长链非编码RNA HOXD-AS1在疾病中作用机制研究进展(1)
【摘要】 长链非编码RNA HOXD-AS1被发现广泛表达于许多器官和组织，并在多种疾病的发生、发展中起重要作用，但其作用机制可能有所不同。为探求HOXD-AS1在不同疾病中的调控机制，以期了解HOXD-AS1在疾病中的作用及作用途径，现就HOXD-AS1在不同疾病中发病机制做一综述。
【关键词】 长链非编码RNA;HOXD-AS1;发病机制;疾病
Research progress on the mechanism of the role of lncRNA HOXD-AS1 in diseases Yang Jianyun， Zhou Yu. Department of Gastroenterology， Affiliated Hospital of Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， China
Corresponding author， Zhou Yu， E-mail： ahdg2005@ 126. com
【Abstract】 Long noncoding ribonucleic acid HOXD-AS1 is widely expressed in different tissues and organs，which plays a significant role in the incidence and development of different diseases. Nevertheless， the underlying mechanisms may considerably vary. In this article， the mechanisms underlying the role of HOXD-AS1 in different diseases were reviewed， aiming to investigate the regulatory mechanism， role and pathway of HOXD-AS1 in multiple diseases.
【Key words】 Long noncoding ribonucleic acid;HOXD-AS1;Mechanism;Diseases
長链非编码RNA是一类长度大于200个碱基但无蛋白编码功能的RNA，可通过参与遗传、转录和转录后调控等多个层面调节疾病的发生、发展。HOXD-AS1是一种新型长链非编码RNA，位于染色体2q31.1上，毗邻HOXD1基因及HOXD3基因，有7个外显子，拥有以CpG岛及H3K27乙酰化为特征的转录起始区[1]。HOXD-AS1在进化的过程中高度保守，且在多种组织中均有表达，其中在肾脏、结肠和睾丸的表达水平最高，而在肝脏、心脏、胰腺和胃的表达水平较低[2]。HOXD-AS1在许多疾病，尤其是在肿瘤的发生、发展中发挥重要作用。 HOXD-AS1可通过影响转录因子的表型、信号通路中蛋白的活性、或与其他RNA结合情况等，从而影响靶蛋白或靶RNA的作用或丰度，参与多种疾病的发生、发展过程。
一、HOXD-AS1对信号通路的影响
HOXD-AS1可通过影响丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、非受体型蛋白酪氨酸激酶/信号转导与转录激活因子(JAK/STAT)及磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)等信号通路参与多种疾病的发生、发展过程。
1. HOXD-AS1与MAPK信号通路
MAPK信号通路是被广泛研究的经典信号通路，其包括细胞外调节激酶1/2(ERK1/2)、p38激酶和c-Jun N-末端激酶(JNK)等成员，参与多种疾病的发生、发展过程。在肿瘤中，MAPK信号通路可与多种不同的信号通路[PI3K、Wnt、转化生长因子-β(TGF-β)等]交联影响肿瘤的发生，且通路中的某些蛋白可成为一些药物的作用靶点，因此MAPK信号通路与肿瘤发生、发展密切相关[3]。
有研究者发现，HOXD-AS1与MAPK信号通路有关。Yang等[4]在结肠癌细胞研究中发现，HOXD-AS1可通过与PRC2(多梳家族蛋白)结合形成RNA/蛋白复合物，该复合物显著抑制编码基因同源异型盒基因D3(HOXD3)的转录。毗邻HOXD-AS1的HOXD3可通过促进整联蛋白β3(Integrinβ3)的转录，促进ERK及Akt蛋白磷酸化。但在结肠癌组织及细胞中，HOXD-AS1的表达下调，由此形成的HOXD-AS1/PRC2复合物减少，抑制HOXD3转录作用降低，因而HOXD3表达增加，进而使MAPK/Akt通路活化，促进结肠癌细胞的增殖及转移。在肝细胞癌中，HOXD-AS1表达增多，且高表达的HOXD-AS1与肝癌细胞的转移显著相关。Lu等[5]研究发现，过表达HOXD-AS1使MEK及ERK蛋白磷酸化表达显著增多，同时肝细胞凋亡受到显著抑制;而沉默HOXD-AS1可抑制MEK及ERK的磷酸化，而且肝细胞的增殖受到显著抑制，但促进肝细胞的凋亡[6]。以上实验表明，HOXD-AS1可通过MAPK通路影响肝癌细胞的增殖及凋亡。
在宫颈癌细胞中HOXD-AS1表达显著上调。将沉默HOXD-AS1的宫颈癌细胞注射至裸鼠的体内实验，发现肿瘤的增殖受到抑制，且Ras蛋白表达和ERK1/2的磷酸化也受到抑制，表明HOXD-AS1可通过Ras/ERK通路促进子宫颈癌细胞增殖[7]。在良性疾病子痫患者的胎盘组织中，HOXD-AS1的表达量在正常妊娠者、晚期子痫患者、早期子痫患者中逐渐升高，高表达的HOXD-AS1与子痫的不良预后显著相关，并可抑制滋养层细胞的增殖。同时通过过表达及沉默HOXD-AS1的滋养层细胞实验，发现HOXD-AS1可促进ERK或抑制p38、JNK的磷酸化[8]。因此HOXD-AS1也可通过活化MAPK信号通路影响胚泡转移、胎盘发育及母婴循环的建立。, 百拇医药(杨剑云?周宇)
【关键词】 长链非编码RNA;HOXD-AS1;发病机制;疾病
Research progress on the mechanism of the role of lncRNA HOXD-AS1 in diseases Yang Jianyun， Zhou Yu. Department of Gastroenterology， Affiliated Hospital of Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， China
Corresponding author， Zhou Yu， E-mail： ahdg2005@ 126. com
【Abstract】 Long noncoding ribonucleic acid HOXD-AS1 is widely expressed in different tissues and organs，which plays a significant role in the incidence and development of different diseases. Nevertheless， the underlying mechanisms may considerably vary. In this article， the mechanisms underlying the role of HOXD-AS1 in different diseases were reviewed， aiming to investigate the regulatory mechanism， role and pathway of HOXD-AS1 in multiple diseases.
