巨噬细胞炎症蛋白1α研究进展
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37c医学网
作者：吴英理 张翼军
单位：(400038 第三军医大学附属西南医院血液科)
关键词：
江苏医药001028
近十年来，有关趋化因子的研究进展迅速，目前已有50种趋化因子和16种受体得以确认。根据其氨基酸序列中2个保守的半胱氨酸相对位置，即相邻或被任一氨基酸隔开而分成C-C、C-X-C、C和CX3C四个亚族。巨噬细胞炎症蛋白1α(MIP-1α)属C-C亚族，分子量8kd，基因定位于小鼠第11条染色体，人第17条染色体上，其作用无种属特异性。在不同因素刺激下，MIP-1α可由多种细胞产生，如单核/巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞、中性粒细胞、B细胞等。本文就MIP-1α的分子结构特性、受体、在造血中的作用、与其它负调控因子、与病毒感染的关系及临床应用价值作一综述。
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一、MIP-1α的分子结构及特性
MIP-1α分子的N端相对混乱无序，通过二硫键连接到2个相邻的半胱氨酸的N端上，通过扩展环与3个反向平行的β-折叠(位于由α-螺旋构成的C端平面上)相连。值得注意的是，MIP-1α(类似的还有MIP-1β、RANTES)在体外有自发凝集倾向。实验表明，MIP-1α单体活性要比多聚体强1000倍。最近的研究表明[1]，MIP-1α氨基酸序列中第26位天冬氨酸和第66位谷氨酸对其自发凝集是必须的。替换任一氨基酸将使其凝集能力显著减弱，但这并不影响它的生物学活性和受体结合的选择性，也不影响它的抗病毒作用。从而为其临床应用提供了方便。目前MIP-1α第26位天冬氨酸的替换产物，BB10010已应用于临床一、二期实验(见后文)。
二、MIP-1α受体
趋化因子家族成员的一个特性是：一种趋化因子可以和多种受体结合，而一种受体也可以和不同的趋化因子相结合。MIP-1α受体比较公认的有CCR1，CCR5，CCR9，其功能的研究证据多来自两方面：MIP-1α受体拮抗剂和基因剔除小鼠。尽管骨髓CD34+细胞CCR1，CCR5，CCR2均有表达，但只有抗CCR1可显著对抗MIP-1α对CD34+细胞红系爆式集落形成单位(BFU-E)形成的抑制作用，提示MIP-1α可能主要通过CCR1发挥抑制作用[2]。MIP-1α受体在脐血表达高于骨髓，且CCR1>CCR5>CCR4[3]。但对CCR1基因剔除小鼠的研究发现，MIP-1α对CCR1(-/-)小鼠的祖细胞的抑制作用与野生型一致，对粒巨系集落形成单位(CFU-GM)、巨噬细胞集落形成单位(CFU-M)刺激作用丧失，提示CCR1可能是MIP-1α的促增殖受体而非抑制性受体。CCR5是MIP-1α发挥其抗人类免疫缺陷病毒(HIV)作用的主要受体[4]。CCR9虽可和多种趋化因子结合，但它似乎是一非信号受体。据受体作用的交叉性，剔除一个或多个受体基因，可能揭示各个受体的主要功能。趋化因子受体属于G-蛋白偶联受体，目前关于信号传导方面的研究十分有限，MIP-1α如何抑制造血干/祖细胞增殖更是所知甚少。尽管不同趋化因子可结合不同受体，但产生效应的胞内事件却可能是相同的，通过基因剔除有步骤的去除某些信号途径是今后研究的一个方向。
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三、MIP-1α在体内外对造血的调控作用
目前对MIP-1α研究主要集中于不同来源、不同分化程度分选纯化细胞。结论倾向于MIP-1α对早期高增殖潜能的干/祖细胞起抑制作用，而对后期的低增殖潜能祖细胞则起促进或不起作用。单细胞水平研究表明MIP-1α可直接作用于造血干/祖细胞，作用是可逆的，呈剂量依赖性。体内实验也证实了这一点。注射MIP-1α可有效抑制小鼠脾集落形成单位(CFU-S)的增殖，从而使CFU-S免受羟基脲的细胞毒作用。类似的结果在用阿糖胞苷，5-氟尿嘧啶的实验中得到证实。尽管如此，MIP-1α的作用还是有争议的，剔除MIP-1α基因的小鼠其造血系统并无明显改变[6]，提示MIP-1α对造血作用有限。在骨髓长期培养体系中，是巨噬细胞趋化蛋白-1(MCP-1)，而非MIP-1α协同转化生长因子-β(TGF-β)起到增殖抑制作用[7，8]，Miller等[9]则发现，MIP-1α是维持长期培养的重要组分，但机制并不明确。上述不同，除与各家实验条件不同有关外，趋化因子本身的复杂性不可忽视。除了MIP-1α，C-C家族中的MIP-1、IL-8、PF-4、IP-10、ENA-78等也发现有抑制作用。这些因子间可互相协同，以较小的剂量达到同等的抑制程度，目前已有PF-4，IL-8协同用于小鼠的报道[10]。
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四、MIP-1α与其它负调控因子作用异同及联系
