周素娴

    糖尿病肾病(DN)是导致慢性肾衰竭的常见原因，是糖尿病的微血管并发症之一。高血糖是DN发生的危险因素。糖、脂代谢紊乱可引起DN的发生、发展，这与高糖、高脂对肾脏固有细胞的影响有关，肾脏固有细胞主要由肾小球毛细血管内皮细胞(GEnC)、肾小球系膜细胞、足细胞、肾小管上皮细胞和间质成纤维细胞组成。本文就高血糖及其代谢产物的特点以及糖、脂代谢紊乱对肾脏固有细胞的影响的研究进展进行阐述。

    一、高血糖及其代谢产物的特点

    高血糖能致蛋白质分子交联为糖基化终末产物(AGE)，AGE会造成组织细胞和蛋白质功能的损伤。多元醇代谢通路(PP)活化也是高血糖损害组织结构的重要原因，会造成细胞肿胀和坏死。另外，高血糖会导致肾小球细胞蛋白激酶C(PKC)以及葡萄糖转运蛋白(GLUT)表达升高，从而引发DN。

    1.AGE

    晚期AGE是一大类结构非常复杂的物质，是非酶糖基化反应(Mailland反应)的终末产物，可通过多种途径造成组织细胞的损伤。血糖增高时，蛋白质分子中的还原性氨基可与葡萄糖等还原糖分子中的醛基结合形成醛亚胺，反应迅速且高度可逆，其形成的数量取决于葡萄糖的浓度。数日后醛亚胺再发生Amadori重排反应，形成性质较为稳定的醛胺类产物。此后醛胺类产物再经过脱水和重排反应形成羰基化合物。糖化蛋白质分子与未糖化蛋白质分子，及糖化蛋白分子之间可通过酮胺化合物以共价键结合，导致蛋白质分子逐渐交联、变大，最终成为结构复杂的AGE，AGE及其蛋白加成产物稳定且不可逆。长期的高血糖可促进AGE的形成，AGE在体内积聚，可与体内的各种细胞、蛋白质结合，并造成组织细胞和蛋白质功能的损伤，而以往的大量研究发现，AGE可在肾脏中检出。体内细胞的表面可表达晚期糖化终产物受体(RAGE)，研究发现，AGE可与Jurkat细胞表面的RAGE结合，通过P38丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)信号通路等途径，促进细胞分泌TNF-α等细胞因子[1]。在高血糖下，血管内皮细胞可大量表达RAGE抗原[2]。

    2.PP

    山梨醇脱氢酶 (SDH) 和醛糖还原酶(AR)在PP中扮演了重要角色。人体内包括肾脏在内的多种组织细胞均富含AR，且高糖情况下，AR活性增强。在AR作用下，葡萄糖还原为山梨醇，再经SDH作用，氧化成果糖。此途径需消耗还原型辅酶Ⅰ及氧化型辅酶Ⅰ。葡萄糖主要由磷酸戊糖途径和糖酵解分解代谢。在某些组织如血管、肾脏、神经组织中，仅有约少于3%的葡萄糖可经山梨醇途径代谢，而高血糖可加速该代谢过程 ......