骨髓移植治疗重型β地中海贫血二例报告
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作者：朱为国 李夏新 杨明 官贵先 庄晓青 程少杰
单位：朱为国(510515 广州，第一军医大学南方医院儿科)；李夏新(510515 广州，第一军医大学南方医院儿科)；杨明(510515 广州，第一军医大学南方医院儿科)；官贵先(510515 广州，第一军医大学南方医院儿科)；庄晓青(510515 广州，第一军医大学南方医院儿科)；程少杰(510515 广州，第一军医大学南方医院儿科)
关键词：
中华儿科杂志000527 重型地中海贫血(简称地贫)是一组以骨髓无效造血为临床特征的遗传性溶血性贫血病，骨髓移植是本病最有效的治疗手段。我们应用同胞骨髓移植的方法成功治疗重型β地贫患儿2例，报告如下。
对象和方法
1.患儿情况：(1)例1男，4岁，体重17 kg。生后2个月开始发病，血红蛋白65 g/L左右，血红蛋白电泳HbA: 48.1%、HbA2: 4.2%、HbF: 47.7%，基因检测结果为β地中海贫血纯合子，突变型为：CD41-42,-TTCT/CD41-42,-TTCT(父母均为CD41-42,-TTCT/N杂合子)。诊断为重型β地贫。定期输血和铁鳌合剂维持治疗，每月输红细胞悬液50～200 ml，维持血红蛋白60～90 g/L。(2)例2男，4.5岁，体重16 kg。2岁发病，血红蛋白电泳HbA∶36.9%、HbA2:2.8%、HbF:60.3%。基因检测结果为β地贫纯合子，突变型为:IVS-Ⅱ-654,C→T/IVS-Ⅱ-654,C→T(父母均为IVS-Ⅱ-654,C→T/N杂合子)。诊断为重型β地贫。每年输血400 ml，维持血红蛋白50～85 g/L。移植前体检：例1患儿中度贫血貌，巩膜轻度黄染，心脏略增大，心前区闻及Ⅲ级收缩期吹风样杂音，超声心动图无异常，肝肋缘下2.5 cm，脾肋缘下1.0 cm，B超显示肝轻度纤维化，血清铁蛋白1 250 μg/L，地贫分度为Ⅱ级[1]。例2轻度贫血貌，明显地贫面容，肝肋缘下3 cm，脾肋缘下15 cm，B超显示肝无纤维化，血清铁蛋白43 μg/L，地贫分度为Ⅰ级。2例患儿的病原学检测示乙型肝炎、丙型肝炎、巨细胞、疱疹和EB病毒均阴性；肝肾功能均正常。
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2.供者的情况：例1的供者为其兄，11岁，地贫杂合子，基因型为CD41-42,-TTCT/N；例2的供者也是其兄，10岁，为地贫(中间型)未输过血，血红蛋白 >90 g/L，基因型为IVS-Ⅱ-654,C→T/IVS-Ⅱ-654，C→T。
3.组织相容性抗原检测：2例供-受者人类白细胞抗原(HLA)分型A、B位点均相合，DR位点则各有一个不相合，红细胞血型均相合。
4.骨髓移植：患儿住层流无菌病房，口服肠道除菌药物等，实行全环境保护2周。预处理方案：白消安(BU)16 mg/ kg，分4 d口服；环磷酰胺(CY)200 mg/ kg，分4 d静滴；抗人胸腺细胞免疫球蛋白(ATG，法国产)90 mg/ kg，分3 d静滴。例2未用ATG。预处理后输入供者新鲜骨髓悬液，例1输入的有核细胞(NC)为5.6×108/kg，CD+34细胞数为7.8×106/ kg，粒单系祖细胞(CFU-GM)数为5.7×105/ kg；例2输入的NC为7.1×108/ kg，CD+34细胞数为1.9×106/ kg。移植物抗宿主病(GVHD)的预防：移植前1 d(-1 d)开始用环孢A 3 mg/(kg.d)静滴，氨甲喋呤于移植后第1、3天各静脉给予15 mg/m2。移植后第3天(+3 d)开始给予粒单系集落刺激因子或粒系集落刺激因子(GM-CSF或G-CSF)100～200 μg/d，连续3周。
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结果
1.移植后的一般情况及并发症：例1先后出现高热(41℃)，急性GVHD，舌尖和右拇指溃烂等，经恰当处理后控制；+26 d曾并发巨细胞病毒间质性肺炎，予更昔洛韦 (Ganeiclovir) 165 mg/d，治疗2个月，体温正常，肺部炎症吸收。例2移植过程基本顺利，未出现明显并发症，仅在移植后第5天发热，最高达40℃，持续约1周，考虑上呼吸道及插管局部感染，给予抗感染治疗后病情被控制。