干扰素α(IFNα)可抑制骨髓基质细胞产生GM-CSF，G-CSF，IL-1，IL-11，但促进IL-1RA，MIP-1α的产生[11]。而MIP-1α可增加正常骨髓基质细胞α4β1，α5β1表达，通过它使慢粒祖细胞粘附于基质层接受负调控而产生其抗增殖作用。IFN-α和脂多糖(LPS)一起较单用LPS使MIP-1α mRNA表达增加，使MIP-1α蛋白分泌水平提高2倍[12]。来源于人包皮的纤维母细胞经IFN-α和IL-1作用后其MIP-1α分泌水平较单用IL-1提高了3倍，提示IFNα可能通过MIP-1α间接影响炎症与造血。Durig等[3]将IFN-γ、TNF-α与CD34+细胞共育后，MIP-1α受体表达增加，随时间延长和浓度增加，作用更明显。Weekx等[13]比较了IFN-γ、MIP-1α对不同来源不同类型造血祖细胞的影响，发现IFN-γ对成人骨髓仅选择性的抑制CD34、CD38+细胞。对脐血胎肝中CD34CD38+，CD34+CD38-起到同等程度的抑制作用，MIP-1α对成人骨髓来源的造血干/祖细胞起抑制作用，但对脐血、胎肝中的祖细胞则无抑制作用。Bonnet等[14]比较了TNF-α、TGF-β、MIP-1α对骨髓中CD34+细胞影响。发现TGF-β、TNF-α对CD34+细胞抑制作用强于MIP-1α需重复多次刺激，且单次加入即可产生作用。Mayani等[15]比较了MIP-1α，TNF-α，TGF-β对无血清多种因子支持下CD34+细胞亚群(脐血来源)扩增影响发现MIP-1α抑制CD34+CD45RAlowCD71low细胞扩增，但对较成熟的CD34+CD45RA+CD71low、CD34+CD45RAlowCD71+细胞无增生抑制作用，而TGF-β、TNFα对三个亚群细胞均产生抑制作用，尤其是CD34+CD45RAlowCD71+。一定环境条件下TGF-β下调骨髓基质细胞MIP-1α、MIP-1β的表达及FDCPmix细胞MIP-1α受体的表达，在表达TGF-β的巨噬细胞中其MIP-1α表达受抑，但MIP-1α却可诱导TGF-β的表达[16]。由骨髓神经纤维基质细胞产生的NK-A可抑制粒系祖细胞的增生，而NK-A可诱导MIP-1α、TGF-β的表达，提示NK-A可能通过MIP-1α，TGF-β发挥抑制作用，MIP-1α与神经免疫有联系[17]。总的看来，尽管在作用方式、强度和靶细胞等方面存在一些不同，负调控因子之间也还是存在着相互联系影响和协同关系。
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五、MIP-1α与病毒感染性疾病的关系
1.MIP-1α与HIV感染：以HIV-1-Ba-1或HIV-1Ada感染外周血巨噬细胞，后2～3周上清中MIP-1α增加2～10倍，而TGF-β、TNF-α、IL-8、IL-6等不受影响[18]。研究发现CCR5是HIV的共用受体。CCR5缺陷个体对HIV感染具有抗性。提示抗CCR5治疗可能是治疗爱滋病的新途径。MIP-1α水平升高的意义可能有(1)与CCR5结合而阻止HIV与之结合，(2)作为CD4+CD8+淋巴细胞的趋化剂，将之动员到病毒复制区。
2.MIP-1α与巨细胞病毒(CMV)感染：CMV感染的基质细胞受LPS刺激后MIP-1α水平明显升高，TGF-β略有下降或不受影响，TNF-α、SCF、GM-CSF、IL-6不受影响，揭示细胞因子水平的改变在CMV引起的造血抑制中起一定作用[19]。
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六、MIP-1α的潜在临床应用价值
1.MIP-1α的干细胞保护作用：在肿瘤的化疗中，提高剂量可提高治疗反应率，但却增加了对造血细胞毒性和粘膜局限性毒性。实验表明，经MIP-1α处理的小鼠其造血干细胞恢复速度及数量均高于对照，且MIP-1α可抑制正常造血干/祖细胞而对慢粒祖细胞无抑制作用。基于MIP-1α对造血祖细胞及上皮细胞的保护作用，目前MIP-1α的异变体BB10010[20]，已经用于一、二期临床。接受治疗的病人没有明显的不良反应，化疗后中性粒细胞绝对值<0.5×109/L持续时间、血小板>50×109/L时间、严重粘膜炎发生率与对照组相比并无明显差异，对CFU-C，LTC-IC动员也无明显影响。提示MIP-1α作为髓保护剂和其它负调控因子联合应用可能是必要的。
2.抗HIV作用：如前述MIP-1α可通过结合CCR5而起到抗HIV作用。
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3.造血干细胞扩增作用：体外实验表明，若干刺激因子组合大多导致细胞数量增加的同时伴随细胞的成熟和分化，干细胞自我更新能力的丧失。同时联用负调控因子有望在不减少扩增倍数的同时，增加干/祖细胞产量。MIP-1α+IL-3可长期维持造血[8]，为这一设想提供了理论依据。
参考文献
1，Czaplewski LG，Mckeating J，Craven CJ，et al.Identification of amino acid residues critical for aggregation of human CC chemokines macrophage inflammatory protein MIP-1α，MIP-1β and RANTES.Biochemistry，1999，274：16077-16084.
