PTCA术后再狭窄预防方法的研究进展
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作者：马庆杰 李路平 袁佐呜
单位：马庆杰(白求恩医科大学中日联谊医院，长春 130031)；李路平(北京中日友好医院)；袁佐呜(吉林省干部疗养院)
关键词：
中国老年学杂志000138 自Gruentzig等于20年前首次报道用经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)治疗冠状动脉狭窄性疾病以来，PTCA作为治疗缺血性心脏病的一个重要方法，已在世界范围内广泛应用。仅美国1995年接收PTCA病人达80万例，1998年达100万例；在中国，PTCA已普及到市区医院，每年等待接受PTCA的病人近百万例。但PTCA术后血管再狭窄(RS)发生率高达30.0%～50.0%，严重影响该治疗手段的疗效。因此研究血管介入治疗后RS的发生机制及防治问题是世界心血管研究领域的热点之一。RS发生机制的大量研究表明，RS发生的主要原因是：(1)以血管平滑肌细胞(SMC)增殖为主的新生内膜形成，(2)与基质再分布有关的血管再构(Remodeling)，(3)血小板聚集，粘附和生长因子的释放，(4)炎症反应，(5)血管弹性回缩。与此同时，人们对RS进行了大量的预防研究，其中研究最多的是药物预防和血管内照射预防的基础和临床研究。本文对近年来这两方面的研究状况综述如下。
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1 血管再狭窄的药物预防研究
尽管许多药物在动物实验中显示出对再狭窄的良好预防作用，但在临床实验中却没有明显的效果。尽管如此一些药物仍有可能用于预防再狭窄。
1.1 生长因子抑制剂 生长因子是一类调节细胞增殖的多肽物质，参与PTCA术后RS形成的各个环节。其中最重要的是血小板衍生生长因子(PDGF)，血管损伤时损伤部位的血小板、内皮细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞都可释放PDGF，PDGF具有强大的促平滑肌细胞增殖和向内膜下迁移的作用。Okamoto等在72名患者中比较研究PDGF抑制剂Trapidil和阿斯匹林加潘生丁预防再狭窄的作用。经6个月造影随访RS率，抑制剂组为19.4%，而阿斯匹林加潘生丁组为41.7%(P<0.05)。Maresta比较PDGF抑制剂Trapidil和阿斯匹林预防RS的作用。抑制剂组RS率为24.2%，而阿斯匹林组为39.7%(P<0.05)。
1.2 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体由2个亚单位组成，存在于血小板膜表面，当血小板激活时大量表达，是引起血小板聚集的共同通路，因此，其拮抗剂对血小板的抑制作用明显优于其他的血小板抑制剂。Topol〔1〕等对2 099名PTCA患者使用了血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断剂reopro或安慰剂。6个月后临床诊断的RS率，治疗组比安慰剂组降低23.0%。
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1.3 一氧化氮 一氧化氮(NO)由内皮细胞分泌，是影响血管平滑肌细胞增殖及调节血管收缩与舒张的因子，可通过环磷酸鸟苷或环磷酸腺苷途径降低细胞内Ca2+浓度或阻断Ca2+内流，使血管平滑肌舒张并抑制增殖。由于PTCA对血管内皮造成损伤，可能导致NO合成下降。因此，有些学者建议补充外源性NO，但由于其半衰期很短，只能使用其前体物质。在一项随机多中心、单盲对照研究中，经6个月造影随访结果显示，NO治疗组RS率为38.0%，对照组为46.5%(P＝0.052)，研究显示此类药物具有预防RS的可能性。
1.4 前列环素 前列环素(PGI2)可抑制二磷酸腺苷(ADP)、胶原、花生四烯酸等诱导的血小板聚集和释放反应，且具有解聚作用。其作用机制在于活化腺苷酸环化酶，促进cAMP形成，血小板内cAMP含量的增加可抑制磷脂酶和环化酶的活性，并促进钙离子储库摄取钙离子，使细胞内钙离子浓度下降，从而抑制血小板活性。PTCA术后内皮损伤，PGI2合成减少，因此有些学者提出补充外源性前列环素或其类似物预防再狭窄。Raizner使用PGI2类似物Ciprostene治疗157人，对照组154人。经6个月造影随访，治疗组RS发生率41.0%，对照组53.0%(P＝0.058)。
