大剂量环磷酰胺冲击治疗狼疮肾炎的血象变化及感染发生率
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作者：刘钢 王忠明 谢其冰 陈红 左川 陈德芳 袁媛 王永芝 林懋贤
单位：华西医科大学附属第一医院内科 成都 610041
关键词：大剂量环磷酰胺；狼疮肾炎；带状疱疹；感染；中性粒细胞减少
华西医学000241
摘要：目的：了解大剂量环磷酰胺冲击治疗狼疮肾炎的血象变化及感染发生率。方法：对40例LN作134次大剂量环磷酰胺冲击治疗，检查用药后血象变化及感染发生情况。统计学处理，组间均数比较用t检验，百分率比较用x2检验，多变量间相关关系用多元回归分析。结果：用药后，血WBC数下降未达显著性水平(8.34±0.53×109/L VS 7.23±0.82×109/L，P＝0.186)，血中性粒细胞数下降达显著性水平(6.58±0.68×109/LVS4.26±0.47×109/L，P＝0.008，95%置信值：-3.94×109/L，-0.70×109/L)。带状疱疹发生率17.5%，支气管肺炎发生率2.5%。结论：大剂量环磷酰胺冲击治疗狼疮肾炎主要影响血中性粒细胞数，对已有中性粒细胞数减少的患者应用有一定危险。
[中图分类号]R593.24+2 [文献标识码]B
[文章编号]1002-0179(2000)02-0197-02
The Hematologic Changes and Infection in Lupus Nephritis with Bolus Cyclophosphamide
LIU Gang，WANG Zhong-ming，XIE Qi-bing，et al.
大剂量环磷酰胺(CTX)冲击治疗狼疮肾炎(LN)有确切疗效。但对LN患者的血象影响及发生感染的关系，国内尚无报道。我们分析了CTX对血象的影响，以及感染发生情况。探讨使用CTX时应注意的问题。
1 病例和方法
1.1 病例来源 SLE伴LN40例，均为我院临床免疫科住院病人。符合美国风湿学会1982年SLE诊断标准并有肾脏受累的临床及实验室证据。40例均为女性，平均年龄31.2岁，中位年龄31.0岁(10～55岁)。平均病程32月，中位病程13月(2～132月)。平均病情积分4.2分〔1〕，中位病情积分3分(0～24分)。平均血肌酐124.3μmol/L，中位血肌酐98.5μmol/L(42.3～766.0μmol/L)。平均血肌酐清除率48.7ml/min，中位血肌酐清除率46.6ml/min(11.0～110.0ml/min)。
1.2 药物剂量及用法 按美国NIH推荐方案〔2〕：CTX剂量：0.5～1.0g/m2体表面积/次，1小时内静脉滴注，每月1次共6次，然后每3月一次至少用至18月，CTX使用时注意水化及防止呕吐，WBC>3.0×109/L时方可用药。强的松剂量：初治剂量0.5～1mg/kg/日，4～6周后逐渐减量，至≤10mg/日为维持量。CTX平均剂量1118mg/次，中位剂量1000mg/次(600～1600mg/次)。大剂量CTX冲击时，强的松平均剂量33mg/日，中位剂量30mg/日(10～70mg/日)。
1.3 观察项目 用CTX前均作血生化检查：用CTX前及10～14天后检查血象，记录用药期间患者发生感染的情况。
1.4 统计学处理 组间均数比较用t检验，百分率比较用x2检验，多变量间相关关系用多元回归分析。
2 结果
2.1 每次CTX用量：73次≤100mg；25次1001～1200mg；29次1201～1400mg；7次1401～1600mg。
2.2 用CTX前及10至14天后血WBC数差别无显著性意义(8.34±0.53×109/L V S 7.23±0.82×109/L，P＝0.186)；而血中性粒细胞数差别达显著性水平(6.58±0.68×109/L V S 4.26±0.47×109/L，P＝0.008；95%置信值：-3.94×109/L，-0.70×109/L)，平均数下降2.32×109/L。
