善得定对腹腔化疗中淋巴药物浓度的调节
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作者：汪邵平 王强 王元和
单位：汪邵平 王元和(上海长征医院普外科，上海 200003)；王强(上海长征医院普外科，上海 200003)
关键词：善得定；卡铂；化学疗法
癌症000421
【摘要】目的：探讨善得定对腹腔化疗时淋巴药物浓度的调节作用。方法：大肠癌患者行卡铂腹腔化疗时联合应用善得定，观察腹腔淋巴结、门静脉铂浓度变化。结果：应用善得定后腹腔淋巴铂浓度2小时后提高，而门静脉铂浓度变化不大。结论：善得定可诱导卡铂腹腔淋巴化疗。
中图分类号:R730.53 文献标识码:A 文章编号:1000-467X(2000)04-0356-02
Sandostatin modulate lymph drug exposure following intraperitoneal chemotherapy
, http://www.100md.com
WANG Shao- ping
(Surgical Department of Liu- huaqiao Hospital. Guangzhou 510010, P.R. China)
WANG Qiang WANG Yuan- he
(Surgical Department of Changzhen Hospital. Shanghai,200003, P.R. China)
【Abstract】 Objective: To examine modulating effect of Sandostatin to lymph drug concentration following intraperitoneal chemotherapy. Methods:Patients with colorectal cancer received 200 mg caboplatin intraperi to neally pre- operation were divided into two groups: 100 μ g sandostatin was injected subcutaneously in one group and no sandostatin imjection in another group as control.The platinum in portal vein plasma and local lymphatic nodes were monitored during the operation. Results: The platinum was increased 2hrs after sandostatin administration in lymphatic nodes but unchanged in portal vein. Conclusions: Sandostatin plays an interesting role in local lymphatic chemotherapy for these patients with intra- abdominal cancer and may be a new approach to deal with lymphatic metastisis in these high risk people.
, 百拇医药
Key words:Sandostatin; Carboplatin; Chemotherapy
腹腔内化疗(IPC)已广泛应用于临床，大量研究表明IPC能在门静脉及腹腔内获得较高的药物浓度，但有关腹腔淋巴组织中药物浓度的研究却很少。近年兴起的淋巴化疗是指通过各种途径选择性提高化疗药物在淋巴系统中的浓度，使之在淋巴中形成相对作用优势，有效杀伤淋巴内肿瘤细胞[1，2]。本实验观察了腹腔化疗中淋巴药物浓度的变化，以及观察善得定作为一种内脏血管收缩剂对腹腔淋巴组织药物浓度的影响，以达到诱导腹腔淋巴化疗的目的。
1 对象和方法
1.1对象
大肠癌患者23例。对照组13例，男10例，女3例，平均年龄62.7岁。实验组10例，男8例，女2例，平均年龄67.3岁。均术前病理确诊，无腹水及黄疸，肝肾功能正常。
, 百拇医药
1.2药物及仪器
卡铂：山东齐鲁制药厂。善得定:瑞士山得士制药公司。Z-8000zeeman原子吸收分光光度计：日本日立公司。
1.3给药
表2给药后不同时间门静脉血铂浓度(
±s，mg/L)
表1 给药后不同时间淋巴组织铂浓度(±s，μg/g) 组别
1h
2h
3h
, 百拇医药
4h
对照组
1.27±0.53
1.61±0.87
1.52±0.58
1.47±0.43
实验组
1.41±0.53
2.01±0.86
2.31±0.74
2.72±0.77
P值
, http://www.100md.com
<0.05
<0.01
表2 给药后不同时间门静脉血铂浓度(±s，μg/g)
组别
1h
2h
3h
4h
对照组
5.41±2.19
3.47±1.65
, 百拇医药
2.05±0.89
2.32±1.12
实验组
5.07±1.78
3.06±1.44
2.37±1.00
2.41±0.84
注：均与对照组比P>0.05
(1)对照组：术前1h腹腔内注入卡铂200mg+生理盐水100ml。
(2)实验组：术前1h腹腔内注入卡铂200mg+生理盐水100ml，同时皮下注射善得定0.1mg。