【Key words】 Long noncoding ribonucleic acid;HOXD-AS1;Mechanism;Diseases
長链非编码RNA是一类长度大于200个碱基但无蛋白编码功能的RNA，可通过参与遗传、转录和转录后调控等多个层面调节疾病的发生、发展。HOXD-AS1是一种新型长链非编码RNA，位于染色体2q31.1上，毗邻HOXD1基因及HOXD3基因，有7个外显子，拥有以CpG岛及H3K27乙酰化为特征的转录起始区[1]。HOXD-AS1在进化的过程中高度保守，且在多种组织中均有表达，其中在肾脏、结肠和睾丸的表达水平最高，而在肝脏、心脏、胰腺和胃的表达水平较低[2]。HOXD-AS1在许多疾病，尤其是在肿瘤的发生、发展中发挥重要作用。 HOXD-AS1可通过影响转录因子的表型、信号通路中蛋白的活性、或与其他RNA结合情况等，从而影响靶蛋白或靶RNA的作用或丰度，参与多种疾病的发生、发展过程。
一、HOXD-AS1对信号通路的影响
HOXD-AS1可通过影响丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、非受体型蛋白酪氨酸激酶/信号转导与转录激活因子(JAK/STAT)及磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)等信号通路参与多种疾病的发生、发展过程。
1. HOXD-AS1与MAPK信号通路
MAPK信号通路是被广泛研究的经典信号通路，其包括细胞外调节激酶1/2(ERK1/2)、p38激酶和c-Jun N-末端激酶(JNK)等成员，参与多种疾病的发生、发展过程。在肿瘤中，MAPK信号通路可与多种不同的信号通路[PI3K、Wnt、转化生长因子-β(TGF-β)等]交联影响肿瘤的发生，且通路中的某些蛋白可成为一些药物的作用靶点，因此MAPK信号通路与肿瘤发生、发展密切相关[3]。
有研究者发现，HOXD-AS1与MAPK信号通路有关。Yang等[4]在结肠癌细胞研究中发现，HOXD-AS1可通过与PRC2(多梳家族蛋白)结合形成RNA/蛋白复合物，该复合物显著抑制编码基因同源异型盒基因D3(HOXD3)的转录。毗邻HOXD-AS1的HOXD3可通过促进整联蛋白β3(Integrinβ3)的转录，促进ERK及Akt蛋白磷酸化。但在结肠癌组织及细胞中，HOXD-AS1的表达下调，由此形成的HOXD-AS1/PRC2复合物减少，抑制HOXD3转录作用降低，因而HOXD3表达增加，进而使MAPK/Akt通路活化，促进结肠癌细胞的增殖及转移。在肝细胞癌中，HOXD-AS1表达增多，且高表达的HOXD-AS1与肝癌细胞的转移显著相关。Lu等[5]研究发现，过表达HOXD-AS1使MEK及ERK蛋白磷酸化表达显著增多，同时肝细胞凋亡受到显著抑制;而沉默HOXD-AS1可抑制MEK及ERK的磷酸化，而且肝细胞的增殖受到显著抑制，但促进肝细胞的凋亡[6]。以上实验表明，HOXD-AS1可通过MAPK通路影响肝癌细胞的增殖及凋亡。
在宫颈癌细胞中HOXD-AS1表达显著上调。将沉默HOXD-AS1的宫颈癌细胞注射至裸鼠的体内实验，发现肿瘤的增殖受到抑制，且Ras蛋白表达和ERK1/2的磷酸化也受到抑制，表明HOXD-AS1可通过Ras/ERK通路促进子宫颈癌细胞增殖[7]。在良性疾病子痫患者的胎盘组织中，HOXD-AS1的表达量在正常妊娠者、晚期子痫患者、早期子痫患者中逐渐升高，高表达的HOXD-AS1与子痫的不良预后显著相关，并可抑制滋养层细胞的增殖。同时通过过表达及沉默HOXD-AS1的滋养层细胞实验，发现HOXD-AS1可促进ERK或抑制p38、JNK的磷酸化[8]。因此HOXD-AS1也可通过活化MAPK信号通路影响胚泡转移、胎盘发育及母婴循环的建立。, 百拇医药(杨剑云?周宇)