紫杉醇类抗癌药的临床研究进展
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37c医学网
作者：运乃茹 秦俭
单位：天津中医学院第二附属医院 300150
关键词：紫杉醇；抗癌药；研究进展
天津中医学院学报000130中图分类号：R285.5 文献标识码：A
文章编号1005-7145(2000)01-0053-03
紫杉醇是从红豆杉的树皮中提取的一种抗癌药，由美国癌症研究所(NCI)和美国布一迈施贵宝公司共同研究开发成功。主要用于治疗卵巢癌和乳腺癌。90年代开始应用于肺癌、食道癌、胃癌等治疗的研究。
1 紫杉醇的药理作用机制
微管是真核细胞的一种组成成份，它是由两条类似多肽(α和β)亚单位构成的微管蛋白二聚体形成的。正常情况下，微管和微管蛋白二聚体之间存在动态平衡，紫杉醇可使两者之间失去动态平衡，诱导和促进微管蛋白聚合防止解聚，稳定微管，这些作用导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，抑制了细胞分裂和增殖，从而发挥抗肿瘤作用。[1]体外研究表明，紫杉醇浓度依赖性地、可逆性地结合到微管上，尤其是结合到N端微管蛋白的β-亚单位上，这一作用降低了聚合所需要微管蛋白的浓度，使动态平衡向着微管装配的方向移动，增加聚合的速率和产量。[2]另外紫杉醇抑制有丝分裂所必需的微管网的正常动态再生，会防止正常的有丝分裂纺锤体的形成，导致染色体断裂并抑制细胞复制和移行。紫杉醇改变了细胞的有丝分裂过程，使有丝分裂持续时间从0.5h增加到15h，并抑制细胞质分裂。[3]
, 百拇医药
体内实验中，紫杉醇对动物移植性肿瘤B16lewis、肺癌、P388和C38等都有较强的生长抑制作用。对KB细胞和l1210细胞集落形成的抑制强度超过长春新碱和秋水仙碱。在14名患急性髓性或淋巴细胞白血病的病人中，紫杉醇治疗(剂量≤105mg/m2)前后，自然死亡的带有DNA链断裂特征的单核细胞的比例，从治疗前的0.4%～16%增加到治疗后的3.4%～45%。[4]
Manthey等[5]认为紫杉醇的抗癌作用除稳定微管而阻止细胞分裂外，尚有明显的细胞周期非依赖性作用，他们发现紫杉醇与细菌性脂多糖(LPS)一样，可激活鼠巨噬细胞杀灭肿瘤的作用。此外，他们还发现在正常鼠的巨噬细胞中γ-干扰素、LPS、或紫杉醇单用仅可诱导出低度或中度浓度的一氧化氮合成酶基因表达及一氧化氮分泌，然而紫杉醇或LPS与γ-干扰素合用则一氧化氮合成酶基因表达及一氧化氮分泌量均明显增加。一氧化氮分泌量与肿瘤细胞杀灭量呈正相关，并且紫杉醇在有一氧化氮合成酶竞争性抑制剂N6-甲基-L-精氨酸存在下，经紫杉醇抑制的巨噬细胞不能杀灭肿瘤靶细胞。Manthey等的研究表明紫杉醇除有抗有丝分裂的作用外，尚有激活巨噬细胞介导的抗肿瘤作用。
, 百拇医药
2 临床应用
2.1 紫杉醇治疗卵巢癌
Extra[6]等用紫杉醇5-115mg/m2静滴1-2h，每3周重复治疗28例卵巢癌，有效率为36%。国内孙燕[7]等用紫杉醇150～175mg/m2静滴3-5h，每3-4周重复治疗15例卵巢癌，有效率为40%。Martoni[8]等用紫杉醇联合卡铂治疗33例卵巢癌，紫杉醇125～225mg/m2静滴3h后加卡铂250～400mg/m2静滴0.5h，有效率为71%。Andreas[9]用紫杉醇联合顺铂治疗卵巢癌44例，紫杉醇135mg/m2静滴3h，顺铂75mg/m2，每3周重复治疗共6周期，有效率为75%。
2.2 紫杉醇治疗乳腺癌
, 百拇医药
GelmonK[10]等用紫杉醇单药治疗454名乳腺癌患者，每3周一次用紫杉醇175mg/m2静滴24h，有效率为29%。国内孙燕[11]等用紫杉醇单药治疗晚期乳腺癌病人16例，紫杉醇150～175mg/m2静滴3h，每3-4周为一次，2-3周期为一疗程，有效率为62.5%。用紫杉醇135mg/m2静滴，阿霉素40mg/m2静滴联合治疗乳腺癌病人14例，有效率为57.1%。杨俊兰[12]用紫杉醇联合阿霉素、5-Fu治疗常规化疗失败的乳腺癌病人，总有效率为33.33%(6/18)。
2.3 紫杉醇治疗非小细胞性肺癌(NSCLC)
