裘晨晖 陈晔

    气道重构是指气道组织由于反复慢性炎症刺激损伤及不全性修复所导致的结构功能变化，其特征是细胞、分子组成和(或)组织学的变化，影响气道平滑肌、上皮、血管和细胞外基质(ECM)。其多见于哮喘、COPD、支气管扩张和囊性纤维化等慢性气道炎症性疾病，可以说是这些疾病中最棘手的问题之一，同时也是导致气道不可逆性狭窄和气流受限的重要原因。微RNA(miRNA 或miR)是一类具有18～25 个核苷酸的小型非编码单链RNA 分子。它们通过与目标mRNA中的3′-非翻译区(3′-UTR)结合形成沉默复合体，在转录后抑制目标mRNA 表达或促进mRNA降解从而减少目标蛋白的表达。miRNA 分子广泛存在于组织细胞和体液中，参与细胞增殖分化、组织损伤修复、器官纤维化等几乎所有的病理生理过程，是功能优异的基因调控因子，具有重要的临床价值。近年，研究者发现miRNA 通过不同的信号通路和靶点影响气道平滑肌细胞(ASMC)的增殖和迁移、上皮细胞的增殖和黏附、成纤维细胞的增生、气道血管的生成、杯状细胞的分泌和气道炎症的发生，从而影响气道重构。现就miRNA 在气道重构中的研究进展做一综述，以探讨miRNA 作为潜在生物标志物和治疗靶点抑制气道重构、治疗慢性炎症性气道疾病的机制。

    一、miRNA 与ASMC

    ASMC 控制气道的收缩与舒张，是气道口径的效应器，也被证明是气道重构过程中的重要成员，ASMC 的异常改变包括过度增殖、迁移增强和凋亡减少是哮喘中气道重构的重要标志。同时，ECM是由纤维蛋白、糖蛋白和蛋白多糖组成的一种高度动态的复合体，其过度沉积也可导致哮喘患者气道重构。研究者发现，miRNA 针对不同的信号通路或靶点作用于ASMC，参与哮喘、COPD 等慢性气道炎症性疾病气道重构的过程，如miR-145通过抑制锌指样转录因子4(KLF4)表达，miR-378 通过促进Ⅰ型胶原(COL-I)和纤维连接蛋白(FN)的表达以及miR-620、miR-181a、miR-21-5p 和miR-19a 通过抑制第10 号染色体缺失性磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)基因表达促进ASMC 增殖、迁移，而后三者也被发现具有促进ECM 沉积的作用。另外，miR-221 可以通过激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)通路来促进ASMC 中ECM 沉积。miR-142、miR-216a、miR-375、miR-139-5p、miR-217、miR-182-5p、miR-155-5p、miR-590-5p、miR-20b-5p、miR-638、miR-200a、miR-192-5p、miR-326、miR-874和miR-204-5p 分别通过抑制表皮生长因子受体(EGFR)、酪氨酸激酶2(JAK2)、染色质重建因子1(BRG1)、E 盒结合锌指蛋白1(ZEB1)、三结构域蛋白8(TRIM8)、转化生长因子-β 活化激酶结合蛋白2(TAB2)、信号转导和转录激活因子3/卵泡抑素样蛋白1(STAT3/FSTL1)、细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)/孤核受体1(ONR1)、叉头框蛋白C1(FOXC1)、基质金属蛋白酶-16/自噬相关蛋白7(MMP-16/ATG7)、TNF 配体超家族蛋白14(TNFSF14)、STAT3、同源异型蛋白Six1 的表达抑制ASMC 增殖和迁移 ......