2.移植后造血功能的重建情况：骨髓移植后，2例患儿外周血白细胞(WBC)降至0的天数分别为6 d和4 d，以后逐步回升，WBC 1.0×109/L的时间分别为+14 d和+17 d；例2 为+27 d白细胞恢复正常，例1为+30 d白细胞达6.1×109/L，应用更昔洛韦后WBC又下降，维持在(1.5～3.6)×109/L 之间，停药3周后，即移植后近3个月时恢复正常。2例患儿血小板靠成份输注维持在(8～51)×109/L，例1移植后5个半月时血小板恢复正常，例2为+30 d。例1移植后128 d血红蛋白为106 g/L，最后一次输红细胞时间为+103 d，至今为止已5个月未输血，血红蛋白一直>110 g/L；例2移植后第20天血红蛋白已>100 g/L，最后一次输红细胞时间为+18 d，至今为止已12个月未输血。例1、例2分别于移植后4和2个月检查骨髓均恢复正常造血。
, 百拇医药
3.植活指标的检测：外周血白细胞恢复正常后，例 1基因检测患儿突变类型已由重型地贫患儿的表现型转变为供者型，2例患儿HLA分型DR位点均转变为供者型，移植后5个月及1年时分别复查，结果均一致。
讨论
1.骨髓移植后造血功能重建成功： 骨髓移植后例1白细胞+10 d开始回升，+18 d时已达4.5×109/L，以后由于GVHD和巨细胞病毒感染的影响，曾一度降低，应用更昔洛韦后使下降期限延长，直至移植3个月时(停药后)才恢复正常。由于更昔洛韦用量较大和用药时间长，红细胞和血小板的恢复也受到影响，与我们以往的移植病例及文献报道的同类结果比较明显延长[2，3]。表明此类药物对骨髓造血功能有明显的抑制作用，尤其在骨髓移植后要谨慎应用。近半年来的随访观察显示造血功能稳定，已恢复正常造血。例2移植过程较顺利，未出现明显并发症，骨髓造血功能较快恢复，随访1年一直稳定。说明重型地贫骨髓移植后能完全重建正常的造血功能。
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2.骨髓移植可成功地治愈重型地贫： 目前认为造血干细胞移植是治疗重型地贫最有效的手段。由于本病骨髓增生旺盛，移植后较难获得稳定植入，尤其是输血频繁、不规律、铁负荷较重的Ⅱ、Ⅲ级地贫患儿。根据其他作者的经验[4]，在预处理过程中应加强免疫抑制强度。因此，例1患儿预处理在经典方案BU+CY的基础上，加用ATG 90 mg/ kg，其剂量比欧洲方案略小[4]，而与香港后期预处理方案基本相同。结果证明应用此方案患儿可获得稳定植入，且可耐受毒副作用。例2因输血量少，为Ⅰ级地贫患儿，无需加ATG即获得稳定植入。国内病例多为输血、去铁不规律Ⅱ、Ⅲ级的地贫患儿。本研究仅为个案经验，预处理是否需用ATG，以增加抑制受者的免疫作用，值得在临床进一步探讨。骨髓移植可用于治愈重型地贫等血液遗传病，我们认为病例和预处理方案的正确选择及HLA配型相合至关重要。
参考文献
1，Robertson P, Alfred PG, Guido L, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for non-malignant disease. Hematology, 1997,12:146-149.
, 百拇医药
2，朱为国，孙新，庄晓青,等 脐血造血干细胞移植治疗一例重型地中海贫血. 中华血液学杂志, 1999,20:541-543.
3，Lucarelli G, Galimberti M, Giardini C, et al. Bone marrow transplantation in thalassemia. The experience of Pesaro. Ann N Y Acad Sci, 1998,850:270-275.
4，Nesci S, Manna M, Andreani M, et al. Mixed chimerism in thalassemic patients after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transpl, 1992,10:143-146.