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1.5 钙离子拮抗剂 Ca2+是血管平滑肌细胞增殖的关键因素之一。实验发现内皮剥脱损伤可致血管平滑肌细胞增殖，其机制可能与细胞内Ca2+增加有关。若应用Ca2+拮抗剂可阻断Ca2+进入细胞内，使细胞内Ca2+浓度减低，从而阻断Ca2+对血管平滑肌细胞的增殖作用。Hoberg〔2〕研究结果表明，拮抗剂治疗组RS率为48.3%，安慰剂组为62.7%(P＝0.059)。
1.6 抗氧化剂 在PTCA所致的血管损伤处产生的自由基，对生长因子的释放并导致再狭窄中有重要作用。Setsuda〔3〕的一项研究表明，抗氧化剂Probucol治疗组RS率下降。
1.7 抗炎药 由于PTCA术后内皮细胞损伤，胶原暴露，血小板粘附可产生单核细胞趋化因子和粘附分子，促使单核/巨噬细胞和淋巴细胞，自身还可合成和分泌多种细胞因子，生长因子及趋化因子，进一步促进白细胞的浸润，从而引起局部的炎症反应并导致RS发生。Hirayama〔4〕的研究结果显示，使用抗炎药组RS率为18.6%，而安慰剂组为38.2%(P<0.05)。
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1.8 联合用药 联合用药可发挥协同作用，阻止多个病理通路，并可减少大剂量使用药物可能出现的副作用。在一项预防RS的研究中，同进使用阿斯匹林，噻氯匹定和Nicorandil等药物，结果显示联合用药对预防RS的效果可能更好。
1.9 局部用药 药物在冠状动脉内的局部浓度不足，药物剂量和作用时间不够是许多药物临床上对预防RS无效的主要原因。兰燕平〔5〕等利用导管血管内局部给药，药物的局部浓度是血液给药的45倍。因此局部给药既能将高浓度治疗药物直接运至血管成形处，又能使局部有较高的药物浓度，同时可避免全身用药的副作用。
2 放射性核素血管内照预防再狭窄研究
血管内照射预防PTCA术后血管RS的构思，主要来自放射性核素成功地治疗了一些良性疾病，如外科手术后瘢痕过度增生、瘢痕瘤形成等。PTCA术后血管再狭窄的主要机制是血管被扩张部位受到损伤，内皮剥落，内弹力膜和中膜可能被撕裂，血小板在损伤部位聚集和粘附，释放生长因子，启动了管壁自身修复过程，导致平滑肌细胞增生，并向内膜迁徙形成新生内膜。过度增生的结果导致管腔狭窄。这类似于术后瘢痕过度增生的组织病理过程。近年来应用的血管内照射预防RS的方法为解决这一问题带来了新的希望。其机制是射线对PTCA部位进行集中照射，在局部产生足够的电离辐射生物效应，阻碍核酸、蛋白质的合成，从而影响细胞的分裂，致细胞坏死，达到抑制新生内膜形成和改善血管重塑，从而降低RS的发生率。
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2.1 实验研究现状
2.1.1 放射源种类 ①192Ir核素：192Ir发射γ射线，能量为0.308 Mev，半衰期(T1/2)为74.2 d。将其注入尼龙丝制成放射性带状，经导管送至治疗部位进行血管内照射。本法操作简单、易行，但放射源在血管中心定位不准确，血管壁受到不均匀照射。②90Y，32P和188Re核素：上述三种核素均发出β射线，其电离作用强，使用低活度就可使局部组织获得高的吸收剂量，由于其穿透能力弱，对周围正常组织和工作人员辐射损害小。其中，90Y的能量为2.27 Mev，T1/2为2.67 d，在组织中平均射程4 mm，最大射程为1 cm，对周围正常组织损害较大；32P的能量为1.711 Mev，T1/2为14.3 d，在组织中的平均射程为2～3 mm，最大射程为8 mm，但90Y、32P一旦脱落进入血液，对骨髓有明显抑制作用；188Re的能量为2.12 Mev，T1/2为16.9 h，目前普遍认为是一种理想的治疗核素。③32P标记的血管支架：目前用于实验及临床的支架所携带的核素多为发射β射线的32P，制作的方法有两种〔6〕，一种是先将无效放射性的31P吸收中子后，转变成放射性32P；第二种方法为先将31P用中子轰击后转变成32P，再用高压加速后轰击钛支架埋入其表面下。④其他放射性支架：通过回旋加速器用一定量的带电粒子轰击普通金属支架可获得此类放射性支架，如Palmaz-schatz支架用带电粒子轰击后可产生55Co、56Co、51Cr、52Mn、57Ni、55Fe等放射性核素，这些放射性核素能放出具有一定能量的γ、β射线和X射线。