肺癌中的75-80%为NSCLC，且大多数NSCLC首诊时已有转移，美国Anderson肿瘤中心治疗25例Ⅲ期-Ⅳ期NSCLC，紫杉醇200mg/m2持续滴注24h3周后重复，总有效率为24%，平均生存时间40周[13]。国内史鹤玲等用紫杉醇治疗21例Ⅲ期-Ⅳ期NSCLC，治疗方法，单药组10例，紫杉醇175mg/m2静滴3h，联合组11例，紫杉醇135mg/m2静滴3h，顺铂70mg/m2静滴，第3天，水化3天或卡铂300mg/m2静滴第3天，单药及联合组应用紫杉醇共28周期，结果，单药组有效率30%，联合组总有效率为43%[14]。
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2.4 紫杉醇治疗食道癌
Kelsen等对42名晚期食道癌患者进行评价，其中原发部位和转移部位缓解者有12名(29%)，腺癌和磷状上皮细胞癌患者根据组织亚型而定的应答率相似，前者为30%(9/30)，后者为25%(3/12)；中位应答持续时间为9周。[15]
3 临床应用展望
紫杉醇作为抗癌药，已证实其对卵巢癌、乳腺癌、肺癌等有良好的疗效。由于紫杉醇具有稳定微管结构的特异性作用，从而引起人们将其用于治疗某些非癌症性疾病的极大兴趣。
3.1 抗类风湿性关节炎的作用
类风湿关节炎(RA)的发病机理尚不十分明了，因此目前尚无有效的治疗方法，临床一般采用对症治疗。Brahn等[16]为阐明紫杉醇对RA的作用进行了动物实验，他们给Louvain鼠注射不完全福氏佐剂Ⅱ型胶原蛋白，使实验鼠获得胶原蛋白诱导性关节炎(CIA)。CIA是一种T细胞依赖性RA动物模型。将实验鼠分为两组，一组注射Ⅱ型胶原蛋白后第2d开始注射紫杉醇(预防组)，另一组注射Ⅱ型胶原蛋白后发生CIA的第9d注射紫杉醇(治疗组)。评定结果表明CIA发病前用紫杉醇的预防组可完全防止CIA发生，CIA发病后用紫杉醇治疗组可致RA临床症状减轻，包括红、肿及发热消退，并可抑制放射学上的骨关节腐蚀性病变发生。
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3.2 抗疟作用
人们早已证实，紫杉醇对耐氯喹及乙胺嘧啶的疟原虫有极佳抑制作用。Pouvelle等[17]亦证实紫杉醇可使血液阶段恶性疟原虫停止发育，他们在感染恶性疟原虫的红细胞培养中加入紫杉醇1.0μmol.L-1，结果可防止红细胞中新感染发生，说明该药使疟原虫停止发育。他们还发现给已感染疟疾的鼠腹腔内单次注射紫杉醇(150mg/m2)，可使疟原虫血症清除。疟原虫裂殖生殖体感染的动物用紫杉醇治疗后，经8个月复制周期，大多数动物仍然无感染。人可耐受剂量的紫杉醇有明显的抗疟作用，说明该药对人的耐药性疟疾有良好的临床应用价值。
3.3 对先天性多囊肾病的作用
多囊性肾病(PKD)是人肾病中最常见的遗传性疾病，约70%的患者需行肾移植或透析治疗。一般认为肾囊肿的形成系由于细胞增殖增加，细胞死亡之失衡、膜蛋白靶标异常及肾发育异常。目前尚无防止肾囊肿形成及阻止肾囊肿扩大的有效方法。Woo等[18]已建立一种自发性囊肿形成的体外模型，并证实在体外DNA、RNA与蛋白质合成抑制剂均不能阻止囊肿形成，但用毒毛旋花甙G、氨氯吡啉及微管特异性药物则能可逆性地抑制囊肿形成。CPK鼠是一种良好的隐性PKD模型，CPK鼠发生PKD后通常于4～5周龄时死亡。WOO等每周以紫杉醇对该鼠进行治疗，可使其存活期达200d以上，并且肾功能损害可减少至最低程度，这一研究表明微管骨架对CPK鼠的PKD发病具有重要作用，并且紫杉醇亦可用于人的PKD治疗。
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3.4 对中风与早老性痴呆的作用
在早老性痴呆及中风两种疾病中，神经元内钙含量升高可能有助于神经元死亡，此种神经元死亡部分地由于钙诱导微管分裂及轴索的传导受抑制，紫杉醇可稳定微管并抑制其解聚。Burke等[19]为确定紫杉醇是否能保护神经元免受钙引起的死亡，用神经生长因子培养鼠嗜铬细胞瘤细胞系，以诱导神经元表型，培养15d后，将这些细胞与紫杉醇、钙离子载体，A23187或紫杉醇加离子载体接触24h。在浓度依赖方式下，单用紫杉醇可降低细胞存活率，于50nmol.L-1下接触4h后，细胞存活率降至63%～64%。与离子载体(1μmol.L-1)接触4h后，细胞存活率降至10%～55%。然而将紫杉醇加离子载体时，则细胞存活率增加1.5～4.0倍，并且此种紫杉醇的保护作用可持续24h。因此认为紫杉醇对钙离子诱导的神经元毒性有保护作用，涉及钙诱导神经元死亡机制的某些靶标药物，可能导致对早老性痴呆与中风的有效治疗。
