宋晓红 郭兆安

    近年来，慢性肾脏病(CKD)的发病率不断上升，流行病学研究表明，CKD 全球流行率接近10%，已成为全球性的公共卫生问题。随着病情的进展，有490.2 万～708.3 万CKD 患者最终进展为终末期肾病(ESRD)，给家庭和社会造成严重负担。肾间质纤维化(RIF)是不同病因的CKD患者肾功能进行性丧失的共同途径，其主要病理特征为炎性细胞浸润、肾小管萎缩、毛细血管丢失、肌成纤维细胞增殖加速和细胞外基质(ECM)过度沉积。RIF 因其发病机制复杂，相互作用的信号通路容易形成补偿机制，目前尚无有效方法可阻止其进展。近期研究显示，外泌体参与包括RIF 等的多种肾脏疾病的发生发展，并已经在疾病诊断与治疗方面显示出独特优势。因此深入系统地研究外泌体在RIF 中的作用机制对指导RIF 早期诊断与治疗，改善患者预后意义重大。

    一、外泌体概述

    外泌体是一种直径为30～150 nm 的细胞外囊泡，外由脂质双分子层构成，内含脂质、蛋白质和核酸[包括mRNA、微RNA(miR)或长链非编码RNA]等多种成分。它通过母体细胞多囊体的外膜与顶端质膜的融合而被释放进入微环境，可以反映母体细胞的生理病理状态。人体内几乎所有类型细胞均可分泌外泌体，外泌体最初被认为是人体的“垃圾袋”，但随着研究的深入，人们逐渐认识到外泌体在病理生理过程中的重要作用。研究者发现，外泌体可以通过受体-配体结合，直接与质膜融合和通过内吞方式将脂质、蛋白质和核酸等成分由母体细胞转移至靶细胞，介导细胞间的信号传递，诱导靶细胞的遗传和表观遗传学变化，参与生物发生发展过程。在RIF 中受损肾单位细胞分泌的外泌体携带不同蛋白质、核酸等效应器分子，将有害信号不断传播与扩大，不仅使肾脏固有细胞发生表型转变，还不断激活炎性细胞及肌成纤维细胞，使得损伤修复过程由间断性转为持续性，ECM 不受控制地积聚，导致正常肾功能逐渐丧失。外泌体除在生物体的病理生理过程中扮演重要角色外，还可以作为疾病诊断与治疗的工具，其中，人工外泌体(AE)作为一种新型纳米生物技术已经引起人们的关注。本文将主要从发病机制方面综述外泌体在RIF 研究中的最新进展，并探讨外泌体在RIF 诊断与治疗中的前景与挑战。

    二、外泌体在RIF 发病机制中的作用

    肾脏受到损伤后，来源于肾脏系膜细胞、肾小管上皮细胞(TEC)等固有细胞的外泌体通过多种细胞因子及通路募集炎性细胞，促使肾固有细胞发生表型转化，激活肌成纤维细胞，导致ECM过度沉积，从而促进RIF 进展。外泌体的具体作用机制见图1 ......