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2.1.2 血管内照射时机 目前多数报道PTCA术前或PTCA术后〔7，8〕即刻进行血管内照射。PTCA术后48 h行血管内照射，其抑制新生内膜作用明显强于PTCA术前或术后的即刻照射。这可能与血管壁被球囊扩张后细胞增殖活性在这个时间更高有关，而增殖能力强的细胞对射线敏感。但PTCA术后间隔一段时间再行照射在临床应用中有一定困难。
2.1.3 吸收剂量与预防效应 Weinberger〔9〕等在PTCA前行血管内照射，观察血管壁吸收剂量10 Gy、15 Gy、20 Gy三组术后30 d疗效，结果提示15 Gy和20 Gy组能明显预防血管内再狭窄；而10 Gy组反而刺激平滑肌细胞增生，新生内膜面积为对照组的12.3%。Waksmann〔10〕等于PTCA术后即刻行血管内照射，他们以猪为动物模型，应用192Ir核素，观察3.5 Gy、7.0 Gy、14 Gy吸收剂量血管内照射14 d及6个月的结果，7～14 Gy照射组新生内膜面积小于对照组。上述二作者的研究有一个共同点就是所用的放射源活度较低。因此照射时间长，增加导管在体内的停留时间，从而降低了安全性。Mazur〔8〕等报告了高活度192Ir放射源冠脉血管内照射预防再狭窄的效果。分别照射10 Gy(4 min)，15 Gy(6 min)，25 Gy(10 min)。照射后立即行PTCA，对照组只行PTCA。术后28 d用冠状动脉造影及病理学检查评价疗效。15 Gy和25 Gy组管腔内径分别为2.42±0.19 mm和2.52±0.37 mm，大于对照组。不管怎样，目前多数报道倾向于使用15～25 Gy血管壁吸收剂量来抑制细胞增殖或直接杀伤细胞。
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2.1.4 放射性支架活度与预防效应 放射性支架不同于其他放射源，一旦植入将长期留在血管内，故研究其活度与效应的关系极为重要。Carter〔11〕在大冠状动脉狭窄模型上对放射性支架的活度与效应关系作了较为深入的研究。作者将发射β核素支架分为低活底度组(5.55～18.5 kBq)、中活度组(37 kBq)和高活度组(111～851 kBq)，植入动物血管内，术后30 d病理结果显示低活度组可见成熟的新生血管内膜，平滑肌细胞和基质排列有序，血管内完全愈合；中活度组新生血管内膜面积明显大于低活度组、高活度组及对照组，提示低活度支架可能刺激新生血管内膜的过度增殖；高活度组的新生血管内膜不成熟且愈合不完全，可见纤维蛋白、红细胞及炎症细胞，而少见平滑肌细胞，血管中层纤维素样坏死，变薄。Hebrlein〔6〕用148 kBq和481 kBq的β核素型支架(32P)植入正常兔骼动脉后4及12 w，均发现新生血管内膜平滑肌细胞密度和新生血管内膜面积皆比对照组显著减少。总之随着支架活度增大，对新生血管内膜的抑制作用越明显，但不利于血管内膜的愈合。
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2.2 临床应用研究现状 Condado〔12〕等报道了他们的研究结果。对21例(22支冠状动脉)PTCA术后病人行192Ir血管内照射，狭窄血管壁吸收剂量18～25 Gy，术后6个月复查显示20条动脉通畅，血管开放率达90.0%；术后12个月随访中发现1例冠状动脉完全阻塞，1例形成假性动脉瘤。作者认为这是由于放射源未位于受照血管中央，导致血管壁一侧吸收剂量过高(92.5 Gy)，而对侧吸收剂量过低(7.2 Gy)。高剂量侧干扰了创伤愈合过程，导致假性动脉瘤形成；低剂量侧达不到抑制细胞增生作用，而不能预防管腔再狭窄。