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4 结语
紫杉醇是一种新型抗微管药物。微管网的重组对细胞生命周期和细胞分裂都具有重要作用，紫杉醇可促进微管聚合，而后通过防止去聚合过程而使微管稳定化，此种稳定化作用可抑制微管网正常动力学重组，人们利用这一独特机制对癌症及某些其他疾病进行治疗。紫杉醇对其他疾病的治疗作用尚处于理论探索与动物实验阶段，随着该药药理学研究的深入，此将拓展其临床应用范围，以紫杉醇单用或与其他药物合用来治疗某些其他疾病有较大潜力。因此，紫杉醇的广泛药理学作用使其有广阔的临床应用前景。
参考文献
1，Slichenmyer WJ, Von HoffDD. Taxol:A new and effective anticancer drug. Anti-Caner Drug,1991,2(6):519
2，RaoS. Krauss NE, Heerding JM,et al. 3'-(ρ-Azidoben zomido) Taxol photolabels the N-terminal 31 amino acids of β-tubulin, J Biol chem,1994,269(5):3132
, 百拇医药
3，Liebmam J,CookJA, Lipschuitz C et al.The influence of Cremophor EL on the cell cycle effects of paclitaxel(Taxol) in human tumor cell lines. Cancer Chemother Pharmacol,1994,33(4):331
4，Lix,Gong J,Feldman E,et al. Apoptotic Cell death during treatment of leukemias. Leuk lym pharma 1994,13(suppl.1):65
5，Manthey CL. Perera PY. Vogel SN. Taxol provides a second signal for murine macrophage tumoricidal activity. J Immunol,1994;152(2);825-831
, http://www.100md.com
6，Extra JM,Rousseau F,Bruno R,et al. Phase I and pharmacokinetic study of Taxotere given a short intravenous infusion. Caner Res,1993,53:1037
7，孙燕，刘丽影，范魁生，等.紫杉醇治疗中晚期恶性肿瘤，中国新药杂志，1996，5(4)：252
8，Martoni A, Zamagic, Gentile A. et al A phase I study of Paclitaxel and Carboplatin as first-line Chemotherapy in stage 3-4 ovarian Cancer. Proc Am Soc clin oncol,1997,16:860
9，Andreas du Bois,Hans-luck,werner Meier,et al. Carboplatin plus paclitaxel as first-line Chemotherapy in previously untreated advanced ovarian cancer,Semin Oncol,1997,24(11):28
, 百拇医药
10，Gelmonk,Nabholtz JM,BontenbalM,et al. Randomized trial of two doese of Paclitaxel in metastatic breast cancer after failure of standard therapy〔abstract 493〕. Ann oncol,1994,5(Suppl.5):198
11，孙燕，张湘茹，洪婉君，等.安泰素治疗晚期肿瘤，中国新药杂志，1998；7(3)：168-170
12，杨俊兰，石廷章，耐药的晚期肿瘤应用紫杉醇的临床观察，临床肿瘤学杂志，1998；3(4)：33
