燕江雪 曹囡囡 丁霞 倪倩

    Toll 样受体(TLR)是一类模式识别受体，与配体结合后，启动胞内免疫信号蛋白的级联反应、激活免疫应答信号通路，在激活宿主天然免疫和适应性免疫反应、增强免疫防御的过程中发挥关键作用。人类TLR 共包含10 个功能性受体(TLR1～TLR10)，TLR9 可在识别配体未甲基化的CpG 二核苷酸后，启动下游免疫信号通路，激活免疫反应，从而在呼吸系统疾病中发挥重要作用。本文就TLR9 在呼吸系统常见疾病中的作用及其机制进行综述。

    一、TLR9

    1. TLR9 在细胞内的运输途径及信号通路

    TLR9 位于静息细胞的内质网，需要内体穿梭以启动信号转导。不协调的93 同系物B1(UNC93B1)是内质网驻留蛋白，可调控TLR9 包装为外壳蛋白复合物Ⅱ(COP Ⅱ)囊泡，从而使TLR9 转运至高尔基体。静息状态下，TLR9 与UNC93B1 共同定位于内质网，TLR9 通过COP Ⅱ囊泡，沿分泌途径到达高尔基体、质膜；而TLR9可与质膜上的激活蛋白2(AP-2)以网格蛋白依赖的方式内吞进入内体溶酶体系统，在内体酸化后，组织蛋白酶和肽链内切酶水解TLR9。同时，TLR9的配体CpG 也以网格蛋白依赖的方式内吞后进入内体溶酶体系统。当TLR9 及其配体进入内体溶酶体系统后，启动信号转导。

    TLR9 信号转导通路募集的参与分子取决于细胞类型。在巨噬细胞、浆细胞样树突状细胞(pDC)和经典DC 中，活化的TLR9 通过募集髓样分化因子88(MyD88)，激活IL-1 受体相关激酶4(IRAK 4)、IRAK1 和IRAK2 等信号分子，继而激活核因子-κB(NF-κB)的信号通路，合成促炎细胞因子，如TNF-α、IL-6 和IL-12 等。但在pDC上，TLR9 主要启动Ⅰ型IFN(IFN-Ⅰ)合成途径，MyD88 通过引导IFN 调节因子7(IRF7)向细胞核易位，进而促进细胞合成IFN-I。

    2. TLR9 的配体

    未甲基化的CpG 二核苷酸是TLR9 的配体，存在于天然的细菌、病毒及线粒体的DNA 中。未甲基化的CpG 二核苷酸激活TLR9 及下游信号，可诱导强烈的1 型辅助性T 淋巴细胞(Th1)为主的免疫反应 ......