美国Scripps医院的Teirstein〔13〕等报道了他们临床研究的初步结果，自1995年5月开始，共观察55例，所有病例均为放置血管内支架后再狭窄者，或准备放置血管内支架者。PTCA术后行血管内照射，照射组血管壁吸收剂量最近点为30 Gy，最远点为8 Gy，6个月后随访复查，照射组血管平均最小内径明显大于对照组(2.43±0.78 mm对1.85±0.89 mm，P<0.02)；照射组血管RS发生率(17.0%)明显低于对照组(54.0%)，未发现与照射有关的严重并发症。Waksmann〔10〕等人报告PTCA术后血管内照射，经随访6个月，所有患者均未发现RS和心脏事件等并发症。
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2.3 展望 血管内照射(放射源或放射性支架)预防PTCA术后RS是一个新领域，为冠心病的治疗带来新的生机，但这方面的工作尚有许多问题有待进一步深入研究，主要问题有①照射剂量：照射量与放射源活度和照射时间成正比，与距离的平方成反比，所以确定最佳的放射源活度，选择最适照射时间及确保放射源位于血管中央最为重要。②核素种类和照射方式：放射源活度相同，照射时间一致，由于射线种类、能量大小、半衰期长短和照射方式等不同，其效应差异甚大，根据射线与效应关系的研究，优选放射性核素、照射方式和方法。③血管内照射的远期效果如何评价。
作者简介：马庆杰，男，36岁，副教授，博士
参考文献
1，Topol EJ,Califf RM,Weisman HF et al.Randomised trial of coronary intervention with antibody directed against platelet Ⅱb/Ⅲa integrin for reduction of clinical restenosis:Results at six months.Lancet，1994；343：881
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2，Hoberg E,Dietz R,Frees U et al.Verapamil treatment after coronary angioplasty in patients at high risk of recurrent stenosis.Br Haert J，1994；71：254
3，Setsuda M,Inden M,Hiraoka N et al.Probucol therapy in the prevention of restenosis after successful PTCA.Clin Ther，1993；15：374
4，Hirayama A,Nanto S,Ohara T et al.Preventive effect on restenosis after PTCA by ebselen:A newly synthesized antiinflammatory agent.J Am Coll Cardiol，1992；19：259A
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5，兰燕平，朱建国，崔长琼 et al.Infusa Sleeve导管血管内局部给药的实验研究.中国循环杂志，1999；14：81
6，Hehrlein C,Stintz M,Kinscherf R et al.Pure β-partile emitting stents inhibits neointima formation in rabbits.Circulation，1996；93：641
7，Wiedermann JG,Marboe C,Amols H et al.Intracoronary irradiation markedly reduced neointimal proliferation after ballon angioplasty in swine.J Am Coll Cardiol，1995；25：1451