(收稿日期：1999-03-24), 百拇医药
单位：朱为国(510515 广州，第一军医大学南方医院儿科)；李夏新(510515 广州，第一军医大学南方医院儿科)；杨明(510515 广州，第一军医大学南方医院儿科)；官贵先(510515 广州，第一军医大学南方医院儿科)；庄晓青(510515 广州，第一军医大学南方医院儿科)；程少杰(510515 广州，第一军医大学南方医院儿科)
关键词：
中华儿科杂志000527 重型地中海贫血(简称地贫)是一组以骨髓无效造血为临床特征的遗传性溶血性贫血病，骨髓移植是本病最有效的治疗手段。我们应用同胞骨髓移植的方法成功治疗重型β地贫患儿2例，报告如下。
对象和方法
1.患儿情况：(1)例1男，4岁，体重17 kg。生后2个月开始发病，血红蛋白65 g/L左右，血红蛋白电泳HbA: 48.1%、HbA2: 4.2%、HbF: 47.7%，基因检测结果为β地中海贫血纯合子，突变型为：CD41-42,-TTCT/CD41-42,-TTCT(父母均为CD41-42,-TTCT/N杂合子)。诊断为重型β地贫。定期输血和铁鳌合剂维持治疗，每月输红细胞悬液50～200 ml，维持血红蛋白60～90 g/L。(2)例2男，4.5岁，体重16 kg。2岁发病，血红蛋白电泳HbA∶36.9%、HbA2:2.8%、HbF:60.3%。基因检测结果为β地贫纯合子，突变型为:IVS-Ⅱ-654,C→T/IVS-Ⅱ-654,C→T(父母均为IVS-Ⅱ-654,C→T/N杂合子)。诊断为重型β地贫。每年输血400 ml，维持血红蛋白50～85 g/L。移植前体检：例1患儿中度贫血貌，巩膜轻度黄染，心脏略增大，心前区闻及Ⅲ级收缩期吹风样杂音，超声心动图无异常，肝肋缘下2.5 cm，脾肋缘下1.0 cm，B超显示肝轻度纤维化，血清铁蛋白1 250 μg/L，地贫分度为Ⅱ级[1]。例2轻度贫血貌，明显地贫面容，肝肋缘下3 cm，脾肋缘下15 cm，B超显示肝无纤维化，血清铁蛋白43 μg/L，地贫分度为Ⅰ级。2例患儿的病原学检测示乙型肝炎、丙型肝炎、巨细胞、疱疹和EB病毒均阴性；肝肾功能均正常。
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2.供者的情况：例1的供者为其兄，11岁，地贫杂合子，基因型为CD41-42,-TTCT/N；例2的供者也是其兄，10岁，为地贫(中间型)未输过血，血红蛋白 >90 g/L，基因型为IVS-Ⅱ-654,C→T/IVS-Ⅱ-654，C→T。
3.组织相容性抗原检测：2例供-受者人类白细胞抗原(HLA)分型A、B位点均相合，DR位点则各有一个不相合，红细胞血型均相合。
4.骨髓移植：患儿住层流无菌病房，口服肠道除菌药物等，实行全环境保护2周。预处理方案：白消安(BU)16 mg/ kg，分4 d口服；环磷酰胺(CY)200 mg/ kg，分4 d静滴；抗人胸腺细胞免疫球蛋白(ATG，法国产)90 mg/ kg，分3 d静滴。例2未用ATG。预处理后输入供者新鲜骨髓悬液，例1输入的有核细胞(NC)为5.6×108/kg，CD+34细胞数为7.8×106/ kg，粒单系祖细胞(CFU-GM)数为5.7×105/ kg；例2输入的NC为7.1×108/ kg，CD+34细胞数为1.9×106/ kg。移植物抗宿主病(GVHD)的预防：移植前1 d(-1 d)开始用环孢A 3 mg/(kg.d)静滴，氨甲喋呤于移植后第1、3天各静脉给予15 mg/m2。移植后第3天(+3 d)开始给予粒单系集落刺激因子或粒系集落刺激因子(GM-CSF或G-CSF)100～200 μg/d，连续3周。
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结果
1.移植后的一般情况及并发症：例1先后出现高热(41℃)，急性GVHD，舌尖和右拇指溃烂等，经恰当处理后控制；+26 d曾并发巨细胞病毒间质性肺炎，予更昔洛韦 (Ganeiclovir) 165 mg/d，治疗2个月，体温正常，肺部炎症吸收。例2移植过程基本顺利，未出现明显并发症，仅在移植后第5天发热，最高达40℃，持续约1周，考虑上呼吸道及插管局部感染，给予抗感染治疗后病情被控制。
