反应功能基本正常[10]。殷培朴等也得出类似结论，仅发现1例Ⅲ度KBD患者抗第二胶原抗体阳性[5]。后来，奚光增测定了105例KBD患儿的9种抗体成分，结果显示：抗核抗体、抗横纹肌抗体、抗软骨细胞抗体、抗肾小球抗体、抗肾小管抗体等均呈阴性，其中抗软骨细胞抗体和抗横纹肌抗体的阴性颇令人注意，故作者基本认为KBD与自身抗体所致的自身免疫疾病无甚关系。
1.3 胶原酶抑制因子 胶原酶抑制因子是一种组织衍生的含多种复杂类型低聚糖的糖蛋白，已在多种组织提取物和细胞培养液中发现，与活化的胶原酶结合引起酶反应呈剂效反应关系的抑制，从而在细胞外基质降解过程中发挥极其重要的作用[11]。KBD主要病理改变为软骨坏死，为研究KBD胶原代谢变化及其机理，有人测定了KBD病人血清中的胶原酶抑制因子含量，采用McAb酶免疫夹心法，得到了很有意义的结果：KBD病儿血清中胶原酶抑制因子含量明显高于非病区对照组以及病区内对照组(P<0.01)，在这点上不同于已往的只能区分病区与非病区的血清生化分析和RBC免疫分析[12～14]。研究结果提示：是否可以此指标开展进一步的病因和病理学研究，以通过免疫学方法区别开病儿与非病儿。
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2 KBD的细胞免疫
2.1 E-花结与T-淋巴细胞转化率 E-花结实验是检测外周血T细胞总数的实验。T-淋巴细胞转化实验以淋巴细胞转化率高低衡量机体的细胞免疫水平[15]。两者结合起来更能综合反映机体的细胞免疫功能。薛曼朗等发现KBD致病因子侵袭所引起的机体免疫状态改变出现在X线改变之前，提示是否可以此早期发现病人[3]。殷培朴等(1984年)检查了22例KBD患者的E-花结形成率，其中14例低于正常；22例检查T-淋巴细胞转化率，13例低于正常。结合体液免疫测定结果，总之得出了KBD患者细胞免疫功能处于低下状态的结论[5]。
2.2 植物血凝素(PHA)皮肤试验 作为一种有价值的非特异性细胞免疫功能体内检测手段，PHA皮肤实验简便、灵敏，被认为是目前较为理想的测定方法[8，15]。梁树堂等1978年首次报道了4种不同X线类型共116例KBD病人的PHA皮肤实验反应，发现病人皮肤红斑直径平均值较正常人小，在统计上差异有显著性(P<0.05)，初步判定KBD病人非特异性细胞免疫功能普遍降低[15]。孙天志等得出的结论却大有出入，认为KBD患者细胞免疫反应没发生明显变化，预示致病因子初期作用靶目标并不定位在细胞免疫系统[8]。鉴于本实验只是检测人体细胞免疫功能最简便的方法之一，而且是非特异的，要得出更确切的结论须结合其它更为特异的方法来验证。
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2.3 RBC免疫及Se RBC具有识别、粘附、杀伤抗原、清除循环免疫复合物、参与机体免疫调控等功能，其本身就是一完整的自我调控系统[15]。90年代初，张培毅等作了KBD病人RBC免疫功能与其调节因子及血Se关系的研究，发现KBD患者和病区健康人RBC C3b受体花环率和血Se明显低于非病区健康人(P<0.01)，而血清RBC免疫粘附抑制率却明显升高(P<0.01)，但免疫复合物花环和血清RBC免疫粘附促进率却无明显差异(P>0.05)，提示KBD患者和病区健康人RBC免疫功能低下，可能与缺Se和血清RBC免疫粘附抑制因子增加有关[14]。而且，补Se可使KBD患者与健康人RBC免疫粘附功能和RBC免疫粘附调节功能得到恢复[16，17]。以上结果可以看出，其一，无论红细胞C3b受体花环、花环抑制率、血Se，其改变均表现为病区与非病区的差别，提示病区中存有一共同因素，区别于非病区。该因素很可能是低Se，证明低Se不是直接病因，只是一重要的发病因素。其二，补Se能提高C3b受体活性，按理说RBC免疫粘附免疫复合物的能力以及清除循环免疫复合物的能力就会增强，但事实并非如此，作者对此也未作出令人满意的解释。近年来关于Se对细胞免疫功能影响的研究进展相当快，缺Se能使巨噬细胞、T细胞、NK细胞功能受损，适度补Se能逆转这种作用，Se还能影响免疫活性细胞表面某些受体eg，白介素2受体(IL-2R)、转铁蛋白受体(TFR)的表达。
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2.4 HLA系统 自60年代发现Ir基因，70年代发现Tc与靶细胞相互作用的MHC限制性后，对HLA系统(或MHC)的生物作用有了较深入的认识。已知HLA复合物参与机体对免疫应答的遗传控制、约束免疫细胞间相互作用、参与抗原处理、免疫调节以及免疫细胞的分化等[4]。许多资料报道HLA与某些骨关节疾病有明显的相关性，如强直性脊柱炎与HLA-B27、青少年类风湿性关节炎与HLA-DR4、系统性红斑狼疮(SLE)与HLA-DR2等。有人研究了94例KBD患者的HLA抗原频率，结果发现KBD患者与HLA抗原没有相关性，仅Cwl似有某种程度的保护作用，作者认为这可能与病人免疫功能低下和补体C3偏低有关[18]。
