巫翟 夏忠胜

    述评

    结肠癌多药耐药机制的研究进展

    巫翟 夏忠胜

    结肠癌是人类常见的消化道恶性肿瘤，化学治疗在该病的综合治疗中起着重要的作用，但结肠癌细胞对化学治疗药物的多药耐药性(MDR)严重影响了患者的化学治疗效果。MDR是指肿瘤细胞对一种化学治疗药物具有耐药性的同时，对其他结构不同、作用靶点不同的抗肿瘤药物也具有耐药性的现象。结肠癌的MDR机制除了以往研究较多的ATP结合转运蛋白的高表达、耐药相关酶表达的改变外，近年来发现，ATP转运蛋白的单核苷酸多态性、抗细胞凋亡蛋白的表达及结肠癌干细胞等均与结肠癌细胞的MDR密切相关。该文对近年来结肠癌MDR机制的研究进展进行阐述。

    结肠癌；多药耐药性；ATP结合转运蛋白；肿瘤干细胞

    结肠癌是常见的消化道肿瘤之一，近20年来发病率和病死率呈上升趋势，位居我国恶性肿瘤病死率的第三位。目前结肠癌的治疗以手术为主，并辅以化学治疗。术后辅助化学治疗有利于提高患者生存质量、延长生存期并降低复发率。对于不能手术或已存在肿瘤转移的患者，化学治疗显得尤为重要。多药耐药性(MDR)一词最早在20世纪70年代提出，是指肿瘤细胞对一种化学治疗药物产生耐药后，对未经接触的、结构和功能各异的多种抗肿瘤药物也产生交叉耐药的现象。MDR是目前阻碍化学治疗实施、影响联合化学治疗效果的一大障碍。近年对结肠癌不同的MDR机制进行了广泛深入研究，现阐述如下。

    一、ATP结合转运蛋白的高表达

    ATP结合转运蛋白家族介导的药物外排泵机制是目前研究最为广泛和深入的MDR机制之一。ATP结合转运蛋白一般在细胞跨膜区组成通道，胞浆内面存在ATP结合区，在Mg2+的参与下水解ATP后，跨膜通道的构象发生改变，将疏水性的底物泵出细胞外。在肿瘤化学治疗过程中，这种ATP能量依赖的方式能将进入细胞的抗肿瘤药物泵出，减少细胞内的药物蓄积，降低药物的跨细胞扩散效率，从而减弱肿瘤化学治疗的疗效。目前研究较多的ATP结合转运蛋白包括P-糖蛋白(P-gp)、多药耐药相关蛋白(MRP)及乳腺癌耐药蛋白(BCRP)等。

    1.P-gp

    三磷酸腺苷结合转运蛋白B1(ABCB1)基因编码的P-gp是一种分子量为170 KD的磷酰化糖蛋白，整个分子由两个同源单体构成，每个单体都具有6个跨膜区和1个ATP结合位点 ......