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1.4取样及测定
术中于给药后1h、2h、3h、4h取肿瘤周围第1、2站淋巴结及胃网膜右静脉血，样本以硝酸液硝化后送原子吸收分光光度计测定。
1.5统计学处理
非配对资料的t检验
2 结果
2.1腹腔淋巴组织铂浓度变化
给药后1～2h内腹腔淋巴组织铂浓度变化不大，但3h后实验组即开始升高，4h后明显高出对照组(P<0.01)。详见表1。
2.2门静脉血铂浓度
随时间延长门静脉血铂浓度不断下降，在观察的各时段内两组比较无差异。详见表2。
, 百拇医药
3 讨论
善得定即生长抑素八肽，可抑制舒血管因子释放，选择性收缩内脏血管，降低内脏血流30%～40%，且起效快，半衰期长[3]。本实验在临床行卡铂腹腔内化疗时加入善得定，观察给药后肿瘤旁淋巴组织铂浓度，结果显示：对照组，由于铂在淋巴组织中的储积、代谢速度较缓，故1～4h内铂浓度无明显变化，均处于较低水平，远低于门静脉铂浓度，证实腹腔化疗在腹腔淋巴系统无药代优势。实验组给药后2h淋巴组织铂浓度稍高于对照组，3h、4h后铂浓度开始明显高出对照组。遗憾的是由于手术时间限制，无法继续观察。但上述结果已提示应用善得定后腹腔淋巴组织铂浓度较对照组有增高趋势，与作者所做动物实验结果相符[4]。其可能的原因：(1)通过善得定的收缩内脏血管，降低内脏血流作用，减慢腹腔药物经门静脉途径的清除，腹腔内可形成相对持久的高浓度，这样一方面与淋巴液形成较高的浓度差，促进铂进入淋巴系统中；另一方面也可促使更多的药物直接渗透入腹腔内淋巴组织。(2)由于恶性肿瘤特殊的血管内皮结构及分布特点，使用血管收缩剂后肿瘤局部血流量可成倍增加，用于临床化疗中可促使药物进入肿瘤灶，称为药物诱导性高压化疗(induced hypertension chemotherapy)。Herik等进一步发现对转移性淋巴灶上述特点同样存在[5,6]。推测善得定增加淋巴癌灶的血流量及淋巴流量，导致淋巴结铂浓度不断上升。
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门静脉铂浓度远高于淋巴浓度，且随时间延长不断下降，两组比较无差异，提示应用善得定不影响IPC对肿瘤肝转移的治疗。
对淋巴转移的防治是改善腹腔肿瘤患者预后的关键之一，尤其病理证实有转移者，开展腹腔淋巴化疗具有重要意义。措施包括：肿瘤局部给药或供血支给药；对胃癌行胃镜下粘膜内给药；使用化疗药物的乳剂型等。这些措施均可维持抗癌药在局部淋巴组织中的有效浓度及作用时间，增加其药-时曲线下面积(AUC)，取得了杀伤淋巴转移癌灶的理想效果[7]。本实验通过善得定的选择性收缩内脏血管作用，使淋巴转移灶的铂浓度不断上升，达到诱导腹腔淋巴化疗的目的。加之善得定自身的抗消化道肿瘤作用已进入临床前瞻性研究，更增加了其合理性。这种方法目前国内外尚未见报道，其远期疗效正在随访中，有望成为肿瘤综合治疗的新领域。
[编辑及校对：杨允贵]
通讯作者：汪邵平 Tel:86-20-86662205-53546 E-mail:victorw@public.guangzhou.gd.cn
, 百拇医药
[参考文献]
[1]Lindner P, Health DD, Shalinsky DR, et al. Regional lymphatic drug exposure following intraperitoneal administration of 5- Fluorouracil, carboplatin,and etoposide [J].Surg Oncol, 1993， 2(2):105.
[2]张荣河，齐春莲.胃癌的淋巴化疗[J].国外医学肿瘤分册，1993，20：12～16.
[3]Wahren J, Eriksson LS.The influence of a long- acting somatostatin analogue on splanchnic haemodynamics and metabolism in healthy subjects and patients with liver cirrhosis [J]. Scand J Gastr oenterol, 1986,suppl 119:103～ 108.
, http://www.100md.com
[4]汪邵平，王强，王元和.善得定诱导卡铂腹腔淋巴化疗的实验研究[J].肿瘤防治研究，1998，25(5):370～372.
[5]Sato H, Sugiyama K, Ishizuka, et al. Angiotensin II induced hypertension chemotherapy(IHC)for advanced gastric digestive cancers [J]. Splinger- Verlag, 1993,1:138～ 140.
[6]Hori K,Suzvke M,Tanda S,et al.Functional characterization of developing tumor vascular system and drug dilivery(review) [J]. Int J Oncol, 1993， 2:289～ 291.
[7]孙念绪，马宏敏，詹新恩，等.胃肠肿瘤化疗途径进展[J].普外临床，1996，11(1):15～17.