13，Muphy wk,Fdssella Fv,winn RJ et.al. J Natl cancer Inst,1993;85:384～87
, 百拇医药
14，史鹤玲、唐俊舫、宋剑虹，等.紫杉醇治疗非小细胞肺癌的临床观察.中华肿瘤杂志.1997，19(3)：235
15，Anon.Scrip,1994(1880):20
16，BrahnE,TangC,BanquerigoML. Regression of collagen-induced arthritis with taxol,a microtubule stabilizer. Arthritis Rheum,1994;37(6):839-845
17，Pouvelle B, Farley PJ.long CA.et.al. Taxol arrests the development of blood-stage plasmodium falciparum in vitro and plasmodium,chabaudi Adami in malaria-infected mice. J C/in Invest,1994;(1):413-417
, 百拇医药
18，Woo DDL,Miao SYP,Pelayo Jc.et al,Taxol inhibits progression of congenital polycytic kidney disease. Nature,1994;368L6473):750～753
19，Burke WJ. Raghu G,Strong R. Taxol protects against calcium-mediated death of differentiated rat pheochromocytoma cells. life Sci,1994;55(16):pl313～pl319
收稿日期：1999-11-17, 百拇医药
单位：天津中医学院第二附属医院 300150
关键词：紫杉醇；抗癌药；研究进展
天津中医学院学报000130中图分类号：R285.5 文献标识码：A
文章编号1005-7145(2000)01-0053-03
紫杉醇是从红豆杉的树皮中提取的一种抗癌药，由美国癌症研究所(NCI)和美国布一迈施贵宝公司共同研究开发成功。主要用于治疗卵巢癌和乳腺癌。90年代开始应用于肺癌、食道癌、胃癌等治疗的研究。
1 紫杉醇的药理作用机制
微管是真核细胞的一种组成成份，它是由两条类似多肽(α和β)亚单位构成的微管蛋白二聚体形成的。正常情况下，微管和微管蛋白二聚体之间存在动态平衡，紫杉醇可使两者之间失去动态平衡，诱导和促进微管蛋白聚合防止解聚，稳定微管，这些作用导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，抑制了细胞分裂和增殖，从而发挥抗肿瘤作用。[1]体外研究表明，紫杉醇浓度依赖性地、可逆性地结合到微管上，尤其是结合到N端微管蛋白的β-亚单位上，这一作用降低了聚合所需要微管蛋白的浓度，使动态平衡向着微管装配的方向移动，增加聚合的速率和产量。[2]另外紫杉醇抑制有丝分裂所必需的微管网的正常动态再生，会防止正常的有丝分裂纺锤体的形成，导致染色体断裂并抑制细胞复制和移行。紫杉醇改变了细胞的有丝分裂过程，使有丝分裂持续时间从0.5h增加到15h，并抑制细胞质分裂。[3]
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体内实验中，紫杉醇对动物移植性肿瘤B16lewis、肺癌、P388和C38等都有较强的生长抑制作用。对KB细胞和l1210细胞集落形成的抑制强度超过长春新碱和秋水仙碱。在14名患急性髓性或淋巴细胞白血病的病人中，紫杉醇治疗(剂量≤105mg/m2)前后，自然死亡的带有DNA链断裂特征的单核细胞的比例，从治疗前的0.4%～16%增加到治疗后的3.4%～45%。[4]
Manthey等[5]认为紫杉醇的抗癌作用除稳定微管而阻止细胞分裂外，尚有明显的细胞周期非依赖性作用，他们发现紫杉醇与细菌性脂多糖(LPS)一样，可激活鼠巨噬细胞杀灭肿瘤的作用。此外，他们还发现在正常鼠的巨噬细胞中γ-干扰素、LPS、或紫杉醇单用仅可诱导出低度或中度浓度的一氧化氮合成酶基因表达及一氧化氮分泌，然而紫杉醇或LPS与γ-干扰素合用则一氧化氮合成酶基因表达及一氧化氮分泌量均明显增加。一氧化氮分泌量与肿瘤细胞杀灭量呈正相关，并且紫杉醇在有一氧化氮合成酶竞争性抑制剂N6-甲基-L-精氨酸存在下，经紫杉醇抑制的巨噬细胞不能杀灭肿瘤靶细胞。Manthey等的研究表明紫杉醇除有抗有丝分裂的作用外，尚有激活巨噬细胞介导的抗肿瘤作用。
