高景阳 黄淑华

    524023 湛江，广东医学院(高景阳)；511400 广州，广州市番禺区何贤纪念医院妇科(黄淑华)

    ·综述·

    卵巢癌铂类耐药治疗的研究进展

    高景阳黄淑华

    524023 湛江，广东医学院(高景阳)；511400 广州，广州市番禺区何贤纪念医院妇科(黄淑华)

    【摘要】由于肿瘤细胞可对铂类药物产生耐药，约60%的卵巢癌患者出现化学治疗后复发的现象，导致卵巢癌患者的5年生存率较低。近年肿瘤细胞对铂类药物耐药的机制及治疗等相关研究取得了较大进展。该文重点针对卵巢癌细胞对铂类药物的耐药机制及应对策略进行综述。

    【关键词】卵巢癌；铂类药物；耐药机制；基因治疗

    与其他妇科恶性肿瘤相比，卵巢癌的发病较为隐匿。有报道，75%以上的卵巢癌患者在确诊时已为晚期[1]。晚期卵巢癌往往伴有一定程度的扩散，因此单纯手术切除不能完全消灭病灶，目前多数学者主张使用铂类药物化学治疗联合肿瘤减灭术。虽然绝大部分患者使用以铂类药物为主的化学治疗可以取得良好效果，但治疗后却有60%的复发率[2]。部分卵巢癌患者在一线化学治疗后出现了继发性铂类耐药，进而影响患者的预后[3]。原发性或者继发性铂类耐药是卵巢癌化学治疗的最大障碍[4]。铂类耐药是指患者在使用铂类药物治疗后半年内出现复发现象。近年，针对卵巢癌铂类耐药的相关研究备受关注，本文就卵巢癌铂类耐药机制及应对策略进行研究，现综述如下。

    一、肿瘤细胞对铂类药物产生耐药的机制

    铂类药物对细胞产生毒性的主要原因在于药物中的相关物质和细胞中核蛋白相互连接，进而形成DNA链内或者链外连接，令结合物出现蛋白质交叉联接，对DNA产生不可逆损伤[5]。从耐药机制上看，铂类耐药可分为以下2类：①铂类药物活性减弱，比如含巯基蛋白酶或分子，利用阻挡DNA合成物形成的方式，令铂类药物失效[6]。②药物溢出总量增加，如细胞浆或者细胞膜结构出现异常变化，可导致铂类药物从细胞中溢出。耐药性的产生和DNA修复机制有着密切的关系。近年随着相关研究的进展，有学者在铂类耐药分子机制方面提出了新的观点。

    1. 人错配修复基因甲基化

    DNA错配修复基因hMLH是从遗传性非息肉性肠癌内分离出的一组遗传易感基因， hMLH2和hMLH1是其中研究较多的2种错配修复基因[7]。hMLH1的缺失和铂类耐药有着十分密切的关系，有研究显示，90%以上对顺铂耐药的细胞株无hMLH1表达，对顺铂敏感的细胞株中仅有1个hMLH1等位基因启动子甲基化，而在耐药株中可见2个hMLH1等位基因启动子高度甲基化 ......