收稿日期:1999-05-07
修回日期:1999-07-23, 百拇医药
单位：汪邵平 王元和(上海长征医院普外科，上海 200003)；王强(上海长征医院普外科，上海 200003)
关键词：善得定；卡铂；化学疗法
癌症000421
【摘要】目的：探讨善得定对腹腔化疗时淋巴药物浓度的调节作用。方法：大肠癌患者行卡铂腹腔化疗时联合应用善得定，观察腹腔淋巴结、门静脉铂浓度变化。结果：应用善得定后腹腔淋巴铂浓度2小时后提高，而门静脉铂浓度变化不大。结论：善得定可诱导卡铂腹腔淋巴化疗。
中图分类号:R730.53 文献标识码:A 文章编号:1000-467X(2000)04-0356-02
Sandostatin modulate lymph drug exposure following intraperitoneal chemotherapy
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WANG Shao- ping
(Surgical Department of Liu- huaqiao Hospital. Guangzhou 510010, P.R. China)
WANG Qiang WANG Yuan- he
(Surgical Department of Changzhen Hospital. Shanghai,200003, P.R. China)
【Abstract】 Objective: To examine modulating effect of Sandostatin to lymph drug concentration following intraperitoneal chemotherapy. Methods:Patients with colorectal cancer received 200 mg caboplatin intraperi to neally pre- operation were divided into two groups: 100 μ g sandostatin was injected subcutaneously in one group and no sandostatin imjection in another group as control.The platinum in portal vein plasma and local lymphatic nodes were monitored during the operation. Results: The platinum was increased 2hrs after sandostatin administration in lymphatic nodes but unchanged in portal vein. Conclusions: Sandostatin plays an interesting role in local lymphatic chemotherapy for these patients with intra- abdominal cancer and may be a new approach to deal with lymphatic metastisis in these high risk people.
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Key words:Sandostatin; Carboplatin; Chemotherapy
腹腔内化疗(IPC)已广泛应用于临床，大量研究表明IPC能在门静脉及腹腔内获得较高的药物浓度，但有关腹腔淋巴组织中药物浓度的研究却很少。近年兴起的淋巴化疗是指通过各种途径选择性提高化疗药物在淋巴系统中的浓度，使之在淋巴中形成相对作用优势，有效杀伤淋巴内肿瘤细胞[1，2]。本实验观察了腹腔化疗中淋巴药物浓度的变化，以及观察善得定作为一种内脏血管收缩剂对腹腔淋巴组织药物浓度的影响，以达到诱导腹腔淋巴化疗的目的。
1 对象和方法
1.1对象
大肠癌患者23例。对照组13例，男10例，女3例，平均年龄62.7岁。实验组10例，男8例，女2例，平均年龄67.3岁。均术前病理确诊，无腹水及黄疸，肝肾功能正常。
, 百拇医药
1.2药物及仪器
卡铂：山东齐鲁制药厂。善得定:瑞士山得士制药公司。Z-8000zeeman原子吸收分光光度计：日本日立公司。
1.3给药
表2给药后不同时间门静脉血铂浓度(
±s，mg/L)表1 给药后不同时间淋巴组织铂浓度(
±s，μg/g) 组别1h
2h
3h
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4h
对照组
1.27±0.53
1.61±0.87
1.52±0.58
1.47±0.43
实验组
1.41±0.53
2.01±0.86
2.31±0.74
2.72±0.77
P值
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<0.05
<0.01
表2 给药后不同时间门静脉血铂浓度(
±s，μg/g)组别
1h
2h
3h
4h
对照组
5.41±2.19
3.47±1.65
, 百拇医药
2.05±0.89
2.32±1.12
实验组
5.07±1.78
3.06±1.44
2.37±1.00
2.41±0.84
注：均与对照组比P>0.05
(1)对照组：术前1h腹腔内注入卡铂200mg+生理盐水100ml。
(2)实验组：术前1h腹腔内注入卡铂200mg+生理盐水100ml，同时皮下注射善得定0.1mg。