2.移植后造血功能的重建情况：骨髓移植后，2例患儿外周血白细胞(WBC)降至0的天数分别为6 d和4 d，以后逐步回升，WBC 1.0×109/L的时间分别为+14 d和+17 d；例2 为+27 d白细胞恢复正常，例1为+30 d白细胞达6.1×109/L，应用更昔洛韦后WBC又下降，维持在(1.5～3.6)×109/L 之间，停药3周后，即移植后近3个月时恢复正常。2例患儿血小板靠成份输注维持在(8～51)×109/L，例1移植后5个半月时血小板恢复正常，例2为+30 d。例1移植后128 d血红蛋白为106 g/L，最后一次输红细胞时间为+103 d，至今为止已5个月未输血，血红蛋白一直>110 g/L；例2移植后第20天血红蛋白已>100 g/L，最后一次输红细胞时间为+18 d，至今为止已12个月未输血。例1、例2分别于移植后4和2个月检查骨髓均恢复正常造血。
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3.植活指标的检测：外周血白细胞恢复正常后，例 1基因检测患儿突变类型已由重型地贫患儿的表现型转变为供者型，2例患儿HLA分型DR位点均转变为供者型，移植后5个月及1年时分别复查，结果均一致。
讨论
1.骨髓移植后造血功能重建成功： 骨髓移植后例1白细胞+10 d开始回升，+18 d时已达4.5×109/L，以后由于GVHD和巨细胞病毒感染的影响，曾一度降低，应用更昔洛韦后使下降期限延长，直至移植3个月时(停药后)才恢复正常。由于更昔洛韦用量较大和用药时间长，红细胞和血小板的恢复也受到影响，与我们以往的移植病例及文献报道的同类结果比较明显延长[2，3]。表明此类药物对骨髓造血功能有明显的抑制作用，尤其在骨髓移植后要谨慎应用。近半年来的随访观察显示造血功能稳定，已恢复正常造血。例2移植过程较顺利，未出现明显并发症，骨髓造血功能较快恢复，随访1年一直稳定。说明重型地贫骨髓移植后能完全重建正常的造血功能。
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2.骨髓移植可成功地治愈重型地贫： 目前认为造血干细胞移植是治疗重型地贫最有效的手段。由于本病骨髓增生旺盛，移植后较难获得稳定植入，尤其是输血频繁、不规律、铁负荷较重的Ⅱ、Ⅲ级地贫患儿。根据其他作者的经验[4]，在预处理过程中应加强免疫抑制强度。因此，例1患儿预处理在经典方案BU+CY的基础上，加用ATG 90 mg/ kg，其剂量比欧洲方案略小[4]，而与香港后期预处理方案基本相同。结果证明应用此方案患儿可获得稳定植入，且可耐受毒副作用。例2因输血量少，为Ⅰ级地贫患儿，无需加ATG即获得稳定植入。国内病例多为输血、去铁不规律Ⅱ、Ⅲ级的地贫患儿。本研究仅为个案经验，预处理是否需用ATG，以增加抑制受者的免疫作用，值得在临床进一步探讨。骨髓移植可用于治愈重型地贫等血液遗传病，我们认为病例和预处理方案的正确选择及HLA配型相合至关重要。
参考文献
1，Robertson P, Alfred PG, Guido L, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for non-malignant disease. Hematology, 1997,12:146-149.
, 百拇医药
2，朱为国，孙新，庄晓青,等 脐血造血干细胞移植治疗一例重型地中海贫血. 中华血液学杂志, 1999,20:541-543.
3，Lucarelli G, Galimberti M, Giardini C, et al. Bone marrow transplantation in thalassemia. The experience of Pesaro. Ann N Y Acad Sci, 1998,850:270-275.
4，Nesci S, Manna M, Andreani M, et al. Mixed chimerism in thalassemic patients after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transpl, 1992,10:143-146.
(收稿日期：1999-03-24), 百拇医药