2，Su S，Mukaida N，Wang J，et al.Inhibition of immature erythroid progenitor cell proliferation by MIP-1α by interacting mainly with a CC chemokine receptor，CCR1.Blood，1997，90：605-611.
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3，Durig，J，De Wynter EA，Kasper C，et al.Expression of macrophage inflammatory protein-1 receptors in human CD34+ hematopoietic cells and their modulation by tumor necrosis fator-alpha and interferon-gamma.Blood，1998，92：3073-3081.
4，Broxmeyer HE，Cooper S，Hangoc G，et al.Dominant myelopoietic effectorfunctions mediated by chemokine receptors CCR1.J Exp Med，1999，189：1987-1992.
5，Polo S，Vegia F，Malnati MS，et al.Longitudinal analysis of serum chemokine levels in the course of HIV-l infection.AIDS，1999，13：447.
, http://www.100md.com
6，Cook DN，Beck MA，Coffman TM，et al.Requirement of macrophage inflammatory protein lalpha for an inflammatory response to viral infection.Science，1995，269：1583-1585.
7，Cashman JD，Eaves CJ，Sarris AH，et al.MCP-1，not MIP-1 alpha is the endogenous chemokine that cooperates with TGF-beta to inhibit the cycling of primitive normal but not leukemic progenitors in long term human marrow cultures.Blood，1998，92：2338-2344.
8，Lu B，Rutledge BJ，Gul，et al.Abnormalities in monocyte recruitment and cytokine expression in monocyte chemoattractant proteinl-deficient mice.J Exp Med，1998，187：601-608.
, 百拇医药
9，Miller JS，Mccullar V，Verfaillie CM， et al.Ex vivo culture of CD34+/Lin-/DR-cells in stromaderived soluble factors，interleukin-3 and macrophage inflammatory protein lalpha maintains not only myeloid but also lymphoid progenitors in a novel switch culture assay.Blood，1998，91：4516-4522.
10，Han ZC，Lu M，Li J，et al.Platelet-factor 4 and other CXC chemokines support the survival of normal hematopoietic cells and reduce the chemosensitivity of cells to cytotoxic agents.Blood，1997，89：2328-2335.
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11，Peschel C，Aulitzky We，Huber C，et al.Influence of interferon-alpha on cytokine expression by the bone marrow microenviroment impact on treatment of myeloproliferative disorders.Leuk Lymphoma，1996， 22 suppl：129-134.