8，Mazur W,Ali MN,Khan MM et al.High dose rate intracoronary radiation for inhibition of neointimal formation in the stented and ballon-injured porcine models of restenosis:angiographic,morphometric,and histopathologic analyses.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1996；36：777
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9，Weinberger J,Amols H,Ennis D et al.Intracoronary irradiation:dose response for the prevention of restenosis in swine.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1996；36：767
10，Waksmann R,Robinson KA,Croker et al.Intracoronary irradiation before stent implantation inhibits neointima formation in stented porcine coronary arteries.Circulation，1995；92：1383
11，Carter AJ,Laird JR,Bailey LR et al.Effects of endovascular radiation from a β-particle-emitting stent in a porcine coronary restenosis model:a dose-response study.Circulation，1996；94：2364
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12，Condado JA,Gurdiel O,Espinoza R et al.PTCA and intracoronary radiation therapy.J Am Cull Cardiol，1995；25(suppl A)：288A
13，Teirstein PS,Massullo V,Jani S et al.Catherter-based radiotherapy to inhibit restenosis after coronary stenting.N Engl J Med，1997；336：1697
收稿日期：1999-01-07
修回日期：1999-11-15, http://www.100md.com
单位：马庆杰(白求恩医科大学中日联谊医院，长春 130031)；李路平(北京中日友好医院)；袁佐呜(吉林省干部疗养院)
关键词：
中国老年学杂志000138 自Gruentzig等于20年前首次报道用经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)治疗冠状动脉狭窄性疾病以来，PTCA作为治疗缺血性心脏病的一个重要方法，已在世界范围内广泛应用。仅美国1995年接收PTCA病人达80万例，1998年达100万例；在中国，PTCA已普及到市区医院，每年等待接受PTCA的病人近百万例。但PTCA术后血管再狭窄(RS)发生率高达30.0%～50.0%，严重影响该治疗手段的疗效。因此研究血管介入治疗后RS的发生机制及防治问题是世界心血管研究领域的热点之一。RS发生机制的大量研究表明，RS发生的主要原因是：(1)以血管平滑肌细胞(SMC)增殖为主的新生内膜形成，(2)与基质再分布有关的血管再构(Remodeling)，(3)血小板聚集，粘附和生长因子的释放，(4)炎症反应，(5)血管弹性回缩。与此同时，人们对RS进行了大量的预防研究，其中研究最多的是药物预防和血管内照射预防的基础和临床研究。本文对近年来这两方面的研究状况综述如下。
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1 血管再狭窄的药物预防研究
