石佳 匡野 宋杰

    ·综述·

    TET蛋白、TDG介导的DNA主动去甲基化的研究进展

    石佳匡野宋杰

    DNA甲基化在基因组的稳定性、转录和翻译过程中都有深远的影响。近年来，学者们对TET(ten-eleven translocation)蛋白家族的研究突破大大提高了人们对DNA去甲基化的理解。5-甲基胞嘧啶(5mC)是DNA去甲基化过程中的关键中间体，它能通过与复制相关的DNA被动去甲基化途径或经过氧化、还原及胸腺嘧啶DNA糖苷酶(TDG)介导的碱基切除修复的DNA主动去甲基化途径，最终将5mC还原为胞嘧啶。许多证据表明DNA主动去甲基化过程具有重要的生物学意义。该文综述了近年来DNA主动去甲基化的研究进展，重点阐述了TET蛋白、TDG介导的DNA主动去甲基化途径的新进展，为进一步的深入研究提供理论支持。

    DNA主动去甲基化；TET蛋白；胸腺嘧啶DNA糖苷酶

    DNA甲基化在基因组的稳定性、转录和翻译过程中有深远影响[1]。DNA甲基化主要为胞嘧啶甲基化，即形成5-甲基胞嘧啶(5mC)。5mC转换为胞嘧啶即为DNA去甲基化。DNA去甲基化是一种相对稳定且可遗传的表观遗传标记，在基因表达调节、X染色体失活、基因组印记和癌症发生等方面均发挥重要的调节作用[2]。DNA甲基化/去甲基化处于一种动态平衡，以调节基因表达，并受到严格调控，与个体生长发育与生理活动调节密切相关。DNA去甲基化在不同的生物环境中均可发生，可有主动方式和被动方式[3]。虽然DNA被动去甲基化已经得到普遍理解和接受，但是DNA主动去甲基化的发生机制仍备受争议[4]。近年医学界的一系列发现大大提高了我们对DNA主动去甲基化的理解程度，笔者回顾了这些重大发现及其生物学意义，重点阐述了TET(ten-eleven translocation)蛋白、胸腺嘧啶DNA糖苷酶(TDG)介导的DNA主动去甲基化途径的新进展，为进一步探索相关领域提供理论支持。

    一、DNA去甲基化及其可能机制

    1.DNA去甲基化简介

    DNA去甲基化是指 5mC被胞嘧啶代替的过程。DNA被动去甲基化即与复制相关的DNA去甲基化，是指在DNA的复制过程中因DNA甲基化转移酶(DNMT)活性受抑制导致新合成链上5mC连续丢失,使DNA甲基化程度随着DNA复制逐渐降低[5]。DNA主动去甲基化的机制不涉及DNA复制，是指利用酶的直接去除或修饰等机制作用使5mC转化为胞嘧啶。在DNA主动去甲基化过程中，一方面可由酶催化直接去除5mC甲基基团；另一方面是细胞利用碱基或核苷酸切除等DNA损伤修复机制 ......