12，Bug G，Aman MJ，Tretter T，et al.Induction of macrophage inflammatory protein lalpha by interferon-alpha.Exp Hematol，1998，26：117-123.
13，Weekx SF，Van Bockstaele DR，Plum J，et al.CD34CD38- and CD34+CD38+ human hematopoietic progenitors from fetal liver，cord blood，and adult bone marrow respond differently to hematopoietic cytokines depending on the ontogenic source.Exp Hematol，1998，26：1034-1042.
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14，Bonnet D，Lemoine FM，Najman A，et al.Comparison of the inhibitory effect of AcSDKP，TNF alpha，TGF-beta and MIP-1 alpha on marrow purified CD34+ progenitors.Exp Hematol，1995，23：551-556.
15，Mayani H，Little MT，Dragowska W，et al.Differential effects of the hematopoietic inhibitors MIP-1 alpha，TGF-beta and TNF-alpha on cytokine-induced proliferation of subpopulations of CD34+ cells purified from cord blood and fetal liver.Exp Hematol，1995，23：422-427.
, 百拇医药
16，Maltman J，Pragnell IB，Graham GJ，et al.Specificity and reciprocity in the interactions between TGF-beta and MIP-1 alpha.J Immunol，1996，156：1566-1571.
17，Poddar A，Rameshwar P，Gascon P，et al.Hematopoietic regulation mediated by interactions among the neurokinins and cytokines.Leuk-Lymphoma，1997，28：1-10.
18，Canque B，Rosenzwajg M，Gey A，et al.Macrophage inflammatory proteinl alpha is induced by human immunodeficiency virus infection of monocyte-derived macrophage.Blood，1996，87：2011-2019.
, 百拇医药
19，Taichman RS，Nassiri MR，Reilly MJ，et al.Infection and replication of human cytomegalovirus in bone marrow strmal cells：effects on the production of IL-6，MIP-1 alpha，and TGF-beta.BMT，1997，19：471-480.
20，Broxmeyer HE，Orazi A，Hague N，et al.Myeloid progenitor cell proliferation and mobilization effects of BB10010，a genetically engineered variant of human MIP-1 alpha，in a phase I clinical trial in patients with relapsed/refractory breast cancer.Blood cells，molecules and diseses，1998，24：12-30., 百拇医药
单位：(400038 第三军医大学附属西南医院血液科)
关键词：
江苏医药001028
近十年来，有关趋化因子的研究进展迅速，目前已有50种趋化因子和16种受体得以确认。根据其氨基酸序列中2个保守的半胱氨酸相对位置，即相邻或被任一氨基酸隔开而分成C-C、C-X-C、C和CX3C四个亚族。巨噬细胞炎症蛋白1α(MIP-1α)属C-C亚族，分子量8kd，基因定位于小鼠第11条染色体，人第17条染色体上，其作用无种属特异性。在不同因素刺激下，MIP-1α可由多种细胞产生，如单核/巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞、中性粒细胞、B细胞等。本文就MIP-1α的分子结构特性、受体、在造血中的作用、与其它负调控因子、与病毒感染的关系及临床应用价值作一综述。
