曾瑶 李晓星 于君

    胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，由于缺乏特殊症状大部分患者在确诊时已处于中晚期，世界范围内其病死率居各种肿瘤第二位[1]。《2012中国肿瘤登记年报》显示，我国胃癌发生呈明显地理性分布，高发区主要分布在西北及沿海各省市，如江苏、甘肃、青海等[2]。从疾病的筛查和控制方面来说，胃癌发病机制以及有效预后生物标志物的研究迫在眉睫。近年来，越来越多的研究成果表明异常DNA甲基化导致抑癌基因的失活是胃癌发生的重要原因之一[3]。

    一、甲基化在胃癌中的作用

    胃癌是一个多因素、多基因、多步骤协同参与的过程，其发生发展机制复杂，详细的机制尚未完全清楚。随着表观遗传学的发展，有研究发现基因CpG岛区域的异常甲基化参与癌症的发生和发展过程，尤其是抑癌基因启动子区域CpG岛高甲基化引起的表达沉默或下调被认为是在胃癌细胞浸润和转移、细胞增殖和凋亡及p53和Wnt在内的信号通路中起重要作用[3-5]。如上皮型钙黏蛋白基因(E-cadherin)为肿瘤浸润抑制基因，该基因的表观遗传学改变与肿瘤的浸润和转移关系密切。原钙黏附蛋白10(PCDH10)基因属于cadherin超家族Procadherins亚族成员，具细胞黏附活性。Yu等[6]检测17种胃癌细胞株和104例早期胃癌样本的PCDH10基因甲基化情况，用亚硫酸氢钠测序法(BGS)证实PCDH10启动子区域甲基化密集，94%(16/17)的胃癌细胞株中PCHD10 mRNA表达沉默或下调，82%(85/104)的胃癌组织出现PCHD10甲基化，正常样本中PCHD10无异常甲基化且稳定表达。早期胃癌组织与癌旁组织相比，前者PCHD10 mRNA表达显著下调。用去甲基化试剂5-Aza-2’-deoxycytidine处理后，PCDH10恢复表达，说明该基因表达失活受启动子区甲基化影响。该研究还通过体外实验证明在表达沉默的胃癌细胞株中过表达PCDH10能显著抑制细胞集落形成、细胞增殖、凋亡、转移和侵袭。体外过表达PCDH10可以抑制移植瘤的增长，与其它报道一致[7]。此外，Yu 等[6]还 指 出 pro-apotosis genes Fas、Caspase8、Jun、CDKN1A、抗增殖基因纤维母细胞生长因子受体、抗侵袭基因HIV-1 TAT相互作用蛋白2均受PCDH10的肿瘤抑制调节影响。

    二、胃癌中潜在甲基化预后生物标志物

    越来越多的证据表明，与胃癌发生相关抑癌基因高甲基化可以作为预后不良的一种有效标志物[3-4，8]。目前已有不少于84篇论文对胃癌组织中56个甲基化基因进行了预后相关性研究 ......