陈文现 刘佳芹 杨航 周立霞

    多发性骨髓瘤(MM)又称恶性浆细胞骨髓瘤， 是一种浆细胞恶性增殖性疾病，全世界被诊断为MM 的患者约有58.8 万人，中位年龄为69 岁。MM 的特征是骨髓中的克隆性浆细胞异常增殖、广泛浸润， 分泌出大量的单克隆Ig 或其片段( M 蛋白) ， 而正常的多克隆浆细胞增生及多克隆Ig 的分泌受到抑制， 使得患者的相关器官和组织受到损伤，其具体发病机制复杂，病因暂未明确。核因子-κB(NF-κB)在MM 的发病中具有重要作用，近年来有研究者发现微RNA(miR)与NF-κB 之间有相互调节的作用。

    一、NF-κB 与MM 的关系

    NF-κB 是在B 淋巴细胞中被首次发现的，其能与Ig-κ 轻链基因近端的增强子元件结合，调控Ig 表达、组装和分泌等功能。MM 是浆细胞恶性增殖性疾病，NF-κB 通路参与了MM 的病理生理过程。目前发现NF-κB 家族由5 个成员组成，包括NF-κB1( p50/p105)、NF-κB2(p52/p100)、RelA(p65)、RelB 及c-Rel，它们两两结合形成同源或异源二聚体存在于细胞中。NF-κB 在哺乳动物细胞中以p65 最为常见(下文所提及的NF-κB 均指p65)。一般情况下，NF-κB 抑制蛋白(IκB)与NF-κB 二聚体结合成三聚体，结合状态下的NF-κB存在于细胞质，无生物学活性。当结合状态下的NF-κB 受到外界或内在因子刺激后，IκB 发生磷酸化，被蛋白酶所降解，这时游离状态下的NF-κB进入细胞核内分别与细胞黏附分子基因、促炎症细胞因子、趋化因子基因或促存活基因结合，调控mRNA 的表达。治疗MM 的药物如蛋白酶抑制剂(硼替佐米)、环磷酰胺等均可以通过抑制IκB 的降解来减少NF-κB 的核转移。

    NF-κB 的异常激活是多种疾病状态的基础，NF-κB 不仅在MM 发病中起重要作用，而且对其治疗也同样重要。NF-κB 所调控的不同的下游因子，会对细胞起不同的作用，如NF-κB 通过调节细胞因子IL-6、血管内皮生长因子(VEGF)、细胞周期蛋白D1(CyclinD1)、基因金属蛋白酶9(MMP9)、抗调亡基因(Bcl/Bax)以及耐药基因产物(Pg-p)等的表达来调控MM 细胞的增殖、侵袭、调亡及耐药等 ......