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一、MIP-1α的分子结构及特性
MIP-1α分子的N端相对混乱无序，通过二硫键连接到2个相邻的半胱氨酸的N端上，通过扩展环与3个反向平行的β-折叠(位于由α-螺旋构成的C端平面上)相连。值得注意的是，MIP-1α(类似的还有MIP-1β、RANTES)在体外有自发凝集倾向。实验表明，MIP-1α单体活性要比多聚体强1000倍。最近的研究表明[1]，MIP-1α氨基酸序列中第26位天冬氨酸和第66位谷氨酸对其自发凝集是必须的。替换任一氨基酸将使其凝集能力显著减弱，但这并不影响它的生物学活性和受体结合的选择性，也不影响它的抗病毒作用。从而为其临床应用提供了方便。目前MIP-1α第26位天冬氨酸的替换产物，BB10010已应用于临床一、二期实验(见后文)。
二、MIP-1α受体
趋化因子家族成员的一个特性是：一种趋化因子可以和多种受体结合，而一种受体也可以和不同的趋化因子相结合。MIP-1α受体比较公认的有CCR1，CCR5，CCR9，其功能的研究证据多来自两方面：MIP-1α受体拮抗剂和基因剔除小鼠。尽管骨髓CD34+细胞CCR1，CCR5，CCR2均有表达，但只有抗CCR1可显著对抗MIP-1α对CD34+细胞红系爆式集落形成单位(BFU-E)形成的抑制作用，提示MIP-1α可能主要通过CCR1发挥抑制作用[2]。MIP-1α受体在脐血表达高于骨髓，且CCR1>CCR5>CCR4[3]。但对CCR1基因剔除小鼠的研究发现，MIP-1α对CCR1(-/-)小鼠的祖细胞的抑制作用与野生型一致，对粒巨系集落形成单位(CFU-GM)、巨噬细胞集落形成单位(CFU-M)刺激作用丧失，提示CCR1可能是MIP-1α的促增殖受体而非抑制性受体。CCR5是MIP-1α发挥其抗人类免疫缺陷病毒(HIV)作用的主要受体[4]。CCR9虽可和多种趋化因子结合，但它似乎是一非信号受体。据受体作用的交叉性，剔除一个或多个受体基因，可能揭示各个受体的主要功能。趋化因子受体属于G-蛋白偶联受体，目前关于信号传导方面的研究十分有限，MIP-1α如何抑制造血干/祖细胞增殖更是所知甚少。尽管不同趋化因子可结合不同受体，但产生效应的胞内事件却可能是相同的，通过基因剔除有步骤的去除某些信号途径是今后研究的一个方向。
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三、MIP-1α在体内外对造血的调控作用
目前对MIP-1α研究主要集中于不同来源、不同分化程度分选纯化细胞。结论倾向于MIP-1α对早期高增殖潜能的干/祖细胞起抑制作用，而对后期的低增殖潜能祖细胞则起促进或不起作用。单细胞水平研究表明MIP-1α可直接作用于造血干/祖细胞，作用是可逆的，呈剂量依赖性。体内实验也证实了这一点。注射MIP-1α可有效抑制小鼠脾集落形成单位(CFU-S)的增殖，从而使CFU-S免受羟基脲的细胞毒作用。类似的结果在用阿糖胞苷，5-氟尿嘧啶的实验中得到证实。尽管如此，MIP-1α的作用还是有争议的，剔除MIP-1α基因的小鼠其造血系统并无明显改变[6]，提示MIP-1α对造血作用有限。在骨髓长期培养体系中，是巨噬细胞趋化蛋白-1(MCP-1)，而非MIP-1α协同转化生长因子-β(TGF-β)起到增殖抑制作用[7，8]，Miller等[9]则发现，MIP-1α是维持长期培养的重要组分，但机制并不明确。上述不同，除与各家实验条件不同有关外，趋化因子本身的复杂性不可忽视。除了MIP-1α，C-C家族中的MIP-1、IL-8、PF-4、IP-10、ENA-78等也发现有抑制作用。这些因子间可互相协同，以较小的剂量达到同等的抑制程度，目前已有PF-4，IL-8协同用于小鼠的报道[10]。
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四、MIP-1α与其它负调控因子作用异同及联系
干扰素α(IFNα)可抑制骨髓基质细胞产生GM-CSF，G-CSF，IL-1，IL-11，但促进IL-1RA，MIP-1α的产生[11]。而MIP-1α可增加正常骨髓基质细胞α4β1，α5β1表达，通过它使慢粒祖细胞粘附于基质层接受负调控而产生其抗增殖作用。IFN-α和脂多糖(LPS)一起较单用LPS使MIP-1α mRNA表达增加，使MIP-1α蛋白分泌水平提高2倍[12]。来源于人包皮的纤维母细胞经IFN-α和IL-1作用后其MIP-1α分泌水平较单用IL-1提高了3倍，提示IFNα可能通过MIP-1α间接影响炎症与造血。Durig等[3]将IFN-γ、TNF-α与CD34+细胞共育后，MIP-1α受体表达增加，随时间延长和浓度增加，作用更明显。