2.3 用CTX前及10至14天后血红蛋白量(106.98±3.14g/L VS 105.98±3.09g/L，P＝0.68)；血小板数(156.30±9.96×109/L VS 172.08±10.46×109/L，P＝0.15)的差别均无显著意义。
2.4 采用多元回归方法对治疗后血WBC数或中性粒细胞数减少量与年龄、病程、病情积分、强的松剂量、CTX剂量、血肌酐浓度的相关性作分析，无一因素达显著性水平。
2.5 40例患者中，发生带状疱疹7例，均经对症及抗病毒疗法后痊愈。未影响其后进行的大剂量CTX冲击治疗。发生支气管肺炎1例，经静滴抗生素后痊愈。
2.6 以CTX用量大于或小于1201毫克/次，将患者用药后10至14天血WBC数分为两组，其均值差别无显著性意义(8.90±0.57×109/L V S 8.00±0.74×109/L，P＝0.343)。
3 讨论
3.1 大剂量CTX冲击治疗LN有肯定疗效〔2〕，但它的毒副作用不应忽视。作为烷化剂代表药物的CTX，有血液、消化道、泌尿生殖系统毒性。血液系统毒性是限制其应用的重要原因。SLE患者有免疫功能紊乱，又用糖皮质激素，还存在肾功能减退，药物排泄缓慢。对其合理、安全地运用大剂量CTX冲击治疗非常重要。
3.2 CTX有骨髓抑制作用，使血象减至最低出现在用后10至14天。此时血象能真实反映其对机体防御能力的损害。本文资料显示，CTX治疗后10至14天，血中性粒细胞数量下降，其均值差达2.32×109/L，而血白细胞数下降未达显著水平，血红蛋白量、血小板数变化不大。提示我们在观察CTX对血象的影响时，应重点注意中性粒细胞绝对数，而不能只看白细胞总数，前者受治疗的影响更大，在防御感染中所起的作用更重要。
3.3 本文资料分析显示，CTX治疗后白细胞数或中性粒细胞的减少量与病人的年龄、病程、病情积分、CTX剂量、强的松剂量、血肌酐浓度均无显著的相关性，提示影响血WBC或中性粒细胞的因素复杂，无法用单一的因素预测结果。给我们合理使用CTX造成困难。
3.4 使用CTX期间，对患者要加强教育，防止劳累，避免感冒。一旦出现上呼吸道感染征象，应口服抗生素，防止感染向下蔓延。出现带状疱疹时宜采用局部和全身抗病毒治疗及对症治疗，合并细菌感染时，加用抗菌药物。本组病例的带状疱疹发生率17.5%，与国外报道近似〔3〕。本组患者中呼吸道感染1例(支气管肺炎)，经痰细菌培养及药敏试验后，静滴敏感抗生素而痊愈。本组的一般感染率较国外26%〔3〕为低，与未将上呼吸道感染纳入统计有关。
3.5 本组患者在接受CTX治疗前，若有呼吸道感染或其他部位感染，均先选用敏感抗生素将其控制，再用大剂量CTX冲击治疗，既可取得疗效又比较安全。当血WBC低于3.0×109/L或中性粒细胞数低于1.5×109/L时，暂停使用CTX冲击。防止因WBC下降过多，发生感染。
3.6 我们的研究表明，在充分认识CTX毒副作用的基础上，使用大剂量CTX冲击LN仍较安全。
参考文献
1，Out H J，Groot P G D，Hasselaar P，et al.Fluctuations of anticardiolipin antibody levels in patients with systemic lupus erythematosus：a，prospective study.Annals of the Rheumatic Disease 1989；48∶1023～28.
2，Balow J E，Boumpas D T，Fessler B J，et al.Management of lupus nephritis.Kidney international 1996：49，Suppl 53：S-88-S-92.
3，Gourley M F，Austin ⅢH A，Scott D，et al.Methylprednisolone and Cyclophosphamide，Alone or in combination，in patients with lupus nephritis.Annals of Internal Medicine 1996；125(7)∶549～57.
(收稿日期：2000-01-18)
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