3 其它
有人用病区患儿血清培养软骨细胞，在扫描电镜和透射电镜下发现软骨细胞呈现一些异常改变，质疑KBD患儿血清中存有一致病因子(？)[19]，但未发现任何病毒颗粒和病毒包含物。在探索KBD病因过程中，发现T-2毒素也有很强的免疫抑制毒性，能使小鸡抗体合成降低，对致病菌抵抗力减弱，猪淋巴细胞对分裂素反应下降以及巨噬细胞功能减弱等。近年来又有人在KBD病区发现病区群众面颊呈红斑，与人类微小病毒B19(HPVB19)引起的“掌击脸颊”颇相类似，更为重要的是，血清学上似乎存在某种程度的关联，由此质疑KBD病区有无HPVB19感染的可能以及二者之间存在什么样的联系？我们期待今后工作在血清免疫学方面作更深一步的探讨。
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KBD免疫状态的研究作了一定的工作，但涉及的广度和深度还远远不够。KBD免疫功能测定结果多有矛盾，原因较多，一是多年来KBD的研究大多着重于临床、病理、生化等方面，免疫研究开展不多，所以多年来几乎没什么大的进展。二是有关免疫指标的测定欠完善，常导致检测结果的不一致，且由于缺乏统一的标准作对照，各实验室结果难以相互比较，建议在同一质量控制条件下采用多种方法同时测定。相信随着对KBD病因、发病机理认识的不断加深，对KBD免疫状态尤其是免疫细胞、免疫分子方面的研究不断深入，加上各种免疫检测手段的不断改进与提高，免疫因素在KBD发病中到底扮演一什么角色也将得到很好的阐释，从而也进一步推动KBD病因与发病机理的研究进程。
[作者简介]郭汝宁(1974-)，女，硕士生。
[参考文献]
[1] 张矢远，莫晓燕.软骨生化与软骨疾病[M].陕西科学技术出版社，1995.
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[2] 莫东旭.KBD研究的最近进展[J].中国地方病防治杂志，1994，9(5)：284-289.
[3] 薛曼朗，郭润燕.KBD病人玫瑰花结反应初步测定[A].地方病资料汇编[C].陕西省地方病防治研究所出版，1982.
[4] 毕爱华.医学免疫学[M].北京：人民军医出版社，1995.
[5] 殷培朴，郭 雄.77例晚期KBD病人临床化验检查初步总结[J].中国地方病学杂志，1984，3(1)：48-50.
[6] 奚光增，张寿芝，李 敏.KBD患儿体液免疫水平调查[J].陕西新医药，1983，(增刊)：52-53.
[7] 孙 奎，李德安.KBD儿童血清蛋白电泳分析[A].黑龙江省KBD防治科研经验交流会资料汇编[C].1981.7.
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[8] 孙天志，赵 丽，崔玉兰，等.KBD患儿免疫功能研究报告[J].中国地方病防治杂志，1991，6(6)：349-350.
[9] 奚光增，徐仲逊，李 敏，等.KBD患儿血清中自身抗体分析[J].1983，(增刊)：60.
[10] 张耕勤，马 强，李本凡.麟游KBD血液自身抗体检测初步报告[J].地方病资料汇编，1982.
[11] Urphy G,Koklitis P & Carne F.Dissociation of tissue inhibitor of metalloproteinases(TIMD) from enzyme complexes yilds fullgactive inhibitor[J].Biochem J,1989,261:1031-1035.
[12] 邹黎明，郭 雄，李秀英，等.胶原酶抑制因子及其在KBD发病机理中的意义[J].中国地方病学杂志，1991，10(5)：301-305.
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[13] 奚增光.患儿血浆酶活性及其某些组分的改变[A]. 永寿KBD科学考察文集[C].人民卫生出版社，1984.
[14] 张培毅，薛文岚，杨虞勋，等.大骨节病患者红细胞免疫功能与血硒水平的关系[J].中国地方病学杂志，1983，12(5)：270-271.
[15] 梁树堂，仲文义，侯振亻 桀，等.KBD病人植物血凝素皮肤试验观察[A].地方病资料汇编[C].陕西地方病防治研究所，1982.
[16] 张培毅，宋鸿彬，徐光禄，等.补硒对KBD患者红细胞免疫功能的影响[J].西安医科大学学报，1996，17(2)：159-161.
[17] 程道胜.硒对细胞免疫功能影响的研究进展[J].国外医学 临床生物化学与检验学分册，1999，20(4)：177-180.
[18] 齐松仁,安家宾，林 琳，等.KBD与人类白细胞相关抗原相关性的研究[J].中华内科杂志，1987，26(5)：279-280.
[19] 魏西秦，曹峻岭，王国瑞，等.KBD病区患儿血清对体外培养软骨细胞影响的扫描电镜和透射电镜观察[J].中国地方病学杂志，1990，9(2)：87-90.
[收稿日期]2000-02-28, http://www.100md.com