Weekx等[13]比较了IFN-γ、MIP-1α对不同来源不同类型造血祖细胞的影响，发现IFN-γ对成人骨髓仅选择性的抑制CD34、CD38+细胞。对脐血胎肝中CD34CD38+，CD34+CD38-起到同等程度的抑制作用，MIP-1α对成人骨髓来源的造血干/祖细胞起抑制作用，但对脐血、胎肝中的祖细胞则无抑制作用。Bonnet等[14]比较了TNF-α、TGF-β、MIP-1α对骨髓中CD34+细胞影响。发现TGF-β、TNF-α对CD34+细胞抑制作用强于MIP-1α需重复多次刺激，且单次加入即可产生作用。Mayani等[15]比较了MIP-1α，TNF-α，TGF-β对无血清多种因子支持下CD34+细胞亚群(脐血来源)扩增影响发现MIP-1α抑制CD34+CD45RAlowCD71low细胞扩增，但对较成熟的CD34+CD45RA+CD71low、CD34+CD45RAlowCD71+细胞无增生抑制作用，而TGF-β、TNFα对三个亚群细胞均产生抑制作用，尤其是CD34+CD45RAlowCD71+。一定环境条件下TGF-β下调骨髓基质细胞MIP-1α、MIP-1β的表达及FDCPmix细胞MIP-1α受体的表达，在表达TGF-β的巨噬细胞中其MIP-1α表达受抑，但MIP-1α却可诱导TGF-β的表达[16]。由骨髓神经纤维基质细胞产生的NK-A可抑制粒系祖细胞的增生，而NK-A可诱导MIP-1α、TGF-β的表达，提示NK-A可能通过MIP-1α，TGF-β发挥抑制作用，MIP-1α与神经免疫有联系[17]。总的看来，尽管在作用方式、强度和靶细胞等方面存在一些不同，负调控因子之间也还是存在着相互联系影响和协同关系。
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五、MIP-1α与病毒感染性疾病的关系
1.MIP-1α与HIV感染：以HIV-1-Ba-1或HIV-1Ada感染外周血巨噬细胞，后2～3周上清中MIP-1α增加2～10倍，而TGF-β、TNF-α、IL-8、IL-6等不受影响[18]。研究发现CCR5是HIV的共用受体。CCR5缺陷个体对HIV感染具有抗性。提示抗CCR5治疗可能是治疗爱滋病的新途径。MIP-1α水平升高的意义可能有(1)与CCR5结合而阻止HIV与之结合，(2)作为CD4+CD8+淋巴细胞的趋化剂，将之动员到病毒复制区。
2.MIP-1α与巨细胞病毒(CMV)感染：CMV感染的基质细胞受LPS刺激后MIP-1α水平明显升高，TGF-β略有下降或不受影响，TNF-α、SCF、GM-CSF、IL-6不受影响，揭示细胞因子水平的改变在CMV引起的造血抑制中起一定作用[19]。
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六、MIP-1α的潜在临床应用价值
1.MIP-1α的干细胞保护作用：在肿瘤的化疗中，提高剂量可提高治疗反应率，但却增加了对造血细胞毒性和粘膜局限性毒性。实验表明，经MIP-1α处理的小鼠其造血干细胞恢复速度及数量均高于对照，且MIP-1α可抑制正常造血干/祖细胞而对慢粒祖细胞无抑制作用。基于MIP-1α对造血祖细胞及上皮细胞的保护作用，目前MIP-1α的异变体BB10010[20]，已经用于一、二期临床。接受治疗的病人没有明显的不良反应，化疗后中性粒细胞绝对值<0.5×109/L持续时间、血小板>50×109/L时间、严重粘膜炎发生率与对照组相比并无明显差异，对CFU-C，LTC-IC动员也无明显影响。提示MIP-1α作为髓保护剂和其它负调控因子联合应用可能是必要的。
2.抗HIV作用：如前述MIP-1α可通过结合CCR5而起到抗HIV作用。
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3.造血干细胞扩增作用：体外实验表明，若干刺激因子组合大多导致细胞数量增加的同时伴随细胞的成熟和分化，干细胞自我更新能力的丧失。同时联用负调控因子有望在不减少扩增倍数的同时，增加干/祖细胞产量。MIP-1α+IL-3可长期维持造血[8]，为这一设想提供了理论依据。
参考文献
1，Czaplewski LG，Mckeating J，Craven CJ，et al.Identification of amino acid residues critical for aggregation of human CC chemokines macrophage inflammatory protein MIP-1α，MIP-1β and RANTES.Biochemistry，1999，274：16077-16084.
2，Su S，Mukaida N，Wang J，et al.Inhibition of immature erythroid progenitor cell proliferation by MIP-1α by interacting mainly with a CC chemokine receptor，CCR1.Blood，1997，90：605-611.