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2 临床应用
2.1 紫杉醇治疗卵巢癌
Extra[6]等用紫杉醇5-115mg/m2静滴1-2h，每3周重复治疗28例卵巢癌，有效率为36%。国内孙燕[7]等用紫杉醇150～175mg/m2静滴3-5h，每3-4周重复治疗15例卵巢癌，有效率为40%。Martoni[8]等用紫杉醇联合卡铂治疗33例卵巢癌，紫杉醇125～225mg/m2静滴3h后加卡铂250～400mg/m2静滴0.5h，有效率为71%。Andreas[9]用紫杉醇联合顺铂治疗卵巢癌44例，紫杉醇135mg/m2静滴3h，顺铂75mg/m2，每3周重复治疗共6周期，有效率为75%。
2.2 紫杉醇治疗乳腺癌
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GelmonK[10]等用紫杉醇单药治疗454名乳腺癌患者，每3周一次用紫杉醇175mg/m2静滴24h，有效率为29%。国内孙燕[11]等用紫杉醇单药治疗晚期乳腺癌病人16例，紫杉醇150～175mg/m2静滴3h，每3-4周为一次，2-3周期为一疗程，有效率为62.5%。用紫杉醇135mg/m2静滴，阿霉素40mg/m2静滴联合治疗乳腺癌病人14例，有效率为57.1%。杨俊兰[12]用紫杉醇联合阿霉素、5-Fu治疗常规化疗失败的乳腺癌病人，总有效率为33.33%(6/18)。
2.3 紫杉醇治疗非小细胞性肺癌(NSCLC)
肺癌中的75-80%为NSCLC，且大多数NSCLC首诊时已有转移，美国Anderson肿瘤中心治疗25例Ⅲ期-Ⅳ期NSCLC，紫杉醇200mg/m2持续滴注24h3周后重复，总有效率为24%，平均生存时间40周[13]。国内史鹤玲等用紫杉醇治疗21例Ⅲ期-Ⅳ期NSCLC，治疗方法，单药组10例，紫杉醇175mg/m2静滴3h，联合组11例，紫杉醇135mg/m2静滴3h，顺铂70mg/m2静滴，第3天，水化3天或卡铂300mg/m2静滴第3天，单药及联合组应用紫杉醇共28周期，结果，单药组有效率30%，联合组总有效率为43%[14]。
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2.4 紫杉醇治疗食道癌
Kelsen等对42名晚期食道癌患者进行评价，其中原发部位和转移部位缓解者有12名(29%)，腺癌和磷状上皮细胞癌患者根据组织亚型而定的应答率相似，前者为30%(9/30)，后者为25%(3/12)；中位应答持续时间为9周。[15]
3 临床应用展望
紫杉醇作为抗癌药，已证实其对卵巢癌、乳腺癌、肺癌等有良好的疗效。由于紫杉醇具有稳定微管结构的特异性作用，从而引起人们将其用于治疗某些非癌症性疾病的极大兴趣。
3.1 抗类风湿性关节炎的作用
类风湿关节炎(RA)的发病机理尚不十分明了，因此目前尚无有效的治疗方法，临床一般采用对症治疗。Brahn等[16]为阐明紫杉醇对RA的作用进行了动物实验，他们给Louvain鼠注射不完全福氏佐剂Ⅱ型胶原蛋白，使实验鼠获得胶原蛋白诱导性关节炎(CIA)。CIA是一种T细胞依赖性RA动物模型。将实验鼠分为两组，一组注射Ⅱ型胶原蛋白后第2d开始注射紫杉醇(预防组)，另一组注射Ⅱ型胶原蛋白后发生CIA的第9d注射紫杉醇(治疗组)。评定结果表明CIA发病前用紫杉醇的预防组可完全防止CIA发生，CIA发病后用紫杉醇治疗组可致RA临床症状减轻，包括红、肿及发热消退，并可抑制放射学上的骨关节腐蚀性病变发生。
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3.2 抗疟作用
人们早已证实，紫杉醇对耐氯喹及乙胺嘧啶的疟原虫有极佳抑制作用。Pouvelle等[17]亦证实紫杉醇可使血液阶段恶性疟原虫停止发育，他们在感染恶性疟原虫的红细胞培养中加入紫杉醇1.0μmol.L-1，结果可防止红细胞中新感染发生，说明该药使疟原虫停止发育。他们还发现给已感染疟疾的鼠腹腔内单次注射紫杉醇(150mg/m2)，可使疟原虫血症清除。疟原虫裂殖生殖体感染的动物用紫杉醇治疗后，经8个月复制周期，大多数动物仍然无感染。人可耐受剂量的紫杉醇有明显的抗疟作用，说明该药对人的耐药性疟疾有良好的临床应用价值。