尽管许多药物在动物实验中显示出对再狭窄的良好预防作用，但在临床实验中却没有明显的效果。尽管如此一些药物仍有可能用于预防再狭窄。
1.1 生长因子抑制剂 生长因子是一类调节细胞增殖的多肽物质，参与PTCA术后RS形成的各个环节。其中最重要的是血小板衍生生长因子(PDGF)，血管损伤时损伤部位的血小板、内皮细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞都可释放PDGF，PDGF具有强大的促平滑肌细胞增殖和向内膜下迁移的作用。Okamoto等在72名患者中比较研究PDGF抑制剂Trapidil和阿斯匹林加潘生丁预防再狭窄的作用。经6个月造影随访RS率，抑制剂组为19.4%，而阿斯匹林加潘生丁组为41.7%(P<0.05)。Maresta比较PDGF抑制剂Trapidil和阿斯匹林预防RS的作用。抑制剂组RS率为24.2%，而阿斯匹林组为39.7%(P<0.05)。
1.2 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体由2个亚单位组成，存在于血小板膜表面，当血小板激活时大量表达，是引起血小板聚集的共同通路，因此，其拮抗剂对血小板的抑制作用明显优于其他的血小板抑制剂。Topol〔1〕等对2 099名PTCA患者使用了血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断剂reopro或安慰剂。6个月后临床诊断的RS率，治疗组比安慰剂组降低23.0%。
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1.3 一氧化氮 一氧化氮(NO)由内皮细胞分泌，是影响血管平滑肌细胞增殖及调节血管收缩与舒张的因子，可通过环磷酸鸟苷或环磷酸腺苷途径降低细胞内Ca2+浓度或阻断Ca2+内流，使血管平滑肌舒张并抑制增殖。由于PTCA对血管内皮造成损伤，可能导致NO合成下降。因此，有些学者建议补充外源性NO，但由于其半衰期很短，只能使用其前体物质。在一项随机多中心、单盲对照研究中，经6个月造影随访结果显示，NO治疗组RS率为38.0%，对照组为46.5%(P＝0.052)，研究显示此类药物具有预防RS的可能性。
1.4 前列环素 前列环素(PGI2)可抑制二磷酸腺苷(ADP)、胶原、花生四烯酸等诱导的血小板聚集和释放反应，且具有解聚作用。其作用机制在于活化腺苷酸环化酶，促进cAMP形成，血小板内cAMP含量的增加可抑制磷脂酶和环化酶的活性，并促进钙离子储库摄取钙离子，使细胞内钙离子浓度下降，从而抑制血小板活性。PTCA术后内皮损伤，PGI2合成减少，因此有些学者提出补充外源性前列环素或其类似物预防再狭窄。Raizner使用PGI2类似物Ciprostene治疗157人，对照组154人。经6个月造影随访，治疗组RS发生率41.0%，对照组53.0%(P＝0.058)。
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1.5 钙离子拮抗剂 Ca2+是血管平滑肌细胞增殖的关键因素之一。实验发现内皮剥脱损伤可致血管平滑肌细胞增殖，其机制可能与细胞内Ca2+增加有关。若应用Ca2+拮抗剂可阻断Ca2+进入细胞内，使细胞内Ca2+浓度减低，从而阻断Ca2+对血管平滑肌细胞的增殖作用。Hoberg〔2〕研究结果表明，拮抗剂治疗组RS率为48.3%，安慰剂组为62.7%(P＝0.059)。
1.6 抗氧化剂 在PTCA所致的血管损伤处产生的自由基，对生长因子的释放并导致再狭窄中有重要作用。Setsuda〔3〕的一项研究表明，抗氧化剂Probucol治疗组RS率下降。
1.7 抗炎药 由于PTCA术后内皮细胞损伤，胶原暴露，血小板粘附可产生单核细胞趋化因子和粘附分子，促使单核/巨噬细胞和淋巴细胞，自身还可合成和分泌多种细胞因子，生长因子及趋化因子，进一步促进白细胞的浸润，从而引起局部的炎症反应并导致RS发生。Hirayama〔4〕的研究结果显示，使用抗炎药组RS率为18.6%，而安慰剂组为38.2%(P<0.05)。