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3，Durig，J，De Wynter EA，Kasper C，et al.Expression of macrophage inflammatory protein-1 receptors in human CD34+ hematopoietic cells and their modulation by tumor necrosis fator-alpha and interferon-gamma.Blood，1998，92：3073-3081.
4，Broxmeyer HE，Cooper S，Hangoc G，et al.Dominant myelopoietic effectorfunctions mediated by chemokine receptors CCR1.J Exp Med，1999，189：1987-1992.
5，Polo S，Vegia F，Malnati MS，et al.Longitudinal analysis of serum chemokine levels in the course of HIV-l infection.AIDS，1999，13：447.
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6，Cook DN，Beck MA，Coffman TM，et al.Requirement of macrophage inflammatory protein lalpha for an inflammatory response to viral infection.Science，1995，269：1583-1585.
7，Cashman JD，Eaves CJ，Sarris AH，et al.MCP-1，not MIP-1 alpha is the endogenous chemokine that cooperates with TGF-beta to inhibit the cycling of primitive normal but not leukemic progenitors in long term human marrow cultures.Blood，1998，92：2338-2344.
8，Lu B，Rutledge BJ，Gul，et al.Abnormalities in monocyte recruitment and cytokine expression in monocyte chemoattractant proteinl-deficient mice.J Exp Med，1998，187：601-608.
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9，Miller JS，Mccullar V，Verfaillie CM， et al.Ex vivo culture of CD34+/Lin-/DR-cells in stromaderived soluble factors，interleukin-3 and macrophage inflammatory protein lalpha maintains not only myeloid but also lymphoid progenitors in a novel switch culture assay.Blood，1998，91：4516-4522.
10，Han ZC，Lu M，Li J，et al.Platelet-factor 4 and other CXC chemokines support the survival of normal hematopoietic cells and reduce the chemosensitivity of cells to cytotoxic agents.Blood，1997，89：2328-2335.
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11，Peschel C，Aulitzky We，Huber C，et al.Influence of interferon-alpha on cytokine expression by the bone marrow microenviroment impact on treatment of myeloproliferative disorders.Leuk Lymphoma，1996， 22 suppl：129-134.
12，Bug G，Aman MJ，Tretter T，et al.Induction of macrophage inflammatory protein lalpha by interferon-alpha.Exp Hematol，1998，26：117-123.
13，Weekx SF，Van Bockstaele DR，Plum J，et al.CD34CD38- and CD34+CD38+ human hematopoietic progenitors from fetal liver，cord blood，and adult bone marrow respond differently to hematopoietic cytokines depending on the ontogenic source.Exp Hematol，1998，26：1034-1042.
, http://www.100md.com
14，Bonnet D，Lemoine FM，Najman A，et al.Comparison of the inhibitory effect of AcSDKP，TNF alpha，TGF-beta and MIP-1 alpha on marrow purified CD34+ progenitors.Exp Hematol，1995，23：551-556.
15，Mayani H，Little MT，Dragowska W，et al.Differential effects of the hematopoietic inhibitors MIP-1 alpha，TGF-beta and TNF-alpha on cytokine-induced proliferation of subpopulations of CD34+ cells purified from cord blood and fetal liver.Exp Hematol，1995，23：422-427.
, 百拇医药
16，Maltman J，Pragnell IB，Graham GJ，et al.Specificity and reciprocity in the interactions between TGF-beta and MIP-1 alpha.J Immunol，1996，156：1566-1571.
17，Poddar A，Rameshwar P，Gascon P，et al.Hematopoietic regulation mediated by interactions among the neurokinins and cytokines.Leuk-Lymphoma，1997，28：1-10.
18，Canque B，Rosenzwajg M，Gey A，et al.Macrophage inflammatory proteinl alpha is induced by human immunodeficiency virus infection of monocyte-derived macrophage.Blood，1996，87：2011-2019.
, 百拇医药
19，Taichman RS，Nassiri MR，Reilly MJ，et al.Infection and replication of human cytomegalovirus in bone marrow strmal cells：effects on the production of IL-6，MIP-1 alpha，and TGF-beta.BMT，1997，19：471-480.
20，Broxmeyer HE，Orazi A，Hague N，et al.Myeloid progenitor cell proliferation and mobilization effects of BB10010，a genetically engineered variant of human MIP-1 alpha，in a phase I clinical trial in patients with relapsed/refractory breast cancer.Blood cells，molecules and diseses，1998，24：12-30., 百拇医药