3.3 对先天性多囊肾病的作用
多囊性肾病(PKD)是人肾病中最常见的遗传性疾病，约70%的患者需行肾移植或透析治疗。一般认为肾囊肿的形成系由于细胞增殖增加，细胞死亡之失衡、膜蛋白靶标异常及肾发育异常。目前尚无防止肾囊肿形成及阻止肾囊肿扩大的有效方法。Woo等[18]已建立一种自发性囊肿形成的体外模型，并证实在体外DNA、RNA与蛋白质合成抑制剂均不能阻止囊肿形成，但用毒毛旋花甙G、氨氯吡啉及微管特异性药物则能可逆性地抑制囊肿形成。CPK鼠是一种良好的隐性PKD模型，CPK鼠发生PKD后通常于4～5周龄时死亡。WOO等每周以紫杉醇对该鼠进行治疗，可使其存活期达200d以上，并且肾功能损害可减少至最低程度，这一研究表明微管骨架对CPK鼠的PKD发病具有重要作用，并且紫杉醇亦可用于人的PKD治疗。
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3.4 对中风与早老性痴呆的作用
在早老性痴呆及中风两种疾病中，神经元内钙含量升高可能有助于神经元死亡，此种神经元死亡部分地由于钙诱导微管分裂及轴索的传导受抑制，紫杉醇可稳定微管并抑制其解聚。Burke等[19]为确定紫杉醇是否能保护神经元免受钙引起的死亡，用神经生长因子培养鼠嗜铬细胞瘤细胞系，以诱导神经元表型，培养15d后，将这些细胞与紫杉醇、钙离子载体，A23187或紫杉醇加离子载体接触24h。在浓度依赖方式下，单用紫杉醇可降低细胞存活率，于50nmol.L-1下接触4h后，细胞存活率降至63%～64%。与离子载体(1μmol.L-1)接触4h后，细胞存活率降至10%～55%。然而将紫杉醇加离子载体时，则细胞存活率增加1.5～4.0倍，并且此种紫杉醇的保护作用可持续24h。因此认为紫杉醇对钙离子诱导的神经元毒性有保护作用，涉及钙诱导神经元死亡机制的某些靶标药物，可能导致对早老性痴呆与中风的有效治疗。
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4 结语
紫杉醇是一种新型抗微管药物。微管网的重组对细胞生命周期和细胞分裂都具有重要作用，紫杉醇可促进微管聚合，而后通过防止去聚合过程而使微管稳定化，此种稳定化作用可抑制微管网正常动力学重组，人们利用这一独特机制对癌症及某些其他疾病进行治疗。紫杉醇对其他疾病的治疗作用尚处于理论探索与动物实验阶段，随着该药药理学研究的深入，此将拓展其临床应用范围，以紫杉醇单用或与其他药物合用来治疗某些其他疾病有较大潜力。因此，紫杉醇的广泛药理学作用使其有广阔的临床应用前景。
参考文献
1，Slichenmyer WJ, Von HoffDD. Taxol:A new and effective anticancer drug. Anti-Caner Drug,1991,2(6):519
2，RaoS. Krauss NE, Heerding JM,et al. 3'-(ρ-Azidoben zomido) Taxol photolabels the N-terminal 31 amino acids of β-tubulin, J Biol chem,1994,269(5):3132
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3，Liebmam J,CookJA, Lipschuitz C et al.The influence of Cremophor EL on the cell cycle effects of paclitaxel(Taxol) in human tumor cell lines. Cancer Chemother Pharmacol,1994,33(4):331
4，Lix,Gong J,Feldman E,et al. Apoptotic Cell death during treatment of leukemias. Leuk lym pharma 1994,13(suppl.1):65