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1.8 联合用药 联合用药可发挥协同作用，阻止多个病理通路，并可减少大剂量使用药物可能出现的副作用。在一项预防RS的研究中，同进使用阿斯匹林，噻氯匹定和Nicorandil等药物，结果显示联合用药对预防RS的效果可能更好。
1.9 局部用药 药物在冠状动脉内的局部浓度不足，药物剂量和作用时间不够是许多药物临床上对预防RS无效的主要原因。兰燕平〔5〕等利用导管血管内局部给药，药物的局部浓度是血液给药的45倍。因此局部给药既能将高浓度治疗药物直接运至血管成形处，又能使局部有较高的药物浓度，同时可避免全身用药的副作用。
2 放射性核素血管内照预防再狭窄研究
血管内照射预防PTCA术后血管RS的构思，主要来自放射性核素成功地治疗了一些良性疾病，如外科手术后瘢痕过度增生、瘢痕瘤形成等。PTCA术后血管再狭窄的主要机制是血管被扩张部位受到损伤，内皮剥落，内弹力膜和中膜可能被撕裂，血小板在损伤部位聚集和粘附，释放生长因子，启动了管壁自身修复过程，导致平滑肌细胞增生，并向内膜迁徙形成新生内膜。过度增生的结果导致管腔狭窄。这类似于术后瘢痕过度增生的组织病理过程。近年来应用的血管内照射预防RS的方法为解决这一问题带来了新的希望。其机制是射线对PTCA部位进行集中照射，在局部产生足够的电离辐射生物效应，阻碍核酸、蛋白质的合成，从而影响细胞的分裂，致细胞坏死，达到抑制新生内膜形成和改善血管重塑，从而降低RS的发生率。
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2.1 实验研究现状
2.1.1 放射源种类 ①192Ir核素：192Ir发射γ射线，能量为0.308 Mev，半衰期(T1/2)为74.2 d。将其注入尼龙丝制成放射性带状，经导管送至治疗部位进行血管内照射。本法操作简单、易行，但放射源在血管中心定位不准确，血管壁受到不均匀照射。②90Y，32P和188Re核素：上述三种核素均发出β射线，其电离作用强，使用低活度就可使局部组织获得高的吸收剂量，由于其穿透能力弱，对周围正常组织和工作人员辐射损害小。其中，90Y的能量为2.27 Mev，T1/2为2.67 d，在组织中平均射程4 mm，最大射程为1 cm，对周围正常组织损害较大；32P的能量为1.711 Mev，T1/2为14.3 d，在组织中的平均射程为2～3 mm，最大射程为8 mm，但90Y、32P一旦脱落进入血液，对骨髓有明显抑制作用；188Re的能量为2.12 Mev，T1/2为16.9 h，目前普遍认为是一种理想的治疗核素。③32P标记的血管支架：目前用于实验及临床的支架所携带的核素多为发射β射线的32P，制作的方法有两种〔6〕，一种是先将无效放射性的31P吸收中子后，转变成放射性32P；第二种方法为先将31P用中子轰击后转变成32P，再用高压加速后轰击钛支架埋入其表面下。④其他放射性支架：通过回旋加速器用一定量的带电粒子轰击普通金属支架可获得此类放射性支架，如Palmaz-schatz支架用带电粒子轰击后可产生55Co、56Co、51Cr、52Mn、57Ni、55Fe等放射性核素，这些放射性核素能放出具有一定能量的γ、β射线和X射线。
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2.1.2 血管内照射时机 目前多数报道PTCA术前或PTCA术后〔7，8〕即刻进行血管内照射。PTCA术后48 h行血管内照射，其抑制新生内膜作用明显强于PTCA术前或术后的即刻照射。这可能与血管壁被球囊扩张后细胞增殖活性在这个时间更高有关，而增殖能力强的细胞对射线敏感。但PTCA术后间隔一段时间再行照射在临床应用中有一定困难。
2.1.3 吸收剂量与预防效应 Weinberger〔9〕等在PTCA前行血管内照射，观察血管壁吸收剂量10 Gy、15 Gy、20 Gy三组术后30 d疗效，结果提示15 Gy和20 Gy组能明显预防血管内再狭窄；而10 Gy组反而刺激平滑肌细胞增生，新生内膜面积为对照组的12.3%。Waksmann〔10〕等于PTCA术后即刻行血管内照射，他们以猪为动物模型，应用192Ir核素，观察3.5 Gy、7.0 Gy、14 Gy吸收剂量血管内照射14 d及6个月的结果，7～14 Gy照射组新生内膜面积小于对照组。上述二作者的研究有一个共同点就是所用的放射源活度较低。因此照射时间长，增加导管在体内的停留时间，从而降低了安全性。Mazur〔8〕等报告了高活度192Ir放射源冠脉血管内照射预防再狭窄的效果。分别照射10 Gy(4 min)，15 Gy(6 min)，25 Gy(10 min)。照射后立即行PTCA，对照组只行PTCA。术后28 d用冠状动脉造影及病理学检查评价疗效。15 Gy和25 Gy组管腔内径分别为2.42±0.19 mm和2.52±0.37 mm，大于对照组。不管怎样，目前多数报道倾向于使用15～25 Gy血管壁吸收剂量来抑制细胞增殖或直接杀伤细胞。