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1.4取样及测定
术中于给药后1h、2h、3h、4h取肿瘤周围第1、2站淋巴结及胃网膜右静脉血，样本以硝酸液硝化后送原子吸收分光光度计测定。
1.5统计学处理
非配对资料的t检验
2 结果
2.1腹腔淋巴组织铂浓度变化
给药后1～2h内腹腔淋巴组织铂浓度变化不大，但3h后实验组即开始升高，4h后明显高出对照组(P<0.01)。详见表1。
2.2门静脉血铂浓度
随时间延长门静脉血铂浓度不断下降，在观察的各时段内两组比较无差异。详见表2。
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3 讨论
善得定即生长抑素八肽，可抑制舒血管因子释放，选择性收缩内脏血管，降低内脏血流30%～40%，且起效快，半衰期长[3]。本实验在临床行卡铂腹腔内化疗时加入善得定，观察给药后肿瘤旁淋巴组织铂浓度，结果显示：对照组，由于铂在淋巴组织中的储积、代谢速度较缓，故1～4h内铂浓度无明显变化，均处于较低水平，远低于门静脉铂浓度，证实腹腔化疗在腹腔淋巴系统无药代优势。实验组给药后2h淋巴组织铂浓度稍高于对照组，3h、4h后铂浓度开始明显高出对照组。遗憾的是由于手术时间限制，无法继续观察。但上述结果已提示应用善得定后腹腔淋巴组织铂浓度较对照组有增高趋势，与作者所做动物实验结果相符[4]。其可能的原因：(1)通过善得定的收缩内脏血管，降低内脏血流作用，减慢腹腔药物经门静脉途径的清除，腹腔内可形成相对持久的高浓度，这样一方面与淋巴液形成较高的浓度差，促进铂进入淋巴系统中；另一方面也可促使更多的药物直接渗透入腹腔内淋巴组织。(2)由于恶性肿瘤特殊的血管内皮结构及分布特点，使用血管收缩剂后肿瘤局部血流量可成倍增加，用于临床化疗中可促使药物进入肿瘤灶，称为药物诱导性高压化疗(induced hypertension chemotherapy)。Herik等进一步发现对转移性淋巴灶上述特点同样存在[5,6]。推测善得定增加淋巴癌灶的血流量及淋巴流量，导致淋巴结铂浓度不断上升。
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门静脉铂浓度远高于淋巴浓度，且随时间延长不断下降，两组比较无差异，提示应用善得定不影响IPC对肿瘤肝转移的治疗。
对淋巴转移的防治是改善腹腔肿瘤患者预后的关键之一，尤其病理证实有转移者，开展腹腔淋巴化疗具有重要意义。措施包括：肿瘤局部给药或供血支给药；对胃癌行胃镜下粘膜内给药；使用化疗药物的乳剂型等。这些措施均可维持抗癌药在局部淋巴组织中的有效浓度及作用时间，增加其药-时曲线下面积(AUC)，取得了杀伤淋巴转移癌灶的理想效果[7]。本实验通过善得定的选择性收缩内脏血管作用，使淋巴转移灶的铂浓度不断上升，达到诱导腹腔淋巴化疗的目的。加之善得定自身的抗消化道肿瘤作用已进入临床前瞻性研究，更增加了其合理性。这种方法目前国内外尚未见报道，其远期疗效正在随访中，有望成为肿瘤综合治疗的新领域。
[编辑及校对：杨允贵]
通讯作者：汪邵平 Tel:86-20-86662205-53546 E-mail:victorw@public.guangzhou.gd.cn
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[参考文献]
[1]Lindner P, Health DD, Shalinsky DR, et al. Regional lymphatic drug exposure following intraperitoneal administration of 5- Fluorouracil, carboplatin,and etoposide [J].Surg Oncol, 1993， 2(2):105.
[2]张荣河，齐春莲.胃癌的淋巴化疗[J].国外医学肿瘤分册，1993，20：12～16.
[3]Wahren J, Eriksson LS.The influence of a long- acting somatostatin analogue on splanchnic haemodynamics and metabolism in healthy subjects and patients with liver cirrhosis [J]. Scand J Gastr oenterol, 1986,suppl 119:103～ 108.
, http://www.100md.com
[4]汪邵平，王强，王元和.善得定诱导卡铂腹腔淋巴化疗的实验研究[J].肿瘤防治研究，1998，25(5):370～372.
[5]Sato H, Sugiyama K, Ishizuka, et al. Angiotensin II induced hypertension chemotherapy(IHC)for advanced gastric digestive cancers [J]. Splinger- Verlag, 1993,1:138～ 140.
[6]Hori K,Suzvke M,Tanda S,et al.Functional characterization of developing tumor vascular system and drug dilivery(review) [J]. Int J Oncol, 1993， 2:289～ 291.
[7]孙念绪，马宏敏，詹新恩，等.胃肠肿瘤化疗途径进展[J].普外临床，1996，11(1):15～17.
收稿日期:1999-05-07
修回日期:1999-07-23, 百拇医药