5，Manthey CL. Perera PY. Vogel SN. Taxol provides a second signal for murine macrophage tumoricidal activity. J Immunol,1994;152(2);825-831
, http://www.100md.com
6，Extra JM,Rousseau F,Bruno R,et al. Phase I and pharmacokinetic study of Taxotere given a short intravenous infusion. Caner Res,1993,53:1037
7，孙燕，刘丽影，范魁生，等.紫杉醇治疗中晚期恶性肿瘤，中国新药杂志，1996，5(4)：252
8，Martoni A, Zamagic, Gentile A. et al A phase I study of Paclitaxel and Carboplatin as first-line Chemotherapy in stage 3-4 ovarian Cancer. Proc Am Soc clin oncol,1997,16:860
9，Andreas du Bois,Hans-luck,werner Meier,et al. Carboplatin plus paclitaxel as first-line Chemotherapy in previously untreated advanced ovarian cancer,Semin Oncol,1997,24(11):28
, 百拇医药
10，Gelmonk,Nabholtz JM,BontenbalM,et al. Randomized trial of two doese of Paclitaxel in metastatic breast cancer after failure of standard therapy〔abstract 493〕. Ann oncol,1994,5(Suppl.5):198
11，孙燕，张湘茹，洪婉君，等.安泰素治疗晚期肿瘤，中国新药杂志，1998；7(3)：168-170
12，杨俊兰，石廷章，耐药的晚期肿瘤应用紫杉醇的临床观察，临床肿瘤学杂志，1998；3(4)：33
13，Muphy wk,Fdssella Fv,winn RJ et.al. J Natl cancer Inst,1993;85:384～87
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14，史鹤玲、唐俊舫、宋剑虹，等.紫杉醇治疗非小细胞肺癌的临床观察.中华肿瘤杂志.1997，19(3)：235
15，Anon.Scrip,1994(1880):20
16，BrahnE,TangC,BanquerigoML. Regression of collagen-induced arthritis with taxol,a microtubule stabilizer. Arthritis Rheum,1994;37(6):839-845
17，Pouvelle B, Farley PJ.long CA.et.al. Taxol arrests the development of blood-stage plasmodium falciparum in vitro and plasmodium,chabaudi Adami in malaria-infected mice. J C/in Invest,1994;(1):413-417
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18，Woo DDL,Miao SYP,Pelayo Jc.et al,Taxol inhibits progression of congenital polycytic kidney disease. Nature,1994;368L6473):750～753
19，Burke WJ. Raghu G,Strong R. Taxol protects against calcium-mediated death of differentiated rat pheochromocytoma cells. life Sci,1994;55(16):pl313～pl319
收稿日期：1999-11-17, 百拇医药