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2.1.4 放射性支架活度与预防效应 放射性支架不同于其他放射源，一旦植入将长期留在血管内，故研究其活度与效应的关系极为重要。Carter〔11〕在大冠状动脉狭窄模型上对放射性支架的活度与效应关系作了较为深入的研究。作者将发射β核素支架分为低活底度组(5.55～18.5 kBq)、中活度组(37 kBq)和高活度组(111～851 kBq)，植入动物血管内，术后30 d病理结果显示低活度组可见成熟的新生血管内膜，平滑肌细胞和基质排列有序，血管内完全愈合；中活度组新生血管内膜面积明显大于低活度组、高活度组及对照组，提示低活度支架可能刺激新生血管内膜的过度增殖；高活度组的新生血管内膜不成熟且愈合不完全，可见纤维蛋白、红细胞及炎症细胞，而少见平滑肌细胞，血管中层纤维素样坏死，变薄。Hebrlein〔6〕用148 kBq和481 kBq的β核素型支架(32P)植入正常兔骼动脉后4及12 w，均发现新生血管内膜平滑肌细胞密度和新生血管内膜面积皆比对照组显著减少。总之随着支架活度增大，对新生血管内膜的抑制作用越明显，但不利于血管内膜的愈合。
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2.2 临床应用研究现状 Condado〔12〕等报道了他们的研究结果。对21例(22支冠状动脉)PTCA术后病人行192Ir血管内照射，狭窄血管壁吸收剂量18～25 Gy，术后6个月复查显示20条动脉通畅，血管开放率达90.0%；术后12个月随访中发现1例冠状动脉完全阻塞，1例形成假性动脉瘤。作者认为这是由于放射源未位于受照血管中央，导致血管壁一侧吸收剂量过高(92.5 Gy)，而对侧吸收剂量过低(7.2 Gy)。高剂量侧干扰了创伤愈合过程，导致假性动脉瘤形成；低剂量侧达不到抑制细胞增生作用，而不能预防管腔再狭窄。美国Scripps医院的Teirstein〔13〕等报道了他们临床研究的初步结果，自1995年5月开始，共观察55例，所有病例均为放置血管内支架后再狭窄者，或准备放置血管内支架者。PTCA术后行血管内照射，照射组血管壁吸收剂量最近点为30 Gy，最远点为8 Gy，6个月后随访复查，照射组血管平均最小内径明显大于对照组(2.43±0.78 mm对1.85±0.89 mm，P<0.02)；照射组血管RS发生率(17.0%)明显低于对照组(54.0%)，未发现与照射有关的严重并发症。Waksmann〔10〕等人报告PTCA术后血管内照射，经随访6个月，所有患者均未发现RS和心脏事件等并发症。
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2.3 展望 血管内照射(放射源或放射性支架)预防PTCA术后RS是一个新领域，为冠心病的治疗带来新的生机，但这方面的工作尚有许多问题有待进一步深入研究，主要问题有①照射剂量：照射量与放射源活度和照射时间成正比，与距离的平方成反比，所以确定最佳的放射源活度，选择最适照射时间及确保放射源位于血管中央最为重要。②核素种类和照射方式：放射源活度相同，照射时间一致，由于射线种类、能量大小、半衰期长短和照射方式等不同，其效应差异甚大，根据射线与效应关系的研究，优选放射性核素、照射方式和方法。③血管内照射的远期效果如何评价。
作者简介：马庆杰，男，36岁，副教授，博士
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收稿日期：1999-01-07
修回日期：